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Der Nervenarzt

, Volume 86, Issue 8, pp 925–933 | Cite as

Multiple Sklerose und Mikrobiota

Vom Genom zum Metagenom?
  • R. Hohlfeld
  • H. Wekerle
Leitthema

Zusammenfassung

Sowohl genetische Prädisposition wie auch Umwelteinflüsse beeinflussen das individuelle Risiko an Multiple Sklerose (MS) zu erkranken. Bei eineiigen Zwillingen beträgt die Konkordanzrate für MS etwa 30 %, d. h. Umwelteinflüsse haben sogar größere Bedeutung für die Krankheitsentstehung als genetische Faktoren. Tierexperimentelle Befunde in einem T-Zell-Rezeptor-transgenen, spontanen Mausmodell der experimentell-autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) belegen eindrucksvoll die entscheidende Rolle der individuellen Darmflora (Mikrobiota): Keimfrei gehaltene Mäuse sind vor EAE komplett geschützt. Wenn jedoch der Darm der Tiere mit für Mäuse physiologischen Mikrobiota besiedelt wird, entwickeln die Tiere spontan eine der menschlichen MS verblüffend ähnliche, schubförmige ZNS-Erkrankung. Offensichtlich wird in diesem Modell die Autoimmunreaktion gegen ZNS-Gewebe von den Darmmikrobiota „ferngesteuert“. Dies lässt sich dadurch erklären, dass einerseits die Mikrobiota Immunreaktionen im „darmassoziierten Immungewebe“ („gut associated lymphoid tissue“, GALT) beeinflussen und andererseits das GALT systemische Immunreaktionen reguliert. Die Bedeutung der Mikrobiota für die Entstehung der MS ist noch weitgehend unbekannt. Neue Methoden der DNA-Sequenzierung und der Bioinformatik ermöglichen aber inzwischen die Analyse äußerst komplexer bakterieller „Metagenome“. Sollte es gelingen, individuelle mikrobielle Risikoprofile zu identifizieren, die für MS prädisponieren, würden sich völlig neue Perspektiven für die Prophylaxe und Therapie der MS eröffnen.

Schlüsselwörter

Autoimmunreaktion Genetische Prädisposition Umwelteinflüsse Eineiigen Zwillinge Experimentell-autoimmune Enzephalomyelitis 

Multiple sclerosis and microbiota

From genome to metagenome?

Summary

The individual risk of contracting multiple sclerosis (MS) is determined by genetic predisposition as well as environmental factors. In monozygotic twins the concordance rate for MS is approximately 30 % indicating that environmental factors are even more important than genetic factors. Observations in a T-cell receptor-transgenic, spontaneous mouse model strongly point to an important contribution of the individual gut microbiome (microbiota). Mice maintained in a germ-free environment are completely protected from experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in this model, whereas mice that are kept under normal conditions spontaneously develop a relapsing-remitting central nervous system (CNS) disease which is astoundingly similar to human MS. It appears that the autoimmune reaction against CNS tissue is “remotely controlled” by the gut microbiota. This may be explained by the facts that the microbiota influences the gut-associated lymphoid tissue (GALT) and, vice versa, the GALT regulates systemic immunity. The precise role of the microbiota in MS remains to be clarified. New methods of DNA sequencing and bioinformatics allow the analysis of very complex bacterial metagenomes. If individual microbial risk profiles can be identified this would provide completely new perspectives for the prophylaxis and therapy of MS.

Keywords

Autoimmune reaction Genetic predisposition Environmental impact Monozygotic twins Experimental autoimmune encephalomyelitis 

Notes

Danksagung

Die Forschungsprojekte der Autoren werden finanziert u. a. durch Mittel der DFG (Koselleck Grant (H.W.), TRR128); BMBF (KKNMS); Hertie Stiftung; DMSG (Bundesverband und Landesverband Bayern); und Verein „Therapieforschung für Multiple Sklerose-Kranke e. V.“ Besonderer Dank gebührt Herrn Dr. Nicolaus König für seine engagierte Unterstützung.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. R. Hohlfeld und H. Wekerle geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren wurden eingehalten und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden liegen vor.

Literatur

  1. 1.
    Ben-Nun A, Kaushansky N, Kawakami N et al (2014) From classic to spontaneous and humanized models of multiple sclerosis: impact on understanding pathogenesis and drug development. J Autoimmun 54:33–50. S0896-8411(14)00101-2 [pii]; doi:10.1016/j.jaut.2014.06.004PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Ben-Nun A, Wekerle H, Cohen IR (1981) The rapid isolation of clonable antigen-specific T lymphocyte lines capable of mediating autoimmune encephalomyelitis. Eur J Immunol 11:195–199. doi:10.1002/eji.1830110307PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Wekerle H, Flugel A, Fugger L et al (2012) Autoimmunity’s next top models. Nat Med 18:66–70. nm.2635 [pii]; doi:10.1038/nm.2635PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Junker A, Ivanidze J, Malotka J et al (2007) Multiple sclerosis: T-cell receptor expression in distinct brain regions. Brain 130:2789–2799. awm214 [pii]; doi:10.1093/brain/awm214PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Haghikia A, Hohlfeld R, Gold R, Fugger L (2013) Therapies for multiple sclerosis: translational achievements and outstanding needs. Trends Mol Med 19:309–319. S1471-4914(13)00044-0 [pii]; doi:10.1016/j.molmed.2013.03.004PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Sawcer S, Franklin RJ, Ban M (2014) Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol 13:700-709. S1474-4422(14)70041-9 [pii]; doi:10.1016/S1474-4422(14)70041-9PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    De Jager PL, Chibnik LB, Cui J et al (2009) Integration of genetic risk factors into a clinical algorithm for multiple sclerosis susceptibility: a weighted genetic risk score. Lancet Neurol 8:1111–1119. S1474-4422(09)70275-3 [pii]; doi:10.1016/S1474-4422(09)70275-3CrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Kalincik T, Guttmann CR, Krasensky J et al (2013) Multiple sclerosis susceptibility loci do not alter clinical and MRI outcomes in clinically isolated syndrome. Genes Immun 14:244–248. gene201317 [pii]; doi:10.1038/gene.2013.17PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Ascherio A (2013) Environmental factors in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 13:3–9. doi:10.1586/14737175.2013.865866PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Ascherio A, Munger KL (2007) Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol 61:288–299. doi:10.1002/ana.21117Google Scholar
  11. 11.
    Owens GP, Gilden D, Burgoon MP et al (2011) Viruses and multiple sclerosis. Neuroscientist 17:659–676. 17/6/659 [pii]; doi:10.1177/1073858411386615PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Breuer J, Schwab N, Schneider-Hohendorf T et al (2014) Ultraviolet B light attenuates the systemic immune response in central nervous system autoimmunity. Ann Neurol 75:739–758. doi:10.1002/ana.24165PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Berer K, Mues M, Koutrolos M et al (2011) Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 479:538–541. nature10554 [pii]; doi:10.1038/nature10554PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Wekerle H, Berer K, Krishnamoorthy G (2013) Remote control-triggering of brain autoimmune disease in the gut. Curr Opin Immunol 25:683–689. S0952-7915(13)00144-1 [pii]; doi:10.1016/j.coi.2013.09.009PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Fung TC, Artis D, Sonnenberg GF (2014) Anatomical localization of commensal bacteria in immune cell homeostasis and disease. Immunol Rev 260:35–49. doi:10.1111/imr.12186PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Gutzeit C, Magri G, Cerutti A (2014) Intestinal IgA production and its role in host-microbe interaction. Immunol Rev 260:76–85. doi:10.1111/imr.12189PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Fricke WF, Rasko DA (2014) Bacterial genome sequencing in the clinic: bioinformatic challenges and solutions. Nat Rev Genet 15:49–55. nrg3624 [pii]; doi:10.1038/nrg3624PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Qin J, Li Y, Cai Z et al (2012) A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 490:55–60. nature11450 [pii]; doi:10.1038/nature11450PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Hanage WP (2014) Microbiology: microbiome science needs a healthy dose of scepticism. Nature 512:247–248. 512247a [pii]; doi:10.1038/512247aPubMedCrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Reardon S (2014) Microbiome therapy gains market traction. Nature 509:269–270. 509269a [pii]; doi:10.1038/509269aPubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Reardon S (2014) Gut-brain link grabs neuroscientists. Nature 515:175–177. 515175a [pii]; doi:10.1038/515175aPubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Erny D, Hrabe de Angelis AL, Jaitin D et al (2015) Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci (im Druck)Google Scholar
  23. 23.
    Nood E van, Vrieze A, Nieuwdorp M et al (2013) Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med 368:407–415. doi:10.1056/NEJMoa1205037PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J et al (2013) Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 496:518–522. nature11868 [pii]; doi:10.1038/nature11868PubMedCentralPubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Farez MF, Fiol MP, Gaitan MI et al (2015) Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 86:26–31. jnnp-2014-307928 [pii]; doi:10.1136/jnnp-2014-307928PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Peterson LW, Artis D (2014) Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat Rev Immunol 14:141–153. nri3608 [pii]; doi:10.1038/nri3608PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut für Klinische NeuroimmunologieKlinikum der LMU, Campus GroßhadernMünchenDeutschland
  2. 2.Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy)MunichDeutschland
  3. 3.Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Planegg-MartinsriedPlanegg-MartinsriedDeutschland

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