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Der Nervenarzt

, Volume 88, Issue 7, pp 728–735 | Cite as

Genetische Architektur der amyotrophen Lateralsklerose und frontotemporalen Demenz

Überlappung und Unterschiede
  • M. SynofzikEmail author
  • M. Otto
  • A. Ludolph
  • J. H. Weishaupt
Leitthema

Zusammenfassung

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) überlappen nicht nur klinisch, sondern auch neuropathologisch und genetisch. Gerade in den letzten Jahren ist eine große Zahl neuer Gene identifiziert worden, die beiden Erkrankungen zugrunde liegen können, z. B. C9orf72, TARDBP, GRN, TBK1, UBQLN2, VCP, CHCHD10 oder SQSTM1. Andere Gene wiederum finden sich nahezu ausschließlich bei einer der beiden Erkrankungen, z. B. SOD1 bei ALS oder MAPT bei FTD. Dieses verweist auf eine große Anzahl gemeinsamer Mechanismen, jedoch auch eine gewisse zellspezifische Vulnerabilität. Die jüngst identifizierten Gene sind nicht nur entscheidende Grundsteine für die Erforschung der Pathophysiologie von ALS und FTD, sondern auch der erste Schritt für die Entwicklung kausaler gen- oder Pathway-spezifischer molekularer Therapien. Mutationen in diesen Genen finden sich auch bei einer zunehmenden Anzahl scheinbar „sporadischer“ ALS- bzw. FTD-Patienten. Angesichts der zunehmenden genetischen Heterogenität mit nunmehr >25 bekannten Genen für ALS und FTD sollte die genetische Diagnostik bei familiären und sporadischen Patienten nach Ausschluss einer C9orf72-Repeat-Expansion möglichst nicht mehr als Einzelgendiagnostik erfolgen, sondern gleich als Next-generation-sequencing-Diagnostik mittels Panel oder „whole exome sequencing“.

Schlüsselwörter

C9orf72 Next-generation sequencing Motoneuronerkrankung Frontotemporale Demenz Genetik; Gene 

Genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia

Overlap and differences

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) overlap not only clinically, but also with respect to shared neuropathology and genes. A large number of novel genes has recently been identified which underlie both diseases, e. g., C9orf72, TARDBP, GRN, TBK1, UBQLN2, VCP, CHCHD10, or SQSTM1. In contrast, other genes are still largely associated with only one of the two diseases, e. g., SOD1 with ALS or MAPT with FTD. These genetic findings indicate a large number of shared mechanisms, yet along with still a certain cell-specific vulnerability. The recently identified genes are not only key to investigate the pathophysiology underlying ALS and FTD, but also the first step in the development of causal gene- or pathway-specific therapies. Mutations in these genes are also found in a substantial share of seemingly “sporadic” ALS and FTD patients. Given the large genetic heterogeneity with more than >25 genes having been identified for ALS and FTD, genetic diagnostics should – after exclusion of C9orf72 repeat expansions – no longer resort to single gene-diagnostics, but rather use next generation sequencing panels or whole exome sequencing.

Keywords

C9orf72 Next generation sequencing Motor neuron disease Frontotemporal Dementia Genetics; genes 

Notes

Förderung

M. Synofzik wird durch ein Clinician Scientist Stipendium der Else Kröner Fresenius Stiftung unterstützt. J. Weishaupt wird durch die Charcot Stiftung für ALS unterstützt. M. Otto wird unterstützt durch das BMBF: JPND networks SOPHIA, BiomarkAPD, PreFrontAls, KNDD-FTLDc, die Stiftung BW und die EU (Fair-Park II).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Synofzik hat Honoraria von Actelion Pharmaceuticals Ltd. erhalten, M. Otto war beratend für die Firma Axon Neuroscience und Biogen tätig und hat Vortragshonorare von der Firma Lilly und Teva erhalten; A. Ludolph und J. H. Weishaupt geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH 2017

Authors and Affiliations

  • M. Synofzik
    • 1
    • 2
    Email author
  • M. Otto
    • 3
  • A. Ludolph
    • 3
  • J. H. Weishaupt
    • 3
  1. 1.Abteilung für Neurodegeneration, Zentrum für Neurologie & Hertie-Institut für Klinische HirnforschungUniversität TübingenTübingenDeutschland
  2. 2.Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)TübingenDeutschland
  3. 3.Neurologische Universitätsklinik UlmUniversität UlmUlmDeutschland

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