Der Internist

, Volume 54, Issue 10, pp 1221–1232 | Cite as

Spätfolgen onkologischer Therapie

CME Zertifizierte Fortbildung

Zusammenfassung

Spätschäden einer Krebserkrankung sind durch die therapiebedingt verbesserten Überlebensraten ein rasch zunehmendes, aber bislang zu wenig wahrgenommenes Problem. Zu diesen Folgeerkrankungen, die definitionsgemäß Jahre nach der initialen Erkrankung auftreten, zählen nicht nur Zweittumoren, sondern auch eine Reihe nichtonkologischer internistischer Probleme. Diese kardiovaskulären, gastrointestinalen, renalen oder endokrinen Spätschäden wurden bislang unzureichend beachtet und müssen bei der häufig schleichenden Symptomatik gezielt adressiert werden.

Schlüsselwörter

Kardiovaskuläre Erkrankungen Gastrointestinale Erkrankungen Nierenerkrankungen Erkrankungen des endokrinen Systems Neoplasie, sekundäre primäre 

Delayed effects of oncological therapy

Abstract

Due to therapy-associated improvements in survival rates, delayed effects of cancer are a rapidly increasing but as yet only poorly recognized problem. These delayed sequelae, which by definition occur years after the primary disease, include secondary tumors and many non-oncological internal medical problems. Little attention has so far been paid to the cardiovascular, gastrointestinal, renal and endocrinal delayed side effects and must be specifically addressed due to the often slowly progressing symptoms.

Keywords

Cardiovascular diseases Gastrointestinal diseases Kidney diseases Endocrine system diseases Neoplasms, second primary 

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags sind Sie in der Lage,

– das Risiko von Zweittumoren nach Tumorerkrankungen einzuordnen.

– das Risiko pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer und endokriner Spätschäden abzuschätzen.

– die zeitliche Dynamik dieser Folgeerkrankungen zu evaluieren.

Einleitung

Durch die Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten hat sich das Überleben bei einzelnen Tumorentitäten deutlich erhöht. Während es bei soliden Tumoren lediglich einen Anstieg des Überlebens um ca. 15 % über 30 Jahre gab (http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/), ist es unter der Einführung der Polychemotherapie beim M. Hodgkin in den späten 1960er Jahren des letzten Jahrhunderts erstmals zu Heilungen gekommen. Der Preis dieses Erfolgs moderner Therapiestrategien ist die Manifestation von Spätschäden, die durch die Erkrankungen oder ihre Therapie ausgelöst werden. Zu den wichtigsten langfristigen Konsequenzen zählen Zweittumoren, aber auch neurologische und v. a. nichtonkologische internistische Probleme. Der vorliegende Beitrag fasst diese aus Sicht des Internisten in ihrer Häufigkeit zusammen und fokussiert kardiovaskuläre, gastrointestinale, renale und endokrine Spätschäden sowie das Spektrum von Zweittumoren (Abb. 1; [1, 2]).
Preis des Erfolgs moderner onkologischer Therapiestrategien ist die Manifestation von Spätschäden
Abb. 1

Internistische Spätfolgen von Krebserkrankungen. (Daten von Folgeerkrankungen bei Krebsmanifestation im Kindesalter; adaptiert nach [2])

Da in Deutschland die einheitliche Struktur eines Krebsregisters fehlt, existieren nahezu keine systematischen Beobachtungen zu Spätschäden nach Tumorerkrankungen. Die nachfolgend dargestellten Befunde beruhen daher überwiegend auf Daten aus anderen Ländern. Erst in jüngster Zeit sind systematische Studien in Deutschland initiiert worden, die hoffentlich in den nächsten Jahren einen besseren Überblick über die aktuelle Situation erlauben. Auch international besteht Forschungsbedarf v. a. hinsichtlich der Abklärung von Spätschäden in Abhängigkeit vom Lebensalter der Patienten. Große U.S.-amerikanische und britische Nachsorgeuntersuchungen (die amerikanische Childhood Cancer Survival Study, CCSS, und ihr britisches Pendant, British Childhood Cancer Survivor Study, BCCSS) konzentrieren sich auf Patienten, die im Kindes- und Jugendalter wegen einer Krebserkrankung behandelt wurden. Daten zu Langzeitschäden bei Patienten, die sich im Erwachsenenalter einer Krebstherapie unterziehen mussten, fehlen gegenwärtig.
In Deutschland fehlt die einheitliche Struktur eines Krebsregisters

Kardiovaskuläre Folgeschäden

Überlebende einer Krebsbehandlung im Kindes- und Jugendalter haben ein etwa 8-fach erhöhtes Risiko, kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden. Diese Daten sind im Vergleich zu Geschwisterkindern von Krebspatienten erhoben worden, sodass davon ausgegangen werden kann, dass sowohl genetische als auch familienspezifische Umwelteinflüsse vernachlässigbar sind [3]. Ursachen dieses erhöhten Risikos sind:
  • direkte Radiatio der Herzregion und

  • Gabe von kardiotoxischen Chemotherapeutika wie Anthrazyklinen.

Überlebende einer Krebsbehandlung im Kindes- und Jugendalter haben ein etwa 8-fach erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen
Obwohl diese kardiovaskulären Folgeerkrankungen in erster Linie durch die direkten toxischen Effekte von Chemotherapeutika auf das Myokard bedingt sind, lässt sich gegenwärtig nur schwer zwischen chemotherapie- und bestrahlungsassoziierten Folgeerkrankungen trennen. Das direkte Schädigungspotenzial von bestimmten Chemotherapeutika steht allerdings außer Frage. So wird eine Doxorubicin-, Herceptin®- oder Cyclophosphamid-abhängige Langzeitkardiotoxizität mit bis zu 28 % angegeben, während die kardialen Folgen nach Behandlung mit Taxotere® oder Bevacizumab ebenfalls als erhöht, aber mit einem Auftreten bei 3–5 % der Patienten weit niedriger angegeben werden [4]. Es findet sich eine klare Dosisbeziehung mit einer Inzidenz von 11 % bei kumulativen Anthrazyklindosen jenseits von 500–600 mg/m2KOF und einem Abfall auf < 1 %, wenn die kumulative Dosis < 500 mg2KOF beträgt [5]. Das Risiko eines Herzversagens steigt dadurch sogar auf das 15-Fache, vergleicht man Überlebende von Krebserkrankungen im Kindesalter mit Kontrollpersonen.
Das direkte Schädigungspotenzial von bestimmten Chemotherapeutika steht außer Frage
Es findet sich eine klare Dosisbeziehung
Eine Bestrahlungstherapie kann schon bei niedrigen Strahlendosen zu Spätschäden führen. So lässt sich nach niedrig-dosierter Ganzkörperbestrahlung bereits ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nachweisen. Diese Risikoerhöhung ist nicht auf das Kindesalter beschränkt [6, 7]. Patienten mit Hodgkin-Lymphom im Erwachsenenalter weisen eine deutliche Risikoerhöhung auf. In einer Studie an Männern, die nach dem 40. Lebensjahr behandelt worden waren, fand sich in einem Beobachtungszeitraum von 15 Jahren eine Hospitalisierungsrate wegen kardiovaskulärer Probleme von ca. 10 % nach Bestrahlungstherapie und von ca. 16,5 %, wenn Doxorubicin mit einer Bestrahlung kombiniert wurde [8]. Ähnliche Daten lassen sich für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erheben.
Eine Bestrahlungstherapie kann schon bei niedrigen Strahlendosen zu Spätschäden führen
Neben diesen direkten Risiken wird das Risiko kardiovaskulärer Probleme (Apoplex, Myokardinfarkt, [1]) nach einer Krebsbehandlung durch ein vermehrtes Auftreten von indirekten Risikofaktoren wie z. B. Diabetes mellitus deutlich erhöht. So sind nach einer autologen Stammzelltransplantation („hematopoietic stem cell transplantation“, HSCT) deutlich höhere Inzidenzen einer gestörten Glukosetoleranz und von Dyslipidämien mit entsprechender Erhöhung des Risikos kardiovaskulärer Komplikationen beschrieben [9]. Auch bei Patientinnen nach Therapie eines Mammakarzinoms und bei Hodenkarzinompatienten wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen nachgewiesen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind neben der Strahlentherapie Anthrazykline oder Cyclophosphamid, aber auch neue Therapieformen mit Antikörpern wie Trastuzumab oder Bevacizumab sind mit kardiovaskulären Problemen assoziiert. Bei Kindern werden zusätzlich weitere indirekte Faktoren wie eine ungünstige Veränderung der Körperzusammensetzung mit Ausbildung einer viszeralen Adipositas unter Ausfall bestimmter hormoneller Achsen, wie gonadaler Hormonsekretion, Wachstumshormonmangel oder Hypothyreose als wichtige Kofaktoren diskutiert.
Neue Therapieformen mit Antikörpern sind mit kardiovaskulären Problemen assoziiert

Konsequenz für die Nachsorge

Symptome und Zeichen kardiovaskulärer Erkrankungen müssen daher in der Nachsorge von Patienten mit Krebserkrankungen gezielt erfragt werden. Zusätzliche Risikofaktoren (Rauchen, Alkoholgenuss, diätetische Probleme und verminderte physische Aktivität) sollten erhoben werden. Als Minimalstandard gilt die Erhebung des Body-Mass-Index (BMI), der in Intervallen durch die Bestimmung des Lipidstatus und der Nüchternglukosekonzentration bzw. des HbA1c ergänzt wird. Die Behandlung der kardiovaskulären Probleme erfolgt gemäß dem Standardvorgehen bei solchen Erkrankungen.
Symptome und Zeichen kardiovaskulärer Erkrankungen müssen in der Nachsorge von Patienten mit Krebserkrankungen gezielt erfragt werden

Pulmonale Folgeschäden

Die hohe Strahlensensitivität der Lungen kann Langzeitschäden bei Patienten nach Bestrahlungstherapie im Rahmen von Krebserkrankungen auslösen. Diese äußern sich v. a. in einem erhöhten Risiko, eine Pneumonitis oder eine Lungenfibrose zu entwickeln, und führen zu Leitsymptomen wie trockenem Husten und/oder Dyspnoe. So nimmt nach Bestrahlung die kumulative Inzidenz einer Lungenfibrose kontinuierlich in den folgenden 15 bis 25 Jahren zu. Das Risiko einer Lungenschädigung nach alleiniger auf den Thorax gerichteten Radiotherapie wird 20 Jahre nach der Behandlung in einzelnen Studien mit ca. 5,3 % angegeben, und die Häufigkeit von respiratorischen Komplikationen ist mehr als 8-mal höher als in Vergleichskollektiven unbehandelter Kontrollen. Dabei werden nicht ausschließlich restriktive Störungen beschrieben, sondern im Anschluss an eine Radiatio auch obstruktive Veränderungen [10]. Bestimmte Chemotherapeutika können eine restriktive Lungenerkrankung auslösen. So ist Bleomycin mit einem relativen Risiko (RR) von 1,7 (p < 0,001), Busulfan mit einem RR von 3,2 (p < 0,002) und Cyclophosphamid mit einem RR von 1,5 (p < 0,05) verbunden [11]. Weitere Risiken stellen Superinfektionen der Lungen, eine chronische Graft-versus-Host-Reaktion, aber auch eine mit Beatmung verbundene Sauerstoffschädigung der Lungen dar [10].
Die kumulative Inzidenz einer Lungenfibrose nimmt in den folgenden 15 bis 25 Jahren nach Bestrahlung kontinuierlich zu
Bestimmte Chemotherapeutika können eine restriktive Lungenerkrankung auslösen

Renale Folgeschäden

Die Häufigkeit von Nierenversagen im Kindesalter ist ca. 10-fach höher nach einer Krebserkrankung, die chemotherapeutisch behandelt wurde, als in der Normalbevölkerung. Daten der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) zeigen aber, dass schwere Formen wie eine deutlich eingeschränkte Nierenfunktion oder dialysepflichtiges Nierenversagen glücklicherweise eher selten sind. Trotzdem war das RR auch bei diesen Formen mehr als 8-fach erhöht. In einer kürzlich publizierten französischen Studie wurde die glomeruläre Funktion direkt untersucht und eine Einschränkung in über der Hälfte dieser Patienten nachgewiesen [12]. Andere Studienpublikationen berichten etwas niedrigere Zahlen. So findet sich in einer Nachuntersuchung von Patienten mit Keimzelltumoren, dass 20–30 % dieser Patienten nach Radio- und Chemotherapie renale Probleme entwickeln. Hierbei scheinen beide Therapieformen bei 8 und 14 % der Patienten für eine Nierenfunktionseinschränkung verantwortlich [13]. Zusätzlich ist in dieser Kohorte häufiger Bluthochdruck nachweisbar. Ursächlich scheint v. a. die Verwendung von Chemotherapeutika wie Cisplatin, Carboplatin, Ifosfamid, Nitroharnstoffen, Melphalan oder Methotrexat zu sein.
Die Häufigkeit von Nierenversagen im Kindesalter steigt nach einer chemotherapeutisch behandelten Krebserkrankung um das 10-Fache

Konsequenz für die Nachsorge

Da auch Spätschäden beobachtet werden, sollte nicht nur während und in den ersten Monaten nach Therapie, sondern auch in der Langzeitnachsorge die Nierenfunktion und der Blutdruck geprüft werden [14].
Nierenfunktion und Blutdruck sollten in der Langzeitnachsorge geprüft werden

Gastrointestinale Folgeschäden

Gastroenterologische Folgeerkrankungen nach Krebstherapie sind im Gegensatz zu den Akuteffekten nicht gut untersucht. Eine kürzlich publizierte Studie aus der CCSS-Kohorte belegt im Vergleich zu den Familienmitgliedern einen deutlich gesteigerten Anteil von gastrointestinalen Problemen [15]. Wie erwartet ließ sich belegen, dass Patienten nach abdominellen Operationen signifikant häufiger lokale Langzeitkomplikationen wie die Entwicklung eines Bridenileus aufgrund von Strikturen aufwiesen oder über Obstipationen oder Inkontinenz klagten. Daneben werden hepatische Probleme berichtet, die sich vorwiegend in Störungen der Gallenwege äußern. Hier steht insbesondere die Bildung von Gallensteinen im Vordergrund, während direkte Schäden der Leber weit seltener berichtet werden (z. B. die Ausbildung einer Leberzirrhose, [15]). Diese Folgekomplikationen sind bislang nicht ausreichend gewürdigt worden. Neben den direkten Spätfolgen eines chirurgischen Eingriffs können Folgeerkrankungen durch eine Strahlentherapie und auch durch eine Behandlung mit Chemotherapeutika ausgelöst sein. Chemotherapie mit Alkylanzien führt zu einer gut beschriebenen akuten Steigerung von Nebenwirkungen in rasch proliferierenden Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt. In der CCSS-Kohorte sind dosisabhängige Langzeitschäden beschrieben. Die Probleme nach Strahlentherapie sind noch bedeutsamer und seit Langem gut belegt. Am häufigsten scheinen nach einer kürzlich publizierten Übersicht Diarrhöen zu sein, die auf einer gestörten Gallensäurenreabsorption nach Bestrahlung beruhen und zu einem Gallensäurenverlust führen. Daneben werden bakterielle Fehlbesiedlung und Strahlenproktitis angegeben [15, 16]. Vergleichsuntersuchungen zu einer ausschließlich chirurgisch behandelten Kontrollgruppe belegen, dass v. a. die hochsignifikant gesteigerte Frequenz der Stuhlinkontinenz, die bei ca. 40 % der am Becken bestrahlten Patienten beobachtet wird, zu einer deutlich eingeschränkten Lebensqualität führt [16].
Patienten nach abdominellen Operationen wiesen signifikant häufiger lokale Langzeitkomplikationen auf
Chemotherapie mit Alkylanzien führt zur akuten Steigerung von Nebenwirkungen in rasch proliferierenden Geweben
Diarrhöen können auf einer gestörten Gallensäurenreabsorption nach Bestrahlung beruhen
Stuhlinkontinenz wird bei ca. 40 % der am Becken bestrahlten Patienten beobachtet

Endokrine Folgeschäden

Hypothalamus/Hypophyse

Die Empfindlichkeit von Hypothalamus und Hypophyse gegenüber einer Chemotherapie ist nicht hoch. Lediglich die kürzlich in die Therapie von Melanomen eingeführten Immunmodulatoren vom Typ Ipilimumab können passager entzündliche Veränderungen der Hypophyse (Hypophysitis) auslösen und eine Hypophyseninsuffizienz bewirken [17]. Ansonsten sind Langzeitprobleme der Hypophysenfunktion nahezu ausschließlich Folgen einer Bestrahlung der Hypophysenregion [18]. Während im Kindesalter eine hypothalamisch/hypophysäre Bestrahlung auch mit einer Aktivierung der Hormonsekretion verbunden sein kann (s. unten), kommt es ansonsten zu einer strahlenbedingten Insuffizienz der Adenohypophyse. Die Funktion des Hypophysenhinterlappens wird in aller Regel nicht beeinträchtigt [18, 19]. Störungen der Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH), die erst in einem zeitlichen Intervall nach Behandlung auftreten, müssen ansonsten immer an eine hypothalamische und/oder hypophysäre Metastasierung denken lassen [20].
Langzeitprobleme der Hypophysenfunktion sind nahezu ausschließlich Folgen einer Bestrahlung der Hypophysenregion
Eine Wachstumshormoninsuffizienz, die aufgrund von Veränderungen der Körperproportionen mit Muskelabbau und verstärkter abdomineller Fetteinlagerung verbunden ist, schränkt häufig die Leistungsfähigkeit des Patienten deutlich ein [18]. Ein Wachstumshormonmangel ist nach kranieller Bestrahlung mit niedrigen Dosen bis 25 Gy nachgewiesen; dies ist eine Dosis, wie sie beispielsweise bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt wird. Bei Dosen, die 40 Gy übersteigen, ist das Risiko einer späteren Wachstumshormoninsuffizienz hoch [18].
Wachstumshormoninsuffizienz
Wachstumshormonmangel ist nach kranieller Bestrahlung mit niedrigen Dosen bis 25 Gy nachgewiesen
Eine Bestrahlung im Kindesalter kann zu einer Pubertas praecox führen. Im höheren Lebensalter kommt es zu einem Ausfall der gonadalen Achse bei Mann und Frau. Diese ist dosis-, zeitabhängig und allmählich eintretend. Daher werden bei Frauen häufig anfänglich Regelstörungen beobachtet, die später in einer Amenorrhö münden [18].
Eine Bestrahlung im Kindesalter kann zu einer Pubertas praecox führen
Die Bestrahlungsdosen, die zu einem Ausfall der adrenokortikotropen Achse führen, betragen in der Regel > 40 Gy; unter 24 Gy ist bislang kein gesicherter Zusammenhang mit einem Ausfall beschrieben. Bei einer Hochdosisstrahlentherapie, wie in der Behandlung eines nasopharyngealen Karzinoms, beträgt die Häufigkeit eines Ausfalls der Nebennierenfunktion ca. 27 % [21]. Patienten, die eine hochdosierte Therapie mit Dexamethason erhalten, müssen wie Patienten mit Hypophyseninsuffizienz behandelt werden. In wenigen Fällen erholt sich die Achse nicht. Dann muss eine längerfristige Substitutionstherapie mit Hydrokortison durchgeführt werden.
Bei einer Hochdosisstrahlentherapie beträgt die Häufigkeit eines Ausfalls der Nebennierenfunktion ca. 27 %
Die zentrale Hypothyreose bedeutet eine große Herausforderung in der Diagnostik. Eine longitudinale Untersuchung des Kollektivs der BCCSS zeigt, dass diese Form der Hypothyreose, die bei Patienten nach Hirnbestrahlungen auftreten kann, besonders häufig diagnostisch nicht erkannt wird, da sie nicht wie die primäre Hypothyreose durch eine erhöhte Konzentration von thyreoidstimulierendem Hormon (TSH; [22]) diagnostiziert wird. Da TSH in diesen Fällen keine diagnostische Bedeutung hat, beruht die Diagnose auf der Bestimmung von freiem Thyroxin, das inadäquat erniedrigt ist. Auch diese Störung entwickelt sich erst bei höheren Strahlendosen (40–70 Gy); die Frequenzen schwanken mit 3–22 % für overte und subklinische Formen stark [18].
Die zentrale Hypothyreose kann nach Hirnbestrahlungen auftreten

Konsequenz für die Nachsorge

Bei allen Patienten, die das Risiko eines hypophysären Ausfalls aufweisen, d. h. insbesondere bei Patienten nach Schädelbestrahlungen, sollte die Hypophysenfunktion regelmäßig in der Nachsorge überprüft werden. Insbesondere bei Auftreten von Symptomen muss gezielt nach Ursachen gefahndet werden.
Bei Patienten mit dem Risiko eines hypophysären Ausfalls sollte die Hypophysenfunktion regelmäßig in der Nachsorge überprüft werden

Schilddrüse

Neue Untersuchungen zu den chronisch applizierten Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie beispielsweise Sunitinib oder Sorafenib, belegen eine Interaktion mit der Jodaufnahme in die Schilddrüse und der Schilddrüsenhormonsynthese [23]. Diese mündet in bis zu 50 % der Fälle in eine Hypothyreose, insbesondere wenn die Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren über einen langen Zeitraum angewendet werden. Eine Radiatio der Schilddrüse geht abhängig von der Strahlendosis mit unterschiedlichen Effekten einher. Während eine Hochdosistherapie in einem Ausfall der Schilddrüse resultieren kann, sind besonders niedrigere Strahlungsdosen mit einem deutlich gesteigerten Risiko einer Schildrüsenkarzinombildung assoziiert. Zusätzlich muss allerdings berücksichtigt werden, dass beispielsweise bei nasopharyngealen Tumoren auch ein zentraler Ausfall der TSH-Sekretion durch eine Mitbestrahlung der Hypophyse erfolgen kann.
Eine Hochdosistherapie kann in einem Ausfall der Schilddrüse resultieren

Konsequenz für die Nachsorge

Es wird empfohlen, bei Patienten nach Bestrahlung der Kopf-/Halsregion die Schilddrüsenfunktion regelmäßig, am besten in jährlichen Abständen, zu überprüfen. Eine Sonographie des Halses sollte mindestens in 5-jährigen Intervallen lebenslänglich erfolgen.
Bei Patienten nach Bestrahlung der Kopf-/Halsregion sollte die Schilddrüsenfunktion in jährlichen Abständen geprüft werden

Gonaden

Nicht nur durch direkte operative Entfernung der Gonaden im Rahmen einer Krebstherapie, sondern auch infolge einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie kann es zu Schäden am Keimzellepithel kommen [24, 25]. Frauen, die älter als 40 Jahre sind, scheinen hinsichtlich eines Bestrahlungseffekts sensitiver. Strahlendosen von 20–30 Gy führen bereits mit hoher Frequenz zu ovarieller Insuffizienz. Bei Bestrahlung in der Kindheit findet sich bei über 70 % der Patienten eine verspätete oder nichteintretende Pubertät. Es haben 26 % der Frauen eine verfrühte Menopause [24, 25, 26]; dies ist von großer Relevanz für die Familienplanung. Auch eine Chemotherapie kann zu Ovarialinsuffizienz führen. Hier sind v. a. Cyclophosphamid und alkylierende Substanzen zu nennen, die in bis zu 30 % der Fälle die verfrühte Menopause bedingen [24, 25, 26, 27].
Strahlendosen von 20–30 Gy führen mit hoher Frequenz zu ovarieller Insuffizienz
Bei Männern kommt es unter zytotoxischer Chemotherapie, wie unter Radiotherapie, zu einer Schädigung der Gonaden mit Entwicklung einer Oligospermie bzw. Azoospermie. Schon eine Strahlentherapie mit Dosen von 0,01–0,015 Gy kann eine Depression der Spermatogenese bewirken. Höhere Dosen bereits ab 1 Gy können eine permanente Sterilität auslösen [28]. Diese kann bei Gesamtdosen von über 2,5 Gy, sicher aber bei Gesamtdosen ≥ 4 Gy erwartet werden. Eine Vielzahl von Chemotherapeutika bewirkt eine Azoospermie (Mustin, Vincristin, Procabazin, Prednisolon, Bleomycin, Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, [27]). Diese Therapieeffekte müssen von solchen getrennt werden, die mit der Primärerkrankung verbunden sind. So ist für das Hodgkin-Lymphom bekannt, dass bei bis zu 40 % der Patienten die Erkrankung per se in einer Oligo- und Azoospermie resultieren kann.
Eine Strahlentherapie mit Dosen von 0,01–0,015 Gy kann eine Depression der Spermatogenese bewirken

Knochen

Die wichtigsten endokrinen, mit einer Krebstherapie assoziierten Einflüsse auf die Knochengesundheit sind mit einem Ausfall der gonadalen Achse, einer reduzierten Aktivität der Wachstumshormonachse und verminderter Synthese des „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1) sowie einer hochdosierten lange andauernden Glukokortikoidtherapie verbunden, die sämtlich eine verminderte Knochendichte bedingen können. Auch nach Gabe von Chemotherapeutika wie Methotrexat ist eine verminderte Knochendichte beobachtet worden, wobei dieser Effekt dosisabhängig ist [29]. Bestrahlungen im Kinder- und Jugendalter, die eine lokale Störung des Wachstums im Strahlenfeld auslösen, können im Erwachsenenalter als Osteoporose imponieren [30].
Bestrahlungen im Kinder- und Jugendalter können im Erwachsenenalter als Osteoporose imponieren

Konsequenz für die Nachsorge

Patienten mit Therapieformen, die eine Osteoporose begünstigen bzw. mit Spätfolgen, die zu einem erhöhten Osteoporoserisiko führen, sollten hinsichtlich der Knochendichte nachbeobachtet werden. Dem stehen allerdings die gegenwärtigen Praktiken der Vergütung solcher Untersuchungen in Deutschland gegenüber.

Sekundärmalignome nach Krebstherapie

Sowohl eine Strahlentherapie als auch eine Chemotherapie kann eine nachfolgende zweite, bösartige Erkrankung induzieren. Diese ist von Art, Dosis und Dauer der Therapie abhängig. So werden in den ersten Jahren nach der Therapie des Primärtumors vorwiegend hämatologische Sekundärmalignome beobachtet, während sich eine Zunahme der soliden Tumorerkrankungen in den weiteren Folgejahren manifestiert. Bisherige Ergebnisse zeigen allerdings keine Plateaubildung in der Inzidenz dieser Sekundärmalignome; Patienten haben nach der Primärtherapie eines Malignoms daher ein lebenslang erhöhtes Risiko für die Ausbildung einer dieser sekundären Erkrankungen.
In den ersten Jahren nach der Therapie des Primärtumors werden vorwiegend hämatologische Sekundärmalignome beobachtet
Die einzige in Deutschland und auch anderen Ländern relativ gut untersuchte Gruppe wird durch die Kollektive der Patienten mit Hodgkin-Lymphom repräsentiert. Durch die deutlich verbesserte Heilungsrate dieser Erkrankung befindet sich eine große Zahl der Patienten in der Langzeitnachsorge [31, 32]. Allerdings nimmt das Interesse der Patienten an einer kontinuierlichen Nachsorge auch durch die fehlende Kommunikation der Risiken ab.
Das Interesse der Patienten an der kontinuierlichen Nachsorge nimmt durch fehlende Kommunikation der Risiken ab

Im Folgenden wird auf die verschiedenen malignen Erkrankungen eingegangen, die bisher beobachtet und dokumentiert sind.

Hämatologische Folgeerkrankungen

Die zeitlich zunächst zu erwartenden Diagnosen aus dem hämatologischen Formenkreis stellen die lymphoproliferativen Erkrankungen dar. Diese sind überwiegend mit dem Nachweis von Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert und sind mehrheitlich Erkrankungen der lymphatischen B-Zellen. Besonders häufig sind diese Erkrankungen in der Gruppe der Patienten mit autologer und speziell nach allogener Stammzelltransplantation zu erwarten [33]. Während Patienten mit niedriger Viruslast und beginnender maligner Erkrankung häufig bereits von einem Entzug der immunsuppressiven Therapie profitieren, gibt es bei fortgeschrittenen Erkrankungen und hoher Viruslast keine Alternative zur antineoplastischen Therapie, die gegen die „post-transplant lymphoproliferative disorder“ (PTLD) gerichtet ist. Diese Gruppe von Diagnosen ist auch in der Transplantation von soliden Organen bekannt und führt zu ähnlichen Konsequenzen.
Die antineoplastische Therapie ist gegen die „post transplant lymphoproliferative disorder“ gerichtet
In den Folgejahren nach durchgeführter antineoplastischer Therapie kann es in allen Therapiegruppen und Patientenkollektiven zu hämatologischen Systemerkrankungen kommen. Im Besonderen führen alkylierende Chemotherapeutika und Topoisomerase-II-Inhibitoren mit einer Latenz von einigen Jahren zum gesteigerten Risiko einer Myelodysplasie/akuten myeloischen Leukämie (AML). Auch andere Leukämieformen, Lymphome und myeloproliferative Syndrome sind zu nennen. In einer italienischen Studie [34] wurde ein Patientenkollektiv mit Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht. Dabei wiesen 6,9 % der Patienten nach einem Mittel von 62 Monaten eine andere hämatologische Erkrankung auf. Allein 12 von 563 Patienten litten dabei unter einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer AML. Der Anteil der Patienten mit soliden Tumoren betrug in dieser Studie im Mittel nach 52 Monaten 4,7 %.
Nach durchgeführter antineoplastischer Therapie kann es bei allen Patienten zu hämatologischen Systemerkrankungen kommen
Es wiesen 6,9 % der Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten nach einem Mittel von 62 Monaten eine andere hämatologische Erkrankung auf
Die Inzidenz der hämatologischen Sekundärmalignome scheint bei einer Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie weiterzusteigen; auch erhöht die notwendige Hochdosistherapie vor autologer Stammzelltransplantation die Rate der Sekundärmalignome [35, 36]. Die Mobilisationstherapie für die Sammlung der autologen Stammzellen und die dafür notwendige Applikation von Wachstumsfaktoren scheinen das Risiko der Entstehung einer sekundären hämatologischen Erkrankung zu erhöhen, speziell einer sekundären AML oder eines MDS [37].
Die Mobilisationstherapie scheint das Risiko der Entstehung einer sekundären hämatologischen Erkrankung zu erhöhen
Allerdings unterscheiden sich diese Erkrankungen dann nicht nur in der Entstehung – induziert durch die frühere antineoplastische Therapie –, sondern auch hinsichtlich ihrer Prognose. Hier zeigen sich sekundäre AML als durchweg therapieresistenter, im Verlauf aggressiver und neigen v. a. häufiger nach Erreichen einer Remission zu Rezidiven [38, 39]. Die schlechte Prognose dieser Erkrankungen spiegelt sich auch in einer höheren Frequenz von zytogenetischen Aberrationen der Leukämiezellen wider, verglichen mit De-novo-AML-Patienten. Häufig ist hier bereits früh im Verlauf der Therapie an eine nachfolgende allogene Stammzelltransplantation zur definitiven Therapie der Erkrankung zu denken.
Die Frequenz von zytogenetischen Aberrationen der Leukämiezellen ist erhöht

Solide Tumoren

Bei den Erkrankungen aus dem Formenkreis der soliden Sekundärneoplasien ist in erster Linie die Gruppe der Sarkome zu erwähnen. Hier ist klinisch bedeutsam, dass sie sich überdurchschnittlich häufig im Bestrahlungsfeld manifestieren. Handelt es sich um eine einzelne Region (z. B. nach M. Hodgkin nachbestrahltes Mediastinum), ist hier und im Gebiet der Streustrahlung mit Sarkomen zu rechnen. Hat dagegen im Rahmen der Ersttherapie eine Ganzkörperbestrahlung stattgefunden, was fast ausschließlich auf Patienten mit einer durchgeführten Stammzelltransplantation zutrifft, treten Sarkome in nahezu jeder Lokalisation auf.

Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse an insgesamt 16.757 Patienten mit Krebserkrankungen im Kindesalter belegt die Häufigkeit des Auftretens von Schilddrüsenkarzinomen als Sekundärneoplasie. Bei einer Nachuntersuchungsperiode von bis zu 63 Jahren wurden 187 Patienten mit einem primären Schilddrüsenkarzinom identifiziert. Das relative Risiko nach einer alleinigen Behandlung mit alkylierenden Substanzen wie Anthrazyklinen oder Bleomycin ohne Radiotherapie war 3,2- bis 4,5-fach gegenüber der erwarteten alterskorrigierten Frequenz erhöht. Eine Strahlentherapie mit einer Strahlendosis < 10 Gy erhöhte das Risiko um das 10- bis 15-Fache, während dieses Risiko mit höherer Bestrahlungsdosis wieder absank. Eine Auswertung nach dem Folgeintervall zeigte keine Abflachung der Kurve mit wachsendem Zeitintervall nach Primärtherapie. Diese Daten belegen nachdrücklich die Bedeutung von kontrollierten Langzeitstudien.
Schilddrüsenkarzinome als Sekundärneoplasie treten häufig auf
Auch die Inzidenz von Mammakarzinomen steigt nach abgeschlossener Primärtherapie von Karzinomen deutlich an. Dies konnte kürzlich in einer großen Nachsorgestudie von Patienten mit Sarkomen belegt werden, in der ein sekundär auftretendes Mammakarzinom das häufigste Zweitkarzinom darstellte [40]. Eine kürzlich publizierte Studie an 12.220 strahlentherapierten Patienten in Deutschland bestätigt ein hohes Risiko für Sekundärkarzinome mit dem höchsten Wert für Mamma- und gastrointestinale Zweitkarzinome [41]. Diese retrospektive Studie zeigte eine kontinuierliche Zunahme der Sekundärmanifestationen über die Beobachtungszeit, wobei Mammakarzinome besonders häufig waren. Unter den gastroenterologischen Zweitkarzinomen wurden v. a. Ösophaguskarzinome und kolorektale Karzinome beschrieben. Eine Bestrahlung mit 1–5 Gy scheint besonders kritisch für die Induktion dieser Zweitkarzinome; die Autoren weisen allerdings klar auf die Probleme retrospektiver dosimetrischer Studien hin.
Die Inzidenz von Mammakarzinomen steigt nach abgeschlossener Primärtherapie von Karzinomen deutlich an

Unter den bislang erkannten Risikofaktoren stellt die Bestrahlungstherapie sicher den größten identifizierten Risikofaktor dar. Das Risiko steigt mit dem Intervall nach Bestrahlung, aber auch in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Nach sehr hohen Strahlendosen fällt das Risiko wieder, wie exemplarisch für Schilddrüsentumoren beschrieben (s. oben; [10, 42]).

Die Entwicklung von Zweittumoren ist aber zumindest teilweise auch genetisch determiniert. So wurden nach einer Strahlentherapie von Retinoblastomen in nahezu einem Drittel der Patienten nach einem Intervall von 40 Jahren Zweitkarzinome wie Sarkome, Lungen-, Brust- und Blasenkarzinome beschrieben [43].
Die Entwicklung von Zweittumoren ist teilweise genetisch determiniert

Fazit für die Praxis

  • Zunehmend werden durch eine Krebstherapie nicht nur eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verlängerung der Lebensspanne, sondern auch eine Heilung der Erkrankung erreicht. Die dafür eingesetzten Therapieformen führen aber bei Patienten, die von ihrer malignen Primärerkrankung geheilt werden konnten, zu einem deutlich erhöhten Risiko, therapieassoziierte Spätschäden zu entwickeln. Dazu gehören neben nichtmalignen internistischen Störungen v. a. auch Sekundärmalignome.

  • Viele dieser Folgeerkrankungen sind durch ihren schleichenden Verlauf nur dann zu erkennen, wenn Patienten gezielt auch nach den üblichen Nachsorgeintervallen von 5 Jahren untersucht werden.

  • Darüber hinaus muss mehr Energie in die Erforschung dieser Spätschäden investiert werden, um ihre Entwicklung frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

  • Im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern wie beispielsweise Großbritannien, in denen bereits eine langfristige Nachsorge von Krebspatienten üblich ist, ist die Schärfung des Bewusstseins in Deutschland für solche Folgeerkrankungen bei Ärzten, medizinischem Personal, aber auch bei den Patienten selbst entscheidend.

CME-Fragebogen

Mit welchen Folgeerkrankungen ist nach Chemotherapie im Kindes- und Jugendalter am frühesten zu rechnen?

Hämatologische Folgeerkrankungen

Kardiologische Folgeerkrankungen

Pulmologische Folgeerkrankungen

Endokrinologische Folgeerkrankungen

Gastrointestinale Folgeerkrankungen

Die Mutter eines bei M. Hodgkin kombiniert mit Strahlen- und Chemotherapie behandelten 8-jährigen Kindes möchte von Ihnen wissen, welche Spätschaden nach dieser Therapie zu erwarten sind? Mit welcher Folgeerscheinung ist am ehesten zu rechnen?

Verschluss aller Epiphysenfugen im Kindesalter

Gehäufte Sarkome im ehemaligen Bestrahlungsfeld

Vermehrtes Auftreten von Lymphomen im Gegensatz zu Leukämien

Lungenfibrose nur, wenn diese im Bestrahlungsfeld lag

Fibrosiertes Knochenmark im Bestrahlungsareal und damit eingeschränkte hämatologische Reserve

Für hämatologische Erkrankungen nach früher durchgemachter Chemo- und/oder Strahlentherapie gilt:

Folgeleukämien treten typischerweise innerhalb der ersten 10 Monate nach Behandlung auf.

Leukämien oder andere Knochenmarkerkrankungen sind äußerst selten.

Die Prognose dieser sekundären Erkrankungen ist der Prognose einer De-novo-Erkrankung gleichzusetzen.

Myelodysplastische Syndrome nach Chemotherapie gehen mit einer deutlich schlechteren Prognose einher.

Um hämatologische Folgeerkrankungen zu vermeiden, sollen Patienten nach Chemo- und/oder Strahlentherapie lebenslang mit Vitaminpräparaten abgedeckt werden.

Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer PTLD ist:

EBV-Nachweis

Chemotherapie mit Cisplatin

Grunderkrankung AML

Kombinierte Radiochemotherapie

Alter > 65 Jahre

Mit welchen Sekundärneoplasien ist nach Mediastinalbestrahlung bei M. Hodgkin v. a. zu rechnen?

Kleinzelliges Bronchialkarzinom

Ösophaguskarzinom

Rezidiv des M. Hodgkin

Sarkom

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

Die Inzidenz von Zweittumoren als Spätfolge von Krebstherapien …

hat ihr Maximum in den ersten 5 Jahren.

hat ihr Maximum nach 5 bis 10 Jahren.

hat ihr Maximum nach 10 bis 15 Jahren.

hat ihr Maximum nach 15 bis 20 Jahren.

steigt kontinuierlich nach der Therapie an.

Sie sind für die Nachsorge eines Patienten mit primärem Schilddrüsenkarzinom zuständig. Nach welcher Therapie müssen Sie v. a. mit der Entwicklung eines Zweitmalignoms der Schilddrüse rechnen?

Therapie mit Bleomycin

Therapie mit Anthrazyklinen

Radiotherapie mit < 10 Gy

Radiotherapie mit > 10 Gy

Primäre chirurgische Therapie

Sie betreuen einen Patienten nach Therapie eines malignen gastrointestinalen Stromatumors (GIST) mit Sunitinib internistisch nach. Nach welcher Folgeerkrankung sollten Sie bei diesem Patienten regelmäßig screenen?

Hypogonadismus

Hyperprolaktinämie

Nebenniereninsuffizienz

Herzinsuffizienz

Hypothyreose

Sie betreuen eine 20-jährige Patientin, die im Rahmen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid behandelt werden soll? Über welche Folgeerkrankung sollten die Patientin aufgrund hohen Risikos explizit aufgeklärt werden?

Niereninsuffizienz

Nebenniereninsuffizienz

Leberzirrhose

Hypothyreose

Ovarialinsuffizienz

Eine Depression der Spermatogenese nach Strahlentherapie ist ab welcher Dosis zu befürchten?

0,001 Gy

0,01 Gy

0,1 Gy

1 Gy

2 Gy

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. H. Biersack und G. Brabant geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Das vorliegende Manuskript enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Chemaitilly W, Sklar CA (2010) Endocrine complications in long-term survivors of childhood cancers. Endocr Relat Cancer 17:R141–R159PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Diller L, Chow EJ, Gurney JG et al (2009) Chronic disease in the Childhood Cancer Survivor Study cohort: a review of published findings. J Clin Oncol 27:2339–2355PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA et al (2006) Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355:1572–1582PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Schmitz KH, Prosnitz RG, Schwartz AL, Carver JR (2012) Prospective surveillance and management of cardiac toxicity and health in breast cancer survivors. Cancer 118(8 Suppl):2270–2276. doi:10.1002/cncr.27462. (Review. PubMed PMID: 22488701)PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Grenier MA, Lipshultz SE (1998) Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol 25:72–85PubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Adams MJ, Hardenbergh PH, Constine LS et al (2003) Radiation-associated cardiovascular disease. Crit Rev Oncol Hematol 45:55–75PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ et al (1999) Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin’s disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51:35–42PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Travis LB, Beard C, Allan JM et al (2010) Testicular cancer survivorship: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 102:1114–1130PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Griffith ML, Savani BN, Boord JB (2010) Dyslipidemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: evaluation and management. Blood 116:1197–1204PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Bathia S, Constine LS (2009) Late morbidity after successful treatment of children with cancer. Cancer J 15:174–180CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Zhang Y, Goddard K, Spinelli JJ et al (2012) Risk of late mortality and second malignant neoplasms among 5-year survivors of young adult cancer: a report of the Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer Survivors Research Program. J Cancer Epidemiol 2012:103032PubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N et al (2007) Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. The Renal Insufficiency and Anticancer Medications (IRMA) Study. Cancer 110:1376–1384PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Fosså SD, Aass N, Winderen M et al (2002) Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Ann Oncol 13:222–228 (PubMed PMID: 11885998)Google Scholar
  14. 14.
    Skinner R (2011) Nephrotoxicity – what do we know and what don’t we know? J Pediatr Hematol Oncol 33:128–134PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Goldsby R, Chen Y, Raber S et al (2011) Survivors of childhood cancer have increased risk of gastrointestinal complications later in life. Gastroenterology 140:1464.e1–1471.e1. doi:10.1053/j.gastro.2011.01.049 (Epub 2011 Mar 17 PubMed PMID: 21315721; PubMed Central PMCID: PMC3081911)PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Andreyev HJ (2011) „Pelvic radiation disease“: new understanding and new solutions for a new disease in the era of cancer survivorship. Scand J Gastroenterol 46:389–397PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Juszczak A, Gupta A, Karavitaki N et al (2012) Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review. Eur J Endocrinol 167:1–5PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Darzy KH (2009) Radiation-induced hypopituitarism after cancer therapy: who, how and when to test. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 5:88–99PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Oberfield SE, Soranno D, Nirenberg A et al (1996) Age at onset of puberty following high-dose central nervous system radiation therapy. Arch Pediatr Adolesc Med 150:589–592PubMedCrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Ellison DH, Berl T (2007) Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356:2064–2072PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Pai HH, Thornton A, Katznelson L et al (2001) Hypothalamic/pituitary function following high-dose conformal radiotherapy to the base of skull: demonstration of a dose-effect relationship using dose-volume histogram analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49:1079–1092PubMedCrossRefGoogle Scholar
  22. 22.
    Brabant G, Poll EM, Jönsson P et al (2009) Etiology, baseline characteristics, and biochemical diagnosis of GH deficiency in the adult: are there regional variations? Eur J Endocrinol 161(Suppl 1):S25–S31PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Feldt S, Schüssel K, Quinzler R et al (2012) Incidence of thyroid hormone therapy in patients treated with sunitinib or sorafenib: a cohort study. Eur J Cancer 48:974–981PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Wallace WH, Shalet SM, Crowne EC et al (1989) Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1:75–79Google Scholar
  25. 25.
    Koyama H, Wada T, Nishizawa Y et al (1977) Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 39:1403–1409PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Green DM, Kawashima T, Stovall M et al (2009) Fertility of female survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 27:2677–2685PubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Lee SJ, Schover LR, Partridge AH et al (2006) American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 24:2917–2931PubMedCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG (1974) Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 59:665–678PubMedCrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Georgiou KR, Scherer MA, Fan CM et al (2011) Methotrexate chemotherapy reduces osteogenesis but increases adipogenesis potential in the bone marrow. J Cell PhysiolGoogle Scholar
  30. 30.
    Wagner LM, Neel MD, Pappo AS et al (2001) Fractures in pediatric Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23:568–571PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Einenauer DA, Bredenfeld H, Haverkamp H et al (2009) Hodgkin’s lymphoma in adolescents treated with adult protocols: a report from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 27:6079–6085CrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Green DM, Hyland A, Barcos MP et al (2000) Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin’s disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 18:1492–1499PubMedGoogle Scholar
  33. 33.
    Majhail NS (2011) Secondary cancers following allogeneic haematopoietic cell transplantation in adults. Br J Haematol 154:301–310PubMedCrossRefGoogle Scholar
  34. 34.
    Bari A, Marcheselli L, Marcheselli R et al (2011) Therapy-related myeloid neoplasm in non-hodgkin lymphoma survivors. Mediterr J Hematol Infect Dis 3:e2011065PubMedCrossRefGoogle Scholar
  35. 35.
    Le Deley M-C, Suzan F, Butull B et al (2007) Anthracyclines, mitoxantrone, radiotherapy, and granulocyte colony-stimulating factor: risk factors for leukemia and myelodysplastic syndrome after breast cancer. J Clin Oncol 25:292–300CrossRefGoogle Scholar
  36. 36.
    Josting A, Wiedemann S, Franklin J et al (2003) Secondary myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients treated for Hodgkin’s disease: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21:3440–3446PubMedCrossRefGoogle Scholar
  37. 37.
    Kalaycio M, Rybicki L, Pohlman B et al (2006) Risk factors before autologous stem-cell transplantation for lymphoma predict for secondary myelodysplasia and acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol 24:3604–3610PubMedCrossRefGoogle Scholar
  38. 38.
    Klimek VM (2013) Recent advances in the management of therapy-related myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 20:137–143PubMedCrossRefGoogle Scholar
  39. 39.
    Schmiegelow K, Levinsen MF, Attarbaschi A et al (2013) Second malignant neoplasms after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 31:2469–2476PubMedCrossRefGoogle Scholar
  40. 40.
    Longhi A, Ferrari S, Tamburini A et al (2012) Late effects of chemotherapy and radiotherapy in osteosarcoma and Ewing sarcoma patients: the Italian Sarcoma Group Experience (1983–2006). Cancer 118:5050–5059. doi:10.1002/cncr.27493 (Epub 2012 Mar 13. PubMed PMID: 22415578)PubMedCrossRefGoogle Scholar
  41. 41.
    Bartkowiak D, Humble N, Suhr P et al (2012) Second cancer after radiotherapy, 1981–2007. Radiother Oncol 105:122–126. doi:10.1016/j.radonc.2011.09.013 (Epub 2011 Oct 10. PubMed PMID: 21993405)PubMedCrossRefGoogle Scholar
  42. 42.
    Landier W, Bathia S (2008) Cancer survivorship: a pediatric perspective. Oncologist 13:1181–1192PubMedCrossRefGoogle Scholar
  43. 43.
    Marees T, Moll AC, Imhof SM et al (2008) Risk of second malignancies in survivors of retinoblastoma: more than 40 years of follow-up. J Natl Cancer Inst 100:1771–1779PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  1. 1.Bereich Hämatologie und Onkologie, Medizinische Klinik IUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus LübeckLübeckDeutschland
  2. 2.Experimentelle und Klinische Endokrinologie, Medizinische Klinik IUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus LübeckLübeckDeutschland

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