Der Internist

, Volume 51, Issue 1, pp 21–29 | Cite as

Pathophysiologie der Leberfibrose

Aktuelle Aspekte und neue Ansätze für antifibrotische Therapien
Schwerpunkt
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Zusammenfassung

Die chronische Schädigung der Leber, z. B. durch Hepatitisviren, Alkohol, metabolisches Syndrom oder andere Noxen, führt neben dem Untergang von Hepatozyten zu einer Entzündungsreaktion mit Einwanderung und Aktivierung von Immunzellen sowie zu einer Proliferation und Transdifferenzierung mesenchymaler Zellen innerhalb der Leber, insbesondere der hepatischen Sternzellen. Letztere sind für die massive Zunahme extrazellulärer Matrixproteine und die damit einhergehende Fibrosierung des Organs verantwortlich. Unbehandelt kann die Leberfibrose zur Zirrhose und hepatischen Insuffizienz führen. Das Ziel dieses Übersichtsartikels ist, das aktuelle Wissen über die pathophysiologische Sequenz der Fibrosierung systematisch darzustellen und den entscheidenden Einfluss von Zytokinen und Chemokinen in diesem Prozess zu diskutieren. Das Verständnis der komplexen zellulären Interaktionen in der Leberfibrose lässt für die Zukunft neue antifibrotische Therapiestrategien erwarten.

Schlüsselwörter

Leberfibrose Zirrhose Hepatitis Chemokine 

Glossar

Fibrose

Vermehrung des kollagenen Bindegewebes, bei der die Läppchenstruktur der Leber gestört, aber nicht zerstört ist.

Zirrhose

Weit fortgeschrittene Leberfibrose, die mit einer Zerstörung der Läppchenstruktur mit meist knotigen Regenerationsprozessen und einer Störung der intraheptischen Zirkulation einhergeht.

Liver fibrosis – Pathogenesis and novel therapeutic approaches

Abstract

Chronic liver injury, such as viral hepatitis, alcohol, metabolic syndrome or other toxic damages, leads to an inflammatory response including the infiltration and activation of immune cells and to the proliferation and transdifferentiation of mesenchymal cells within the liver, especially of hepatic stellate cells. These cells produce an excess of extracellular matrix proteins that are deposited in the liver. Hepatic fibrosis may progress to liver cirrhosis and liver failure. This review aims at summarizing the current view on the pathogenic sequence during fibrogenesis highlighting the essential role of cytokines and chemokines. Understanding the complex cellular interactions in liver fibrosis may help to develop novel antifibrotic therapies in the near future.

Keywords

Liver fibrosis Cirrhosis Hepatitis Chemokine 
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Notes

Danksagung

Die Autoren danken Frau Sabine Weiskirchen, Herrn Dr. Henning Zimmermann und Herrn Dr. Felix Heymann herzlich für die Unterstützung bei der Generierung der Abbildungen sowie allen Mitgliedern der AG Weiskirchen und AG Tacke für lebhafte Diskussionen.

Interessenkonflikt

Ralf Weiskirchen hat keinen Interessenkonflikt. Frank Tacke hat für seine Arbeitsgruppe projektbezogene Forschungsförderung der Fa. Noxxon, Fa. Novartis und Fa. Bristol-Myers-Squibb erhalten. Diese Arbeit wurde durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB/TRR 57 Organfibrose) gefördert.

Literatur

  1. 1.
    Arias M, Sauer-Lehnen S, Treptau J et al. (2003) Adenoviral expression of a transforming growth factor-beta1 antisense mRNA is effective in preventing liver fibrosis in bile-duct ligated rats. BMC Gastroenterol 3: 29CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Baumeister SE, Volzke H, Marschall P et al. (2008) Impact of fatty liver disease on health care utilization and costs in a general population: a 5-year observation. Gastroenterology 134: 85–94CrossRefPubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Borkham-Kamphorst E, Herrmann J, Stoll D et al. (2004) Dominant-negative soluble PDGF-beta receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Lab Invest 84: 766–777CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Borkham-Kamphorst E, Meurer SK, Gressner AM, Weiskirchen R (2005) Disruption of intermolecular disulfide bonds in PDGF-BB dimers by N-acetyl-L-cysteine does not prevent PDGF signaling in cultured hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 338: 1711–1718CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Borkham-Kamphorst E, van Roeyen CR, Ostendorf T et al. (2007) Pro-fibrogenic potential of PDGF-D in liver fibrosis. J Hepatol 46: 1064–1074CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Dooley S, Hamzavi J, Breitkopf K et al. (2003) Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in rats. Gastroenterology 125: 178–191CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Duffield JS, Forbes SJ, Constandinou CM et al. (2005) Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair. J Clin Invest 115: 56–65PubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Friedman SL (2008) Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver. Physiol Rev 88: 125–172CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Giebeler A, Boekschoten MV, Klein C et al. (2009) c-Met confers protection against chronic liver tissue damage and fibrosis progression after bile duct ligation in mice. Gastroenterology 137: 297–308CrossRefPubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Gressner AM, Weiskirchen R (2006) Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets. J Cell Mol Med 10: 76–99CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Heymann F, Trautwein C, Tacke F (2009) Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm Allergy Drug Targets 8: 307–318CrossRefPubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Horuk R (2009) Chemokine receptor antagonists: overcoming developmental hurdles. Nat Rev Drug Discov 8: 23–33CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Iredale JP (2007) Models of liver fibrosis: exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solid organ. J Clin Invest 117: 539–548CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F (2008) Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2: 233–242CrossRefPubMedGoogle Scholar
  15. 15.
    Karlmark KR, Weiskirchen R, Zimmermann HW et al. (2009) Hepatic recruitment of the inflammatory Gr1+ monocyte subset upon liver injury promotes hepatic fibrosis. Hepatology 50: 261–274CrossRefPubMedGoogle Scholar
  16. 16.
    Kinoshita K, Iimuro Y, Otogawa K et al. (2007) Adenovirus-mediated expression of BMP-7 suppresses the development of liver fibrosis in rats. Gut 56: 706–714CrossRefPubMedGoogle Scholar
  17. 17.
    Kordes C, Sawitza I, Muller-Marbach A et al. (2007) CD133+ hepatic stellate cells are progenitor cells. Biochem Biophys Res Commun 352: 410–417CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. 18.
    Meurer SK, Lahme B, Tihaa L et al. (2005) N-acetyl-L-cysteine suppresses TGF-beta signaling at distinct molecular steps: the biochemical and biological efficacy of a multifunctional, antifibrotic drug. Biochem Pharmacol 70: 1026–1034CrossRefPubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    Pockros PJ, Jeffers L, Afdhal N et al. (2007) Final results of a double-blind, placebo-controlled trial of the antifibrotic efficacy of interferon-gamma1b in chronic hepatitis C patients with advanced fibrosis or cirrhosis. Hepatology 45: 569–578CrossRefPubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Rockey DC (2001) Hepatic blood flow regulation by stellate cells in normal and injured liver. Semin Liver Dis 21: 337–349CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Seki E, De Minicis S, Gwak GY et al. (2009) CCR1 and CCR5 promote hepatic fibrosis in mice. J Clin Invest 119: 1858–1870PubMedGoogle Scholar
  22. 22.
    Seki E, De Minicis S, Osterreicher CH et al. (2007) TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med 13: 1324–1332CrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Tacke F (2009) Monozyten-Subpopulationen in Entzündungsprozessen: Prinzip und Perspektive. Dtsch Med Wochenschr 134: 1645–1648CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Tacke F, Alvarez D, Kaplan TJ et al. (2007) Monocyte subsets differentially employ CCR2, CCR5, and CX3CR1 to accumulate within atherosclerotic plaques. J Clin Invest 117: 185–194CrossRefPubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Tacke F, Randolph GJ (2006) Migratory fate and differentiation of blood monocyte subsets. Immunobiology 211: 609–618CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Trautwein C, Tacke F (2003) Therapie der Hepatitis-B- und -C-Virusinfektion. Dtsch Med Wochenschr 128: 87–89Google Scholar
  27. 27.
    Wasmuth HE, Lammert F, Zaldivar MM et al. (2009) Antifibrotic effects of CXCL9 and its receptor CXCR3 in livers of mice and humans. Gastroenterology 137: 309–319CrossRefPubMedGoogle Scholar
  28. 28.
    Weiler-Normann C, Herkel J, Lohse AW (2007) Mouse models of liver fibrosis. Z Gastroenterol 45: 43–50CrossRefPubMedGoogle Scholar
  29. 29.
    Winau F, Hegasy G, Weiskirchen R et al. (2007) Ito cells are liver-resident antigen-presenting cells for activating T cell responses. Immunity 26: 117–129CrossRefPubMedGoogle Scholar
  30. 30.
    Zeisberg M, Yang C, Martino M et al. (2007) Fibroblasts derive from hepatocytes in liver fibrosis via epithelial to mesenchymal transition. J Biol Chem 282: 23337–23347CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 2010

Authors and Affiliations

  1. 1.Medizinische Klinik IIIUniversitätsklinikum AachenAachenDeutschland
  2. 2.Institut für Klinische Chemie und PathobiochemieUniversitätsklinikum AachenAachenDeutschland

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