Der Internist

, Volume 46, Issue 12, pp 1310–1317 | Cite as

Antikoagulation zur Sekundärprävention

Wann ist welches Medikament indiziert?
Schwerpunkt: Was ist gesichert in der Therapie?

Zusammenfassung

Thromboembolische Ereignisse als Folge intravasaler Thrombusbildung stellen eine klinisch bedeutsame Komplikation kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Therapeutisch kommen einerseits Heparine anderseits orale Antikoagulanzien zum klinischen Einsatz. Beide Substanzklassen sind in der Prävention und Behandlung venöser und arterieller thromboembolischen Erkrankungen wirksam. Neuere Wirkstoffe wie z. B. direkte Thrombininhibitoren wurden in den letzten Jahren mit zunehmender Intensität und bei spezifischen kardiologischen Fragestellungen klinisch geprüft, können aber derzeit noch nicht für eine Routineanwendung im klinischen Alltag empfohlen werden. Im Gegensatz zu den Antikoagulanzien werden Thrombozytenaggregationshemmer fast ausschließlich bei arteriellen thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt. Die größten klinischen Erfahrungen liegen mit Acetylsalicylsäure vor, doch haben inzwischen neue Thrombozyteninhibitoren, wie Thienopyridine und Glykoprotein IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten einen hohen Stellenwert in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit, letztere v. a. beim akuten Koronarsyndrom. Die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hat stets das erhöhte Blutungsrisiko unter der Therapie zu berücksichtigen.

Schlüsselwörter

Vitamin-K-Antagonisten Thrombozytenaggregationshemmer Kardiovaskuläre Erkrankungen Sekundärprophylaxe Blutungsrisiko 

Anticoagulation for secondary prevention: which drug in which situation?

Abstract

Thromboembolic events are a major complication of cardiovascular diseases. Secondary prevention of thromboembolic complications can be achieved by anticoagulation with heparin or vitamin-K-antagonists. A new class of direct thrombin inhibitors has been recently introduced into clinical medicine. Clinical studies have demonstrated theses agents to be comparable in efficacy for prophylaxis of venous thromboembolism. However, the results of ongoing trials are awaited in helping to define the place of direct thrombin inhibitors in secondary prevention. Antiplatelet therapy constitutes the cornerstone in the management of patients with acute coronary syndromes and generally high-risk patients with atherothrombosis. Until recently, long-term antiplatelet therapy for the treatment and prevention of atherothrombotic disease was traditionally limited to aspirin. The availability of the thienopyridines and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors represents an important addition to the physician’s armamentarium. Due to the increased risk of major bleeding, for each patient the decision of anticoagulation and antiplatelet therapy must be tightly correlated to the individual benefit-risk ratio.

Keywords

Vitamin-K-antagonist Antiplatelet therapy Cardiovascular disease Secondary prevention Bleeding risk 

Thromboembolische Ereignisse stellen eine klinisch bedeutsame Komplikation kardiovaskulärer Erkrankungen dar [1, 2, 13, 22]. Die Vermeidung der intravasalen Thrombusbildung durch eine medikamentöse Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien hat häufig einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Grunderkrankung. Die individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung hat jedoch stets das erhöhte Blutungsrisiko unter jeweiliger Therapie zu berücksichtigen. Nachfolgend soll ein kurzer Überblick über die derzeitigen Indikationen für den therapeutischen Einsatz von Antikoagulanzien bzw. Thrombozytenaggregationshemmern zur Sekundärprävention häufiger kardiovaskulärer Krankheitsbilder gegeben werden.

Antikoagulanzien

Heparine

Unfraktioniertes Heparin bindet Antithrombin III und hemmt darüber eine Reihe von aktivierten Gerinnungsfaktoren. Niedermolekulares Heparin entfaltet seine Wirkung vornehmlich über direkte Hemmung des Faktors Xa [11]. Hinsichtlich der initialen Therapie der tiefen Beinvenenthrombose (TVT), des akuten Koronarsyndroms und des akuten Myokardinfarkts sind sowohl unfraktionierte als auch niedermolekulare Heparine zugelassen (Tabelle 1). Zudem steht unfraktioniertes Heparin zur Sekundärprophylaxe der TVT zur Verfügung. Heparin wird häufig überlappend bei der Einstellung auf einen Vitamin-K-Antagonisten eingesetzt. Niedermolekulares Heparin hat aufgrund der verbesserten Einstellungsqualität und einfacheren Handhabung bei gleicher Effektivität in vielen Fällen Vorteile, ist aber auch teurer.
Tabelle 1

Therapieempfehlungen zur Antikoagulation im Rahmen der Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Indikation

Therapie

Dauer

Bemerkung

Empfehlung, Evidenz

Vorhofflimmern a (Sekundärprophylaxe)

Stattgehabte Thromboembolie

Cumarine INR 2,5–3,5

Dauerhaft

I, A

Persistierender intrakardialer Thrombus

I, A

Venöse Thromboembolien

Erstereignis <60 J, passageres Risiko

Cumarine INR 2,5–3,5

3–6 Monate

Z. B. Immobilität

I, A

Erstereignis >60 J, passageres Risiko

6–12 Monate

I, A

Erstereignis, irreversibles Risiko

12 Monate bzw. dauerhaft

Z. B. Thrombophilie, Antithrombin-III-Mangel, Tumor, Antiphospholipidsyndrom

I, C

Rezidivierende Episoden

Dauerhaft

I, A

Pulmonale Hypertonie

Nach rezidivierenden Thromboembolien

Cumarine INR 2,0–2,5

Dauerhaft

I, A

Primäre pulmonale Hypertonie

II, C

Koronare Herzkrankheit

Stabile Angina pectoris

ASS 100 mg/Tag

dauerhaft

Clopidogrel 75 mg/Tag bei Allergie oder ASS-Resistenz

I, A

Akutes Koronarsyndrom

ASS 100 mg/Tag

Dauerhaft

I, A

Clopidogrel 75 mg/Tag

1–9 Monate

I, A

Unfraktioniertes Heparin

1–7 Tage

I, B

Niedermolekulares Heparin

1–7 Tage

I, A

GP-IIb/IIIa-Antagonisten

12–48 h

I, A

Bivalirudin

Während PCI

REPLACE-Studie [16]

I, B

Akuter Myokardinfarkt — konservative Therapie

ASS 100 mg/Tag

Dauerhaft

Clopidogrel 75 mg/Tag bei Allergie oder ASS-Resistenz

I, A

Akuter Myokardinfarkt — Koronarintervention

ASS 100 mg/Tag

Dauerhaft

6 Monate nach Intervention

I, A

Clopidogrel (75 mg/Tag)

1–9 Monate

I, A

Herzinsuffizienz

Thrombus, Vorderwandaneurysma

Cumarin INR 2,0–3,0 ± ASS

6 Monate bis dauerhaft

I, B

Ischämische Kardiomyopathie

ASS ± Cumarine

Dauerhaft

I, C

Thrombogener Aortenbogen

Cumarine INR 2,5–3,5

Dauerhaft

Bei Plaques >4 mm (II°), bei Patienten >70 Jahre INR 2,0

I, B

Persistierendes Foramen ovale

Symptomatisch (TIA, PRIND, Insult)

ASS 300 mg/Tag

Dauerhaft

Bei Rezidiv interventioneller Verschluss, bei Patienten >55 Jahren ggf. oder Vorhofseptumaneurysma primärer Verschluss

I, C

Bei zusätzlicher Phlebothrombose oder Rezidiv unter ASS

Cumarine INR 2,0–3,0

3–6 Monate

I, C

Schlaganfall

TIA, PRIND, Insult

ASS 50 mg/Tag + Dipyridamol 400 mg/Tag oder ASS 50–300 mg/Tag

Dauerhaft

Relative Risikoreduktion −37% in Kombination, bei ASS allein 18–22% [8]; Clopidogrel bei ASS-Unverträglichkeit

I, A

TIA, PRIND, Insult + Gefäßrisikopatienten

Clopidogrel 75 mg/Tag

Dauerhaft

Hochrisikopatienten nach MATCH-Studie [9]

I, A

TIA, PRIND, Insult + akutes Koronarsyndrom

ASS 100 mg/Tag + Clopidogrel 75 mg/Tag

Mindestens 3 Monate, ggf. dauerhaft

II, B

Kardiale Emboliequelle

Cumarine INR 2,5–3,5

Dauerhaft

I, A

Karotisstenose >70% + ipsilateral TIA/Insult

ASS 300 mg/Tag + Operation

Bis Operation

I, A

TIA/Insult unter ASS-Therapie

ASS 300 mg/Tag + Clopidogrel 75 mg/Tag

Dauerhaft

II

ASS 50 mg/Tag + Dipyridamol 400 mg/Tag

II

Signifikante intrakranielle Stenosen

Cumarine INR 2,5–3,5

Dauerhaft

II

ASS: Acetylsalicylsäure, INR: „international normalized ratio“, PCI: perkutane Koronarintervention, TIA: transitorische ischämische Attacke, PRIND: prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit. a Bezüglich der Antikoagulation bei Vorhofflimmern in der Primärprävention siehe [7]. Empfehlungsklasse I: Wissenschaftlicher Nachweis oder allgemeiner Expertenkonsens über Nutzen und Effektivität einer Therapie, II: unsichere Datenlage oder Meinungsverschiedenheit der Experten über Nutzen und Effektivität einer Therapie, IIa: überwiegend positive Daten oder Expertenmeinungen; IIb: fragliche Datenlage, eher ablehnende Haltung der Mehrzahl der Experten; III: wissenschaftlicher Nachweis oder allgemeiner Expertenkonsens, dass eine Therapie nicht nützlich und effektiv oder sogar schädlich ist; Evidenzgrad A: 2 oder mehr randomisierte Studien, B: 1 randomisierte Studie und/oder 1 Metaanalyse, C: Expertenmeinung, die durch klinische Untersuchungen oder Erfahrungen gestützt wird.

Das Blutungsrisiko (Tabelle 2) steigt in Abhängigkeit von der Dosis, einer begleitenden thrombolytischen Therapie bzw. einer gleichzeitigen Gabe eines Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten. Das Blutungsrisiko ist bei älteren Patienten (>70 Jahre) und nach operativen Eingriffen, Traumata oder invasiven Eingriffen erhöht. Eine verlängerte Halbwertszeit von niedermolekularem Heparin ist bei Niereninsuffizienz zu berücksichtigen [15].
Tabelle 2

Blutungsrisikoa von unfraktioniertem Heparin und niedermolekularem Heparin (NMH) bei akutem Koronarsyndrom: Zusammenfassung aus 7 randomisierten Studien

Substanz

Anzahl Patienten

Mittlere Behandlungsdauer

Mittleres Blutungsrisiko [%]

Heparin

4322

3–8 Tage

2,9

vs. NMH

4379

2,2

Placebo

3420

6–90 Tage

0,93

vs. NMH

3414

1,73

Schwerwiegende Blutung: jede intrazerebrale oder retroperitoneale Blutung, die eine Transfusion oder stationäre Einweisung notwendig macht. Nach Levine et al. [15].

Vitamin-K-Antagonisten

Cumarinderivate wirken über eine Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Gleichzeitig werden die antikoagulatorischen Faktoren Protein C und S inhibiert [3]. Protein S und C weisen im Vergleich zu den prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren eine relativ kurze Halbwertszeit auf, sodass bei Therapieeinleitung initial eine passagere Hyperkoaguabilität gesehen wird (überlappende Therapie mit Heparin notwendig). Cumarine werden insbesondere eingesetzt zur langfristigen Sekundärprophylaxe bei (Tabelle 1, 3; [20, 21, 23]):
Tabelle 3

Relative Risikoreduktion (RRR) durch Sekundärprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten gegenüber Placebo

Erkrankung

RRR (NNT)

Tiefe Beinvenenthrombose (6 Monate) a

64% (22/Jahr)

Pulmonale Hypertonie b

80% (3/Jahr)

Vorhofflimmern c

66% (13/Jahr)

Zerebraler Insult (kardiale Emboliequelle)

70% (12/Jahr)

a vs. 3-monatige Therapie, Daten der PREVENT-Studie [21]; b Rich et al. [20]; c EAFT-Studie [23]; RRR relative Risikoreduktion; NNT „number needed to treat“.

  • tiefer Beinvenenthrombosen,

  • der akuten Lungenembolie,

  • intermittierendem oder chronischem Vorhofflimmern,

  • kardialen Thromben,

  • bei thrombogenem Aortenbogen.

Darüber hinaus gibt es Hinweise für einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der primären pulmonalen Hypertonie [20].
Das Blutungsrisiko steht in direkter Abhängigkeit vom Ausmaß der Antikoagulation sowie patientenassoziierter Risikofaktoren (Tabelle 4; [17]) und sinkt mit zunehmender Behandlungsdauer [14]. Die jährliche Rate an schwerwiegenden Blutungen beträgt unter 1% für Patienten mit niedrigem Risiko, 3% bei mittlerem und 13% bei hohem Risiko (Abb. 1). In den großen Studien zum chronischen Vorhofflimmern lag die jährliche Häufigkeit einer schwerwiegenden Blutung bei 1,3% (INR 2–3), diese steigt mit zunehmenden Alter (>5% bei Patienten >75 Jahren).
Tabelle 4

Blutungsrisiko unter Gabe von Vitamin-K-Antagonisten und Acetylsalizylsäure (ASS)

INR

Schwerwiegende Blutung/Jahr [%]a

ASS-Dosis [mg/Tag]

Blutung jeglicher Art [%]b

INR <2

8

50

8,2

INR 2,0–3,0

5

75

7,8

INR 3,0–4,5

9

282

8,7

INR >4,5

40

325

9,3c

Daten der ISCOAT-Studie [17]; Daten aus 4 klinischen Studien zur Schlaganfallprävention; gilt auch für Clopidogrel (CAPRIE-Studie).

Abb. 1

Behandlungsalgorithmus bei der Einstellung auf einen Vitamin-K-Antagonisten. (Schwerwiegende Blutung: jede intrazerebrale oder retroperitoneale Blutung, jede Blutung, die Transfusion oder stationäre Einweisung notwendig macht. Pkt: Punkte, AMI: akuter Myokardinfarkt, HK: Hämatokrit, Krea: Kreatinin, HA: Hausarzt, * nach Beyth et al. [6])

Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalizylsäure

Acetylsalizylsäure hemmt irreversibel die thrombozytäre Zyklooxygenase und damit die Thromboxan-A2-Synthese. Dies führt zu einer herabgesetzten Aggreabilität der Blutplättchen, die aufgrund der fehlenden Möglichkeit einer Neusynthese während der gesamten Lebenszeit der Thrombozyten (7–10 Tage) bestehen bleibt. Bei einer Vielzahl kardiovaskulärer Erkrankungen führt die Gabe von Acetylsalizylsäure zu einer Reduktion vaskulär bedingter Ereignisse (Tabelle 1; [4, 18]). Die empfohlenen Dosierungen liegen zwischen 50–160 mg/Tag (Tabelle 5).
Tabelle 5

Durch Studien belegte minimal-effektive Dosis und therapeutischer Nutzen von Acetylsalizylsäure bei kardiovaskulären Erkrankungen

Erkrankung

Minimale, effektive Dosis [mg/Tag]

Therapeutischer Nutzen a

Stabile Angina pectoris

75

10/Jahr

Instabile Angina pectoris

75

50/Jahr

Akuter Myokardinfarkt

160

38/Monat

Transitorische ischämische Attacke

50

18/Jahr

Akuter ischämischer Insult

50

13/Monat

Vermeidung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bezogen auf 1000 behandelte Patienten. Daten der Antithrombotic Trialists‘ Collaboration [4].

Clopidogrel

Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an dessen thrombozytären Rezeptor sowie die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes, sodass es zur Hemmung der Thrombozytenaggregation kommt. Die Wirkung von Clopidogrel beruht auf der irreversiblen Veränderung des thrombozytären ADP-Rezeptors [18]. Daher normalisiert sich die Thrombozytenfunktion wie bei Acetylsalizylsäure entsprechend der Geschwindigkeit der Thrombozytenneubildung.

Mehrere große Studien konnten inzwischen den therapeutischen Nutzen dieser Substanz bei der interventionellen Behandlung von Koronarstenosen (Stentimplantation) und im akuten Koronarsyndrom nachweisen [19]. Weitere ADP-Rezeptorblocker sind in der klinischen Erprobung (z. B. AZD6140, Prasugrel).

Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten

Tirofiban

Tirofibanhydrochlorid ist ein nicht peptidischer Antagonist des Glykoprotein- (GP-) IIb/IIIa-Rezeptors. Dieser thrombozytäre Membranrezeptor ist wesentlich an der Blutgerinnung beteiligt. Tirofiban verhindert damit die Bindung von Fibrinogen an den GP-IIb/IIIa-Rezeptor und blockiert somit die Aggregation der Blutplättchen. Tirofiban ist angezeigt zur kurzfristigen Behandlung des akuten Koronarsyndroms, insbesondere bei diabetischen Patienten [19].

Eptifibatid

Das synthetische zyklische Heptapeptid Eptifibatid ist ein Thrombozytenaggregationshemmer und gehört der Klasse der RGD-(Arginin-glycin-aspartat-) Mimetika an. Die Wirkung von Eptifibatid besteht in einer reversiblen Hemmung der Thrombozytenaggregation, indem es die Bindung von Fibrinogen, des von Willebrand-Faktors und anderen Adhäsionsliganden an die GP-IIb/IIIa-Rezeptoren hemmt. Eptifibatid ist indiziert zur Therapie einer instabilen Angina pectoris oder eines Nicht-ST-Hebungsinfarkts (NSTEMI). Die Wirksamkeit der Substanz ist in der PURSUIT-Studie [24] nachgewiesen worden.

Abciximab

Abciximab ist das Fab-Fragment des chimären monoklonalen Antikörpers 7E3. Es ist gegen den Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor gerichtet (s. oben) und inhibiert die Thrombozytenaggregation, indem es die Bindung von Fibrinogen, des von Willebrand-Faktors und anderer adhäsiver Moleküle an den GP-IIb/IIIa-Rezeptor von aktivierten Thrombozyten verhindert. Abciximab ist zur kurzfristigen Herabsetzung des Risikos eines Herzinfarkts bei Patienten mit instabiler Angina pectoris indiziert, die auf umfassende konventionelle Therapie nicht ansprechen und für eine perkutane Koronarintervention vorgesehen sind [19].

Das absolute Risiko einer schwerwiegenden Blutung unter kurzzeitiger Therapie (12–100 h) mit einem GP-IIb/IIIa-Antagonisten liegt bei 2%.

Dies konnte sowohl in den prospektiven klinischen Studien als auch einer großen retrospektiven Analyse gezeigt werden [12]. Allerdings ist die Reduktion von Frühkomplikationen größer, sodass insbesondere bei Risikopatienten der Nutzen deutlich überwiegt.

Thrombininhibitoren

Ximelagatran

Ximelagatran gehört zu den direkten Thrombininhibitoren. Ein wesentlicher Vorteil von Ximelagatran ist die orale Bioverfügbarkeit. Im Gegensatz zu Vitamin-K-Antagonisten ist eine regelmäßige Gerinnungsüberwachung nicht erforderlich, allerdings ist kein Antidot bekannt [26]. Ximelagatran ist derzeit ausschließlich zur primären Prophylaxe venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten zugelassen, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation unterziehen. Bislang konnte in einer kontrollierten Studie gezeigt werden, dass der therapeutische Nutzen (Vermeidung von Embolisationen) von Ximelagatran bei Patienten mit Vorhofflimmern dem von Warfarin bei gleicher Blutungsinzidenz vergleichbar ist [10]. Ob dies auch für die Sekundärprophylaxe bei diesem Krankheitsbild zutrifft, ist derzeit nicht untersucht.

Daten aus der Phase-II-Dosisfindungsstudie ESTEEM deuten darauf hin [25], dass Ximelagatran möglicherweise einen therapeutischen Vorteil bei der Sekundärprävention schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt gegenüber der konventionellen Behandlung mit Acetylsalicylsäure aufweist. Das Blutungsrisiko war in dieser Studie innerhalb des Beobachtungszeitraums von 6 Monaten unter Ximelagatran (1,9%) im Vergleich zu Placebo (0,8%) erhöht. Eine transiente Erhöhung der Transaminasen (um das 3fache) wird in etwa 6–10% beobachtet und muss hinsichtlich der klinischen Bedeutung noch weiter evaluiert werden.

Bivalirudin

Bivalirudin ist ein reversibler Thrombininhibitor, der die thrombinvermittelte Quervernetzung und Thrombozytenaktivierung inhibiert [26]. Das Hirudinanalogon Bivalirudin ist derzeit nur zur intravenösen Anwendung bei perkutaner Koronarintervention (Ballonangioplastie, Stent) zugelassen. Eine Überwachung der Gerinnungswerte ist unter Bivalirudin nicht notwendig. Erste Daten sprechen dafür, dass schwerwiegende Blutungen im Vergleich zur Gabe von Heparin seltener auftreten [5]. Bei Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie kann Bivalirudin als Alternative bei Koronarinterventionen eingesetzt werden [16].

Fazit für die Praxis

Der therapeutische Nutzen von Heparinen und Vitamin-K-Antagonisten bei der Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. bei Lungenembolie, tiefer Beinvenenthrombose, Vorhofflimmern oder Cor pulmonale) ist gesichert [7, 8]. Das Blutungsrisiko steht in direkter Abhängigkeit vom Ausmaß der Antikoagulation sowie patientenassoziierter Risikofaktoren. Die Gefahr für eine schwerwiegende Blutung liegt im Mittel bei 2–5% pro Jahr für die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und 2–2,5% pro Woche für Heparine. Direkte Thrombininhibitoren stellen eine neue therapeutische Option dar. Trotz potenzieller pharmakologischer Vorteile können diese Substanzen derzeit noch nicht für eine Routineanwendung im klinischen Alltag empfohlen werden. Die Effektivität von Thrombozytenaggregationshemmern (Acetylsalizylsäure, Clopidogrel) bei der Sekundärprophylaxe der koronaren Herzkrankheit, der interventionellen Behandlung von Koronarstenosen (Stentimplantation) und im akuten Koronarsyndrom ist durch eine Vielzahl kontrollierter, klinischer Studien ebenfalls gut belegt [9]. Schwerwiegende Blutungen bei einer langfristigen Behandlung liegen nach Angaben der verfügbaren Literatur bei <1%. Neuere Substanzen aus der Gruppe der Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten haben das therapeutische Spektrum bei der Behandlung des akuten Koronarsyndroms und des Nicht-ST-Hebungsinfarkts mit nachfolgender Koronarintervention erweitert. Das mittlere Blutungsrisiko bei der kurzfristigen Behandlung liegt bei etwa 2%.

Notes

Interessenkonflikt:

Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2005

Authors and Affiliations

  1. 1.Medizinische Klinik IIUniversität Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
  2. 2.Medizinische Klinik IIUniversität Schleswig-HolsteinLübeck

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