HNO

, Volume 60, Issue 8, pp 721–724 | Cite as

Junger Patient mit Paragangliomsyndrom Typ 1

Eine interdisziplinäre Herausforderung
  • C. Brase
  • H. Neumann
  • M. Lell
  • S. Schwarz-Furlan
  • K. Rogler
  • J. Hornung
Kasuistiken

Zusammenfassung

Ein 33-jähriger Patient stellte sich mit einem seit mehreren Jahren bestehendem pulssynchronem Ohrgeräusch links in unserer Poliklinik vor. Bei der ohrmikroskopischen Untersuchung zeigte sich links eine fleischige Raumforderung von etwa 2 × 2 mm am Gehörgangsboden kurz vor dem Trommelfell, zusätzlich eine Hypoglossusparese rechts sowie ein Stimmlippenstillstand rechts. In der durchgeführten Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel zeigten sich multiple Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich. Eine anschließende molekulargenetische Untersuchung ergab eine Mutation des SDHD-Gens und somit die Diagnose eines Paragangliomsyndroms 1. Bei der nun folgenden Therapie war das oberste Gebot ein Funktionserhalt der kaudalen Hirnnervengruppe links bei bereits bestehenden Funktionsausfällen der kaudalen Hirnnervengruppe rechts. Dies wurde durch ein mehrzeitiges, interdisziplinäres Vorgehen gemeinsam mit den Strahlentherapeuten erreicht.

Schlüsselwörter

Paragangliome SDHD-Protein, humanes Interdisziplinäres Vorgehen Glomus-jugulare-Tumor Radiotherapie 

A young patient with paraganglioma syndrome type I

An interdisciplinary challenge

Abstract

A 33-year old patient presented at our outpatient department with pulse-synchronous tinnitus in the left ear of several years’ standing. Examination of the left ear showed a neoplasm at the base of the meatus in front of the ear drum. In addition, there was paresis of the right hypoglossal nerve and right vocal cord. CT scan showed multiple paraganglioma in the head and neck region. Molecular genetic screening analysis showed a mutation of the SDHD gene and thus the diagnosis of paraganglioma syndrome type 1 was made. In the treatment concept presented here the main goal was preservation of function of the left cranial nerves due to the functional loss of the right cranial nerves X and XII. This goal could be achieved by means of a staged procedure in collaboration with radiotherapists.

Keywords

Paraganglioma SDHD protein, humangene Interdisciplinary approach Glomus jugulare tumor Radiotherapy 

Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich sind mit einer Inzidenz von weniger als 0,5% aller Kopf-Hals-Tumoren seltene Neoplasien in diesem Bereich [23]. Sie sind vasculäre Neoplasien, die von Chemorezeptoren in Gefäßwänden ausgehen oder mit bestimmten Nerven assoziiert sind. Es wird zwischen Paragangliomen des sympathischen und des parasympathischen Systems unterschieden. Die sympathischen Paragangliome produzieren häufig Katecholamine und befinden sich meistens im Nebennierenmark (adrenale Phächromozytome), können aber auch an anderen Lokalisationen im Abdomen oder Thorax auftreten. Parasympathische Paragangliome hingegen sind großteils hormonell inaktiv und erscheinen meistens im Kopf-Hals-Bereich [8]. Am häufigsten treten sie dort im Bereich der Karotisbifurkation auf („carotid body tumors“), gefolgt von Glomus-jugulare- und Glomus-tympanicum-Tumoren sowie vagalen Paragangliomen. In den meisten Fällen sind Paragangliome gutartige Tumoren, in etwa 10% der Fälle jedoch maligne [13]. Es sind jedoch keine eindeutigen histologischen Malignitätskriterien beschrieben. Die Diagnose eines „malignen Paraganglioms“ kann nur bei Vorhandensein von Metastasen gestellt werden [13], ein lokal infiltratives Wachstum kann jedoch ein Hinweis auf ein malignes Verhalten eines Paraganglioms sein [5].

Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich treten entweder sporadisch auf oder werden im Rahmen von sog. Paragangliomsyndromen (PGL) vererbt [6, 17]. Im Jahr 2000 wurde von Baysal et al. [3] das SDHD-Gen als verantwortliches Gen für das PGL 1 beschrieben. Im selben Jahr wurden Mutationen des SDHC-Gens in Zusammenhang mit dem PGL 3 charakterisiert [18]. Astuti et al. beschrieben 2001 eine Mutation des SDHB-Gens als Ursache des PGL 4 [1]. Eine Mutation des SDHAF2- bzw. SDH5-Gens wurde erst kürzlich als genetische Ursache für das PGL 2 gefunden [2, 10]. SDHA-Gen-Mutationen sind dagegen nicht mit PGL, sondern mit dem Leigh-Syndrom assoziiert [4].

Falldarstellung

Anamnese und Befund

Ein 33-jähriger Patient stellte sich erstmals im Januar 2009 mit einem seit mehreren Jahren bestehenden, pulssynchronen Ohrgeräusch links in unserer Poliklinik vor. Die bisher erfolgte HNO-ärztliche Abklärung sei diesbezüglich ohne pathologischen Befund gewesen. Ansonsten gab der Patient keinerlei Beschwerden an, insbesondere internistische Erkrankungen wie z. B. eine arterielle Hypertonie wurden von dem Patienten verneint.

Bei der Ohrmikroskopie zeigte sich am Gehörgangsboden kurz vor dem Trommelfell eine etwa 2 × 2 mm große, weiche und schmerzhafte Raumforderung. Das Trommelfell selbst war reizlos und intakt, das Mittelohr erschien frei. Die Ohrmikroskopie rechts zeigte keinen pathologischen Befund. Bei der audiometrischen Untersuchung zeigte sich links eine pantonale Schallleitungsschwerhörigkeit von 10–15 dB, rechts eine Normakusis. Die klinische Untersuchung ergab neben dem auffälligen Ohrbefund links einen Stimmlippenstillstand rechts sowie eine Hypoglossusparese rechts. Der weitere HNO-ärztliche Spiegelbefund war unauffällig.

Die bei uns daraufhin durchgeführte Computertomographie (CT) der Schädelbasis und des Halses zeigte mehrere Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich. Beidseits zeigten sich Glomus-jugulare-Tumoren – links mit einer Ausdehnung von 2,2 × 1,4 × 6 cm und Infiltration in das Foramen jugulare und das Tympanon, rechts mit einer Ausdehnung von 2,6 × 2 × 5,5 cm über das Foramen jugulare bis an die rechte Kleinhirnhemisphäre heran (Abb. 1). Links zervikal zeigte sich zusätzlich ein Glomus-caroticum-Tumor mit einer horizontalen Ausdehnung von 1,9 × 1,4 cm und einer kraniokaudalen Ausdehnung von etwa 2,4 cm (Abb. 2). In der präoperativen CT war die Ausdehnung der Paragangliome gut zu beurteilen, sodass die folgenden Operationen sicher geplant und durchgeführt werden konnten [22]. Auf eine präoperative Magnetresonanztomographie (MRT) dieses Bereichs wurde daher verzichtet.

Abb. 1

Hals-CT mit Kontrastmittel, axiale Schichtung. a Glomus-jugulare-Tumoren beidseits (*). b Glomus-caroticum-Tumor links (x)

Abb. 2

Hals-CT mit Kontrastmittel, koronare Schichtung. a Glomus-jugulare-Tumor rechts (*), Glomus-caroticum-Tumor links (x). b Weiter dorsal zeigt sich die Ausdehnung der Glomus-jugulare Tumoren beidseits (*) in das Foramen jugulare, links bis in das Tympanon ()

Eine durchgeführte Metaiodobenzylguanidin-Szintigraphie (MIBG-Szintigraphie) war ohne pathologischen Befund und zeigte keine Anreicherung der Glomustumoren. Eine MRT mit Kontrastmittel von Thorax, Abdomen und Becken ergab keinen Anhalt für zusätzliche Paragangliome in diesem Bereich.

Diagnose

Da wir bei diesem jungen Patienten mit multiplen Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich von einem PGL ausgegangen sind, wurde eine molekulargenetische Untersuchung der Gene SDHB, SDHC und SDHD bei Prof. Neumann, Freiburg, durchgeführt. Dabei zeigte sich ein abnormes Chromatogramm des Exons 3 des SDHD-Gens. Die Sequenzierung ergab die Variante: SDHD c. 239 T > G; diese war in der Literatur bis dato nicht bekannt. Der Befund wurde anhand einer zweiten Blutprobe bestätigt.

Durch die festgestellte Mutation des SDHD-Gens konnte die Diagnose eines PGL 1 mit multiplen Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich gestellt werden.

Therapie und Verlauf

Zum Zeitpunkt der Erstvorstellung war der Patient bis auf das pulssynchrone Ohrgeräusch links beschwerdefrei, die Hypoglossusparese sowie der Stimmlippenstillstand rechts wurden von dem Patienten nicht bewusst als Einschränkung wahrgenommen. Um den Patienten vor den funktionellen Defiziten einer beidseitigen Hypoglossusparese oder eines beidseitigen Stimmlippenstillstands zu bewahren, war der Funktionserhalt der kaudalen Hirnnervengruppe links bei dem weiteren Vorgehen oberste Priorität. Daher wurde im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz ein mehrzeitiges Vorgehen beschlossen.

Zunächst wurde der Glomus-caroticum-Tumor links operativ entfernt. Dieses gelang problemlos und ohne perioperative Komplikationen. Nach einem Intervall von etwa 3 Monaten wurde der intratympanale Teil des Glomus-jugulare-Tumors links reseziert, um den Tumor in diesem Bereich zu verkleinern und den für den Patienten sehr quälenden Tinnitus links zu reduzieren. Eine komplette Resektion des Glomus-jugulare-Tumors links wäre nur unter massiver Gefährdung der kaudalen Hirnnervengruppe links möglich gewesen. Nach der erfolgten Resektion des tympanalen Tumoranteils war der pulssynchrone Tinnitus für den Patienten nicht mehr spürbar, zudem bestand postoperativ keine Schallleitungsschwerhörigkeit mehr. Um einem weiteren Wachstum des restlichen Glomus-jugulare-Tumors links vorzubeugen, wurde der Patient anschließend im Bereich des Resttumors bestrahlt. Dieses geschah fraktioniert stereotaktisch mit einer konformalen Mehrfeldertechnik mit 6 MV Photonen, einer täglichen Einzelreferenzdosis von 2,0 Gy, 5-mal wöchentlich bis zu einer Gesamtreferenzdosis von 56 Gy. Die strahlentherapeutische Behandlung wurde von dem Patienten ohne wesentliche Nebenwirkungen oder Komplikationen toleriert.

Zunächst war in einem dritten Schritt geplant, nach Abklingen der Bestrahlungsfolgen den Glomus-jugulare-Tumor rechts operativ zu sanieren. Da der Patient einem weiteren chirurgischen Vorgehen jedoch sehr kritisch gegenüberstand und der Glomus-jugulare-Tumor rechts radiologisch keine Größenprogredienz zeigte, wurde zunächst auf eine weitere Operation zugunsten einer „Wait-and-scan-Strategie“ verzichtet.

Der Patient wurde nach Erhalt der molekulargenetischen Diagnose ausführlich beraten, eine von uns dringend empfohlene molekulargenetische Untersuchung seiner Tochter wurde von dem Patienten abgelehnt. Weitere direkte Angehörige des Patienten konnten wegen seiner ausländischen Herkunft nicht untersucht werden.

Aufgrund der multiplen Paragangliome und dem molekulargenetisch diagnostizierten PGL 1 wurde der Patient in unsere Tumornachsorge einbezogen und stellt sich in regelmäßigen Abständen in unserer Tumorsprechstunde vor. Die Nachsorge des Patienten findet in halbjährlichen Abständen mit einer klinischen Untersuchung, einer Ultraschalluntersuchung sowie zusätzlich einer jährlichen MRT-Bildgebung im Kopf-Hals-Bereich statt. Aktuell zeigt sich kein Anhalt für ein lokoregionäres Rezidiv des entfernten Glomus-caroticum-Tumors. Der verkleinerte Glomus-jugulare-Tumor links sowie der Glomus-jugulare-Tumor rechts waren in den bisherigen Nachsorgeuntersuchungen größenkonstant. Der Nachbeobachtungszeitraum des Pateinten beträgt aktuell 18 Monate. Alle 2–3 Jahre sollte bei Patienten mit einem PGL zudem eine 18F-Fluorodihydroxyphenylalanin-Positronenemissionstomographie (18F-Dopa-PET) erfolgen, um neu aufgetretene Paragangliome rechtzeitig diagnostizieren zu können [22].

Diskussion

Die Therapie der Wahl bei Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich ist die chirurgische Komplettsanierung [8, 9, 22] des Tumors unter Schonung vital wichtiger Strukturen, wie z. B. Hirnnerven oder großer Blutgefäße. Nur wenn die chirurgische Intervention zu riskant ist, z. B. aufgrund des hohen Alters des Patienten oder der Lage des Paraganglioms, sollte eine Strahlentherapie erfolgen [8, 9]. Bei Paragangliomen, bei denen eine Komplettsanierung des Tumors nicht möglich ist, kann eine subtotale Tumorresektion, ggf. mit anschließender konventioneller oder stereotaktischer Bestrahlung oder γ-Knife-Therapie diskutiert werden [14, 15, 20]. Eines der Risiken einer Bestrahlung ist jedoch die mögliche maligne Entartung eines ehemals gutartigen Tumors [15, 19]. Zusätzlich ist gerade bei jungen Patienten das Risiko von Zweittumoren, die durch eine Strahlentherapie induziert werden können, nicht zu unterschätzen, sodass hier die Indikation zur Strahlentherapie sehr streng gestellt werden sollte. Bei beidseits vorhandenen Tumoren kann zunächst eine abwartende Haltung im Sinne einer „Wait-and-scan-Strategie“ für einen vital nicht bedrohlichen Tumor von Vorteil sein [22].

Mehrere szintigraphische Verfahren wurden in den letzten Jahren zum Nachweis von Paragangliomen beschrieben [7, 11]. Dabei zeigt vor allem die 18F-Dopa-PET im Vergleich zur MIBG-Szintigraphie sehr gute Ergebnisse im Nachweis auch kleiner Paragangliome [7, 12]. Ein Vorteil bei MIBG-positiven Paragangliomen ist jedoch, dass im Fall einer möglichen Malignität oder bei chirurgisch nicht zu therapierenden Tumoren 131Jod-MIBG als ein alternatives Therapeutikum eingesetzt werden könnte [11].

Um hormonaktive Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich zu diagnostizieren, wird eine Katecholaminbestimmung, z. B. im 24-h-Urin, empfohlen [21]. Da jedoch nur ein geringer Prozentsatz der Paragangliome im Kopf-Hals-Bereich sekretorisch aktiv sind, die von uns durchgeführten Screeningmaßnahmen keine weiteren Tumoren außerhalb des Kopf-Hals-Bereiches gezeigt haben und der Patient keinerlei internistische Symptomatik aufwies, wurde in diesem Fall auf die Durchführung einer Katecholaminbestimmung verzichtet.

Sporadisch auftretende Paragangliome unterscheiden sich von hereditären Formen altersabhängig in ihrem bevorzugten Auftreten [16, 21]. Hereditäre Formen treten oftmals zwischen der 2. und 3. Lebensdekade, sporadische Formen meistens ab der 4. Lebensdekade auf. Die Penetranz von Paragangliomen liegt bei einem SDHD-Gen-Defekt bei etwa 50% mit 30 Lebensjahren und bei etwa 80% mit 50 Jahren [16]. Bei jüngeren Patienten mit einem multilokulären Auftreten von Paragangliomen sollten daher auf jeden Fall eine molekulargenetische Abklärung erfolgen und die Patienten bei nachgewiesener Mutation humangenetisch beraten werden [21].

In dem hier vorgestellten, komplexen Fall eines jungen Patienten mit einem PGL 1 und multiplen Paragangliomen beidseits wurde ein mehrzeitiges und interdisziplinäres Vorgehen gewählt, um bei bereits bestehenden Hirnnervenausfällen der kaudalen Hirnnervengruppe rechts die Hirnnervenfunktion der verbleibenden linken Seite zu erhalten. Daher wurde nach der problemlosen Resektion des Glomus-caroticum-Tumors links nur der tympanale Anteil des ausgeprägten Glomus-jugulare-Tumors links entfernt, um den quälenden Tinnitus für den Patienten zu reduzieren und um die kaudale Hirnnervengruppe links zu schonen. Dieses gelang sehr gut. Eine anschließende Radiotherapie sollte eine lokale Tumorkontrolle erreichen. Der ausgeprägte Glomus-jugulare-Tumor auf der rechten Seite hat dort bereits zu Ausfällen der kaudalen Hirnnervengruppe geführt. Bei im Verlauf größenkonstantem Befund und bereits bestehenden Hirnnervenausfällen wurde hier zunächst auf Wunsch des Patienten und entgegen dem primären Plan einer Tumorresektion eine „Wait-and-scan-Strategie“ gewählt.

Durch das geschilderte mehrzeitige und interdisziplinäre Vorgehen gemeinsam mit den Strahlentherapeuten konnte das oberste Ziel, nämlich ein Funktionserhalt der kaudalen Hirnnervengruppe links, erreicht werden. Zudem verbesserte sich die subjektive Lebensqualität des Patienten durch Wegfall des pulssynchronen Ohrgeräuschs links sowie durch Wiederherstellung einer Normakusis links.

Fazit für die Praxis

  • Gerade in dem Fall eines jungen Patienten mit ausgeprägten Paragangliomen im Kopf-Hals-Bereich beidseits und bereits vorliegenden Hirnnervenausfällen muss streng darauf geachtet werden, durch eine chirurgische Therapie nicht zu zusätzlichen Nervenschädigungen beizutragen.

  • Ein interdisziplinäres Vorgehen ist von äußerster Wichtigkeit, um bei lokaler Tumorkontrolle einen Funktionserhalt der verbleibenden Hirnnerven zu gewährleisten.

  • Bei jungen Patienten mit „einem typischen Tumor in einem atypischen Alter“ ist von einem hereditären Tumorgeschehen auszugehen, was durch eine molekulargenetische Untersuchung abgeklärt werden sollte.

  • Bei einem positiven Befund müssen der Patient und seine Angehörigen ersten und ggf. zweiten Grades humangenetisch beraten werden.

Notes

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer-Verlag 2012

Authors and Affiliations

  • C. Brase
    • 1
  • H. Neumann
    • 2
  • M. Lell
    • 3
  • S. Schwarz-Furlan
    • 4
    • 5
  • K. Rogler
    • 1
  • J. Hornung
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