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Monatsschrift Kinderheilkunde

, Volume 165, Issue 9, pp 772–779 | Cite as

SIC-reg.org: Managementleitfaden und Registerstudie für schwere Immunzytopenien

  • O. Kindler
  • A. Karastaneva
  • M. G. SeidelEmail author
Leitthema

Zusammenfassung

Autoimmunerscheinungen gehören zum Symptomspektrum primärer Immundefekte und -dysregulationserkrankungen (PID). Immunzytopenien treten am häufigsten bei B‑ oder T‑Zell-Defekten auf; Patienten mit PID haben ein gegenüber der Normalbevölkerung ca. 120-fach erhöhtes Risiko für eine Immunzytopenie. Bei Kindern und Jugendlichem mit chronischer Immunthrombozytopenie (cITP) wurden viele andere oder zusätzliche Diagnosen identifiziert (>30 % der Patienten; z. B. CTLA4-Haploinsuffizienz, systemischer Lupus erythematodes, Fanconi-Anämie). Das Ansprechen auf gegen ITP-gerichtete Standardtherapien war sehr unterschiedlich; dies legt diverse Pathomechanismen nahe. Bewusstsein und diagnostische Aussagekraft hinsichtlich zugrunde liegender Störungen müssen erhöht werden, um das klinische Management schwer Betroffener zu verbessern. Die vorgestellte Registerstudie soll auf klinischer Ebene in der unmittelbaren Betreuung helfen und translationale Forschung zur Risikostratifikation mithilfe von Biomarkern ermöglichen. Untersuchungsblöcke für die schrittweise diagnostische Aufklärung werden hämatologische und immunologische Parameter beinhalten und den Ausschluss von Differenzialdiagnosen ermöglichen. Die Biomarkeranalyse soll anhand von Mustern, die an bekannte zytopenieassoziierte PID erinnern, die frühzeitige Therapiestratifikation erlauben, auch wenn die genetische Diagnose (noch) nicht vorliegt oder inkonklusiv ist. Behandlungsvorschläge werden sich an internationalen Empfehlungen orientieren, auf diese verweisen und regelmäßig aktualisiert werden. Der natürliche Verlauf der Erkrankung wird dokumentiert; die Datensätze werden kompatibel mit ähnlichen Studien anderer Länder und Studiengruppen sein. Eine eigene Webseite wird die wichtigsten Informationen für alle Beteiligten bereitstellen (www.SIC-reg.org).

Schlüsselwörter

Immunthrombozytopenie Autoimmunhämolytische Anämie Evans-Syndrom Autoimmunneutropenie Panzytopenie 

SIC-reg.org: Management guidelines and registry study for severe immune cytopenias

Abstract

Autoimmune manifestations belong to the clinical spectrum of primary immune deficiencies and dysregulation disorders (PID). Immune cytopenia occurs most frequently in B or T cell deficiencies and patients with an underlying PID have at least a 120-fold increased risk to develop cytopenia as compared to the general population. In a pediatric cohort of chronic immune thrombocytopenia (ITP), many other or additional diagnoses (e.g. CTLA4 haploinsufficiency, systemic lupus erythematosus and Fanconi anemia) were identified in >30% of patients, and responses to various standard treatment approaches for ITP were highly variable, suggesting different underlying mechanisms. The awareness and the diagnostic power for underlying disorders need to be increased to improve the clinical management of patients with severe immune cytopenia. The proposed registry study aims to assist the immediate care at the clinical level and enable translational research and risk stratification using biomarkers. Panels for the diagnostic work-up will include hematological and immunological parameters and enable the exclusion of many differential diagnoses. Biomarker analyses should allow early management stratification according to patterns reminiscent of known cytopenia-related PID even if a molecular diagnosis is not yet available or inconclusive. Treatment guidelines will be derived from international standard recommendations and regularly complemented with data on newly available approaches. The natural course of the disease will be monitored. Data sets will be compatible with similar national pediatric and adult guidelines or registries. A website will provide essential information for all participants (www.SIC-reg.org).

Keywords

Immune thrombocytopenia Anemia, hemolytic, autoimmune Evans syndrome Autoimmune neutropenia Pancytopenia 

Notes

Danksagung

Ganz besonderer Dank gilt dem Leiter der Klinischen Abteilung für Pädiatrische Hämatologie-Onkologie der Medizinischen Universität Graz, Univ.-Prof. Dr. Christian Urban, der durch seinen fortwährenden, beharrlichen und individuellen, persönlichen Einsatz für Patienten mit Krebserkrankungen sowie auch mit seltenen Erkrankungen des Blutes oder Immunsystems die Basis für Studien wie die hier vorgestellte schafft. In diesem Sinne ist Prof. Urban beispielsweise für die Unterstützung der Errichtung der Forschungseinheit Pädiatrische Hämatologie und Immunologie sowie ihm und der Steirischen Kinderkrebshilfe für die Schaffung der Stiftungsprofessur für Translationale Pädiatrische Hämatologie und Immunologie an der Medizinischen Universität Graz zu danken. Die Autoren bedanken sich ferner bei Prof. Dr. Martin Benesch und Prof. Dr. Milen Minkov sowie bei der Arbeitsgruppe für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie (AGPHO) der Österreichischen Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) für die Unterstützung in der Konzeption von SIC-reg.org und allen kooperierenden Zentren für die Zusammenarbeit.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

O. Kindler und A. Karastaneva geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. M.G. Seidel wird durch die Steirische Kinderkrebshilfe unterstützt.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Sipurzynski J, Fahrner B, Kerbl R, Crazzolara R, Jones N, Ebetsberger G et al (2016) Management of chronic immune thrombocytopenia in children and adolescents: lessons from an Austrian national cross-sectional study of 81 patients. Semin Hematol 53:S43–47CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Fischer A, Provot J, Jais J‑P, Alcais A, Mahlaoui N, Members of the CEREDIH French PID study group (2017) Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. doi: 10.1016/j.jaci.2016.12.978 PubMedCentralGoogle Scholar
  3. 3.
    Seidel MG (2014) Autoimmune and other cytopenias in primary immunodeficiencies: pathomechanisms, novel differential diagnoses, and treatment. Blood 124(15):2337–2344CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  4. 4.
    Karastaneva A, Lanz S, Wawer A, Behrends U, Schindler D, Dietrich R et al (2015) Immune Thrombocytopenia in two unrelated Fanconi anemia patients – a mere coincidence? Front Pediatr 3(8):50PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  5. 5.
    Kühne T (2016) Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in childhood. Hamostaseologie 37(1):36–44CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L, Crowther MA et al (2011) The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 117(16):4190–4207CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB et al (2010) International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 115(2):168–186CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Worlledge SM, Blajchman MA (1972) The Autoimmune Haemolytic anaemias. Br J Haematol 23(s1):61–69CrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Segel GB, Lichtman MA (2014) Direct antiglobulin (“Coombs”) test-negative autoimmune hemolytic anemia: a review. Blood Cells Mol Dis 52(4):152–160CrossRefPubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Boccardi V, Girelli G, Perricone R, Ciccone F, Romoli P, Isacchi G (1978) Coombs-negative autoimmune hemolytic anemia. Report of 11 cases. Haematologica 63(3):301–310PubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Chaplin H (1973) Clinical usefulness of specific antiglobulin reagents in autoimmune hemolytic anemias. Prog Hematol 8:25–49PubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Evans RS, Weiser RS (1957) The serology of Autoimmune Hemolytic disease. AMA Arch Intern Med 100(3):371CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T, Picat MQ, Michel G, Bertrand Y et al (2011) New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematologica 96(5):655–663CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  14. 14.
    Rensing-Ehl A, Janda A, Lorenz MR, Gladstone BP, Fuchs I, Abinun M et al (2013) Sequential decisions on FAS sequencing guided by biomarkers in patients with lymphoproliferation and autoimmune cytopenia. Haematologica 98(12):1948–1955CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  15. 15.
    Teachey DT, Lambert MP (2013) Diagnosis and Management of Autoimmune Cytopenias in Childhood. Pediatr Clin North Am 60(6):1489–1511CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  16. 16.
    Teachey DT, Manno CS, Axsom KM, Andrews T, Choi JK, Greenbaum BH et al (2005) Unmasking Evans syndrome: T‑cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood 105(6):2443–2448CrossRefPubMedGoogle Scholar
  17. 17.
    Seif AE, Manno CS, Sheen C, Grupp SA, Teachey DT (2010) Identifying autoimmune lymphoproliferative syndrome in children with Evans syndrome: a multi-institutional study. Blood 115(11):2142–2145CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. 18.
    Miano M (2016) How I manage Evans Syndrome and AIHA cases in children. Br J Haematol 172(4):524–534CrossRefPubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    Ladogana S, Maruzzi M, Samperi P, Perrotta S, Del Vecchio GC, Notarangelo LD et al (2016) Diagnosis and management of newly diagnosed childhood autoimmune haemolytic anaemia. Recommendations from the Red Cell Study Group of the Paediatric Haemato-Oncology Italian Association. Blood Transfus. doi: 10.2450/2016.0072-16 PubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Imbach P, Kühne T, Müller D, Berchtold W, Zimmerman S, Elalfy M et al (2006) Childhood ITP: 12 months follow-up data from the prospective registry I of the Intercontinental Childhood ITP Study Group (ICIS). Pediatr Blood Cancer 46(3):351–356CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Lilleyman JS (1994) Intracranial haemorrhage in idiopathic thrombocytopenic purpura. Paediatric Haematology Forum of the British Society for Haematology. Arch Dis Child 71(3):251–253CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  22. 22.
    Lilleyman JS (1997) Intracranial hemorrhage in chronic childhood ITP. Pediatr Hematol Oncol 14(5):iii–vCrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Bolton-Maggs P (2003) Severe bleeding in idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 25(Suppl 1):S47–51CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Wei Y, Ji X‑B, Wang Y‑W, Wang J‑X, Yang E‑Q, Wang Z‑C et al (2016) High-dose dexamethasone vs prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood 127(3):296–302CrossRefPubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Cuker A, Neunert CE (2016) How I treat refractory immune thrombocytopenia. Blood 128(12):1547–1554CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM et al (2009) Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 113(11):2386–2393CrossRefPubMedGoogle Scholar
  27. 27.
    Aronis S, Platokouki H, Avgeri M, Pergantou H, Keramidas D (2004) Retrospective evaluation of long-term efficacy and safety of splenectomy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in children. Acta Paediatr 93(5):638–642CrossRefPubMedGoogle Scholar
  28. 28.
    Aladjidi N, Santiago R, Pondarré C, Lambilliotte A, Leverger G et al (2012) Revisiting splenectomy in childhood immune Thrombocytopenic Purpura in the era of new therapies: the French experience. J Blood Disord Transfus s3:1–5Google Scholar
  29. 29.
    Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M, Kumar R, Pati HP, Choudhry VP (2007) Autoimmune Hemolytic anemia in children. Pediatr Hematol Oncol 24(4):309–315CrossRefPubMedGoogle Scholar
  30. 30.
    Gupta V, Shukla J, Bhatia BD (2008) Autoimmune hemolytic anemia. Indian J Pediatr 75(5):451–454CrossRefPubMedGoogle Scholar
  31. 31.
    Miano M, Scalzone M, Perri K, Palmisani E, Caviglia I, Micalizzi C et al (2015) Mycophenolate mofetil and Sirolimus as second or further line treatment in children with chronic refractory primitive or secondary Autoimmune Cytopenias: a single centre experience. Br J Haematol 171(2):247–253CrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Rao VK, Dugan F, Dale JK, Davis J, Tretler J, Hurley JK et al (2005) Use of mycophenolate mofetil for chronic, refractory immune cytopenias in children with autoimmune lymphoproliferative syndrome. Br J Haematol 129(4):534–538CrossRefPubMedGoogle Scholar
  33. 33.
    Zimmer-Molsberger B, Knauf W, Thiel E (1997) Mycophenolate mofetil for severe autoimmune haemolytic anemia. Lancet 350(9083):1003–1004CrossRefPubMedGoogle Scholar
  34. 34.
    Hou M, Peng J, Shi Y, Zhang C, Qin P, Zhao C et al (2003) Mycophenolate mofetil (MMF) for the treatment of steroid-resistant idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 70(6):353–357CrossRefPubMedGoogle Scholar
  35. 35.
    Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, Lambotte O, Dreyfus M, Delfraissy J‑F et al (2005) Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J Haematol 75(1):60–64CrossRefPubMedGoogle Scholar
  36. 36.
    Čolović M, Suvajdzic N, Čolović N, Tomin D, Vidović A, Palibrk V (2011) Mycophenolate mophetil therapy for chronic immune thrombocytopenic purpura resistant to steroids, immunosuppressants, and/or splenectomy in adults. Platelets 22(2):153–156CrossRefPubMedGoogle Scholar
  37. 37.
    Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A (2002) Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto-immune haemolytic anaemia and auto-immune thrombocytopenia purpura. Br J Haematol 117(3):712–715CrossRefPubMedGoogle Scholar
  38. 38.
    Panigrahi A, Clark A, Myers J, Raj A (2017) A novel immunomodulatory treatment involving mycophenolate mofetil and corticosteroids for pediatric autoimmune cytopenias. Pediatr Blood Cancer 64(2):287–293CrossRefPubMedGoogle Scholar
  39. 39.
    Svahn J, Fioredda F, Calvillo M, Molinari AC, Micalizzi C, Banov L et al (2009) Rituximab-based immunosuppression for autoimmune haemolytic anaemia in infants. Br J Haematol 145(1):96–100CrossRefPubMedGoogle Scholar
  40. 40.
    Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P et al (2003) Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children. Blood 101(10):3857–3861CrossRefPubMedGoogle Scholar
  41. 41.
    Seidel MG, Urban C, Sipurzynski J, Beham-Schmid C, Lackner H, Benesch M (2014) High response rate but short-term effect of romiplostim in paediatric refractory chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol 165(3):419–421CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH 2017

Authors and Affiliations

  1. 1.Forschungseinheit für pädiatrische Hämatologie und Immunologie und Klinische Abteilung für Pädiatrische Hämatologie-OnkologieUniversitätsklinik für Kinder und Jugendheilkunde, Medizinische Universität GrazGrazÖsterreich

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