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Der Internist

, Volume 59, Issue 12, pp 1239–1248 | Cite as

Porphyrien – was ist gesichert?

  • U. Stölzel
  • I. Kubisch
  • T. Stauch
Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

Zusammenfassung

Klinisch und ätiologisch werden Störungen der Hämbiosynthese in akute bzw. nichtakute und erythropoetische bzw. hepatische Porphyrien klassifiziert. Akute hepatische Porphyrien (AHP: akute intermittierende Porphyrie [AIP], Porphyrie variegata [VP], hereditäre Koproporphyrie [HCP] und 5‑Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie [ALAD-DP]) sind charakterisiert durch Überproduktion vermutlich neurotoxischer Porphyrinvorläufer, deren Anflutung mit abdominellen, psychiatrischen, neurologischen und kardiovaskulären Symptomen korreliert. Bei der VP und in geringerem Umfang auch bei der HCP kann es zusätzlich zu einer Fotosensibilität der Haut kommen. Entscheidend für die Diagnose einer AHP sind die >4-fach erhöhte Urinausscheidung von 5‑Aminolävulinsäure (ALA) bei der ALAD-DP und zusätzlich von Porphobilinogen (PBG) bei allen anderen akuten Porphyrien. Die Erstlinientherapie einer akuten Porphyrie umfasst Symptomlinderung unter Vermeidung porphyrinogener Medikamente und die Elimination auslösender Faktoren. Initial ist eine intensivmedizinische Behandlung mit Sicherung der kalorischen Versorgung unverzichtbar. Bei Versagen dieser Maßnahmen und bei neurologischen Symptomen besteht die Indikation für eine Hämtherapie. Bei den nicht akuten Porphyrien, hauptsächlich der Porphyria cutanea tarda (PCT), der erythropoetischen Protoporphyrie und der X-linked Protoporphyrie (XLP) kommt es zur Akkumulation von Porphyrinen in der Leber und Haut. Dies führt zur Fotosensitivität bis hin zu möglichen Leberschäden. Patienten mit PCT profitieren von einer Eisendepletion, Chloroquin in niedriger Dosis und/oder einer Hepatitis-C-Elimination. Afamelanotid bewirkt bei Patienten mit EPP und XLP eine bessere Lichtverträglichkeit. Gegenwärtig werden innovative Therapien, die hochselektiv in die dysregulierte Hämsynthese eingreifen, in klinischen Studien untersucht.

Schlüsselwörter

Aminolävulinsäure Eisen Hepatitis C RNA-Interferenz Hämsynthese 

Abkürzungen

ADH

Antidiuretisches Hormon

AHP

Akute hepatische Porphyrie

AIP

Akute intermittierende Porphyrie

ALA

5-Aminolävulinsäure

ALAD

5-Aminolävulinsäure-Dehydratase

ALAD-DP

5-Aminolävulinsäure-Dehydratase-Defekt-Porphyrie

ALAS

5-Aminolävulinsäure-Synthase

ALT

Alanin-Aminotransferase

AST

Aspartat-Aminotransferase

CAR

„Constitutive androstane receptor“

CEP

Kongenitale erythropoetische Porphyrie

CPOX

Koproporphyrinogenoxidase

CYP

Zytochrome P450

EPP

Erythropoetische Protoporphyrie

FECH

Ferrochelatase

GNPAT

Glycerolphosphat-O-Acyltransferase

HCP

Hereditäre Koproporphyrie

HEP

Hepatoerythropoetische Porphyrie

HFE

„High iron Fe“

HGM

„Human gene mutation“

HIV

„Human immunodeficiency virus“

LHRH

„Luteinizing hormone-releasing hormone“

OLT

Orthotope Lebertransplantation

OMIM

Online Mendelian Inheritance in Man

PBG

Porphobilinogen

PBGD

Porphobilinogendesaminase

PCT

Porphyria cutanea tarda

PGC-1α

„Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1‑alpha“

PPIX

Protoporphyrin IX

PPOX

Protoporphyringenoxidase

PXR

Pregnan-X-Rezeptor

UROD

Uroporphyrinogendecarboxylase

UROS

Uroporphyrinogen-III-Kosynthase

VP

Porphyria variegata

XLP

„X-linked protoporphyria“ (X-linked Protoporphyrie)

α-MSH

α-Melanozyten-stimulierenden Hormons

Porphyrias–what is verified?

Abstract

Porphyrias are caused by enzyme defects of heme biosynthesis. According to their clinical presentation and to each affected pathway, they are categorized into acute and non-acute as well as hepatic and erythropoietic porphyrias. Acute hepatic porphyrias, e.g. acute intermittent porphyria (AIP), porphyria variegata (VP), hereditary coproporphyria (HCP) and 5‑aminolevulinic acid dehydratase-deficient porphyria (ALADP) are characterized by accumulation of the porphyrin precursors 5‑aminolevulinic acid (ALA) and porphobilinogen (PBG) that correlate with severe abdominal, psychiatric, neurological or cardiovascular symptoms. Additionally, skin photosensitivity can occur in VP and less frequently, in HCP. Decisive for the diagnosis of acute hepatic porphyrias are a >4-fold elevated urinary excretion of ALA in ALADP and ALA and PBG in all other acute porphyrias. First-line treatment of an acute porphyria attack includes intensive care with pain management, sufficient caloric supply, strict avoidance of porphyrinogenic drugs and elimination of other triggering factors. Heme therapy is indispensable in case of developing neurological symptoms and clinical worsening despite first-line measures. Non-acute porphyrias, mainly porphyria cutanea tarda (PCT), erythropoietic protoporphyria (EPP) and X‑linked protoporphyria (XLP) display accumulation of porphyrins in the skin and/or liver resulting in photosensitivity up to possible liver damage. Patients with PCT benefit from iron depletion, low-dose chloroquine treatment and/or hepatitis C virus elimination. Afamelanotide is associated with better sunlight tolerance in patients with EPP and XLP. Moreover, innovative therapies that highly selectively address dysregulated steps of the heme biosynthetic pathway are currently under clinical trial.

Keywords

Aminolevulinic acid Iron Hepatitis C RNA interference Heme synthesis 

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

U. Stölzel und T. Stauch haben Vortragshonorare und Reisekosten von Orphan Europe erhalten, die jedoch nicht in direktem Zusammenhang mit der vorliegenden Publikation stehen. I. Kubisch gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Anderson KE, Spitz IM, Sassa S et al (1984) Prevention of cyclical attacks of acute intermittent porphyria with a long-acting agonist of luteinizing hormone-releasing hormone. N Engl J Med 311:643–645.  https://doi.org/10.1056/NEJM198409063111006 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Balwani M, Wang B, Anderson KE et al (2017) Acute hepatic Porphyrias: recommendations for evaluation and long term management. Hepatology.  https://doi.org/10.1002/hep.29313 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  3. 3.
    Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL (2017) Porphyria. N Engl J Med 377:862–872.  https://doi.org/10.1056/NEJMra1608634 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Blau N, Duran M, Gibson KM, Dionisi-Vici C (2014) Physician’s guide to the diagnosis, treatment, and follow-up of inherited metabolic diseases. Springer, Berlin HeidelbergCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Bonkovsky HL, Guo J‑T, Hou W et al (2013) Porphyrin and heme metabolism and the Porphyrias. Compr Physiol.  https://doi.org/10.1002/cphy.c120006 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Bustad HJ, Vorland M, Rønneseth E et al (2013) Conformational stability and activity analysis of two hydroxymethylbilane synthase mutants, K132N and V215E, with different phenotypic association with acute intermittent porphyria. Biosci Rep.  https://doi.org/10.1042/BSR20130045 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  7. 7.
    Chan A, Liebow A, Yasuda M et al (2015) Preclinical development of a subcutaneous ALAS1 RNAi therapeutic for treatment of hepatic Porphyrias using circulating RNA Quantification. Mol Ther Nucleic Acids 4:e263.  https://doi.org/10.1038/mtna.2015.36 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  8. 8.
    Combalia A, To-Figueras J, Laguno M et al (2017) Direct-acting antivirals for hepatitis C virus induce a rapid clinical and biochemical remission of porphyria cutanea tarda. Br J Dermatol.  https://doi.org/10.1111/bjd.15502 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Fargion S, Piperno A, Cappellini MD et al (1992) Hepatitis C virus and porphyria cutanea tarda: evidence of a strong association. Hepatology 16:1322–1326CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Fraser DJ, Zumsteg A, Meyer UA (2003) Nuclear receptors constitutive Androstane receptor and Pregnane X receptor activate a drug-responsive enhancer of the murine 5‑Aminolevulinic acid Synthase gene. J Biol Chem 278:39392–39401.  https://doi.org/10.1074/jbc.M306148200 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Günther H (1911) Die Hämatoporphyrie. Dtsch Arch Klin Med 105:89–146Google Scholar
  12. 12.
    Handschin C, Lin J, Rhee J et al (2005) Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell 122:505–515.  https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.06.040 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Hasanoglu A, Balwani M, Kasapkara CS et al (2011) Harderoporphyria due to homozygosity for coproporphyrinogen oxidase missense mutation H327R. J Inherit Metab Dis 34:225–231.  https://doi.org/10.1007/s10545-010-9237-9 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Landefeld C, Kentouche K, Gruhn B et al (2016) X‑linked protoporphyria: Iron supplementation improves protoporphyrin overload, liver damage and anaemia. Br J Haematol 173:482–484.  https://doi.org/10.1111/bjh.13612 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  15. 15.
    Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE et al (2015) Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411481 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  16. 16.
    Lenglet H, Schmitt C, Grange T et al (2018) From a dominant to an oligogenic model of inheritance with environmental modifiers in Acute Intermittent Porphyria. Hum Mol Genet.  https://doi.org/10.1093/hmg/ddy030 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  17. 17.
    Marsden JT, Rees DC (2014) Urinary excretion of porphyrins, porphobilinogen and δ‑aminolaevulinic acid following an attack of acute intermittent porphyria. J Clin Pathol 67:60–65.  https://doi.org/10.1136/jclinpath-2012-201367 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. 18.
    Mascaro JM, Herrero C (2003) New reasons for an archaic treatment: phlebotomy in sporadic porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 139:379–380CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Meissner P, Adams P, Kirsch R (1993) Allosteric inhibition of human lymphoblast and purified porphobilinogen deaminase by protoporphyrinogen and coproporphyrinogen. A possible mechanism for the acute attack of variegate porphyria. J Clin Invest 91:1436–1444CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Mustajoki P, Nordmann Y (1993) Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med 153:2004–2008CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Nordmann Y, Grandchamp B, de Verneuil H et al (1983) Harderoporphyria: a variant hereditary coproporphyria. J Clin Invest 72:1139–1149.  https://doi.org/10.1172/JCI111039 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  22. 22.
    Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA et al (2007) A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci Usa 104:5079–5084.  https://doi.org/10.1073/pnas.0700547104 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Podvinec M, Handschin C, Looser R, Meyer UA (2004) Identification of the xenosensors regulating human 5‑aminolevulinate synthase. Proc Natl Acad Sci Usa 101:9127–9132.  https://doi.org/10.1073/pnas.0401845101 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Salameh H, Sarairah H, Rizwan M et al (2018) Relapse of porphyria cutanea tarda after treatment with phlebotomy or 4‑aminoquinoline antimalarial: a meta-analysis. Br J Dermatol.  https://doi.org/10.1111/bjd.16741 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Schmitt C, Lenglet H, Yu A et al (2018) Recurrent attacks of acute hepatic porphyria: major role of the chronic inflammatory response in the liver. J Intern Med.  https://doi.org/10.1111/joim.12750 CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Singal AK, Parker C, Bowden C et al (2014) Liver transplantation in the management of Porphyria. Hepatology 60:1082–1089.  https://doi.org/10.1002/hep.27086 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  27. 27.
    Stölzel U, Köstler E, Koszka C et al (1995) Low prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda in Germany. Hepatology 21:1500–1503CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Stölzel U, Köstler E, Schuppan D et al (2003) Hemochromatosis (HFE) gene mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol 139:309–313CrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Whatley SD, Ducamp S, Gouya L et al (2008) C‑terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X‑linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet 83:408–414.  https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.08.003 CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  30. 30.
    Wollina U, Köstler E, Koch A et al (2009) Does chloroquine therapy of porphyria cutanea tarda influence liver pathology? Int J Dermatol 48:1250–1253.  https://doi.org/10.1111/j.1365-4632.2009.04205.x CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik für Innere Medizin II, Gastroenterologie, Hepatologie, Diabetologie, Infektiologie, Onkologie, IntensivmedizinKlinikum Chemnitz gGmbHChemnitzDeutschland
  2. 2.MVZ Labor PD Dr. Volkmann und Kollegen GbRKarlsruheDeutschland

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