Klinische und molekulargenetische Analyse monozygoter Zwillinge mit Stapes-Gusher-Syndrom (DFN3)
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Zusammenfassung
DFN3 (" stapes gusher") ist die häufigste Form X-chromosomal vererbter Schwerhörigkeit mit bis zu 0,5% aller schweren kindlichen Fälle.
Zwillingsbrüder mit Verdacht auf " stapes gusher", deren Mutter sowie Kontrollpersonen wurden klinisch und molekulargenetisch untersucht.
Alle typischen Merkmalevon DFN3-Befunden waren bei beiden Brüdern nachweisbar. Die Analyse des POU3F4-Gens, das an der Entstehung von " stapes gusher " beteiligt ist, ergab keine chromosomalen Aberrationen der kodierenden Region. Bisherige Fälle beruhten auf Mutationen proximal von POU3F4. Daher wurde die 5'-Region des Gens analysiert und erstmals eine Doppel-Deletion in der proximalen Region des Gens nachgewiesenEine Mutation in diesem regulatorischen Bereich könntedie Expression des POU3F4-Gens signifikant beeinträchtigen.
Schlußfolgerung: Klinisch und molekulargenetisch ist das Vorliegen von DFN3 bei den Zwillingen belegt, die Mutter aber gesund. Trotz Monozygotie der Brüder war die Ausprägung des Phänotyps unterschiedlich. Bei identischen radiologischen Befunden war audiologisch der Schwerhörigkeitsgrad verschieden, was aufgrund der genetischen Identität nur auf äußere Faktoren zurückgeführt werden kann.
Schlüsselwörter
X-chromosomale Schwerhörigkeit Monozygote Zwillinge DFN3 POU3F4 Doppel-DeletionAbstract
Background
DFN3 ("stapes gusher") is the most frequent form of X-linked hearing impairment. It accounts for up to 0.5% of all cases of severe childhood hearing disorders.
Patients and Methods
Monozygotic twins with suspected stapes gusher syndrome, their mother, and control individuals were analyzed clinically and genetically.
Results
The clinical investigations confirmed a DFN3 phenotype in both brothers who displayed all typical symptoms. A molecular genetic investigation of the POU3F4 gene, which plays an essential role in the development of DFN3, was also performed. No chromosomal aberrations within the coding region of POU3F4 were detected. Since several authors have described mutations in the 5′ untranslated region of the gene also resulting in a DFN3 phenotype, we screened this area by microsatellite analysis and detected a double deletion localized in the critical interval. This is the first description of a double deletion in the non-coding region of POU3F4 leading to DFN3 phenotype.
Conclusion
Interestingly, in spite of having an identical genotype, the twins displayed significant phenotypic differences. This underlines the importance of exogenous factors in the development of inherited pathological processes.
Keywords
X-chromosomal hearing impairment Monozygotic twins DFN3 POU3F4 Double deletionNotes
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde z. T. gefördert mit Mitteln der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung und der Studienstiftung des deutschen Volkes. Wir danken den Patienten für Ihre Einwilligung zur molekulargenetischen Analyse.
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