Der Chirurg

, Volume 87, Issue 7, pp 593–601 | Cite as

Lymphknotenmetastasen beim ypT1/2-Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Radiochemotherapie

Die Achillesferse organerhaltender Operationsverfahren?
  • T. Sprenger
  • H. Rothe
  • T. Beissbarth
  • L.-C. Conradi
  • A. Kauffels
  • K. Homayounfar
  • C. L. Behnes
  • C. Rödel
  • T. Liersch
  • M. Ghadimi
Originalien

Zusammenfassung

Hintergrund

Für Patienten mit Rektumkarzinom und kompletter Remission (ypT0) oder guter Response mit intramuralem Residualtumor (ypT1–2) nach neoadjuvanter Radiochemotherapie (RCT) wurden – zur Reduktion postoperativer Funktionseinschränkungen – wiederholt lokale Operationsverfahren als Alternative zur totalen mesorektalen Exzision (TME) vorgeschlagen. Ziel dieser Untersuchung war eine vergleichende Analyse von Frequenz und tumorabhängiger Lokalisation mesorektaler Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit kompletter Remission (ypT0), intramuralem (ypT1–2) und wandüberschreitendem Residualtumor (ypT3–4).

Patienten und Methoden

Patienten mit cUICC-II/III-Rektumkarzinom (n = 81), die innerhalb der CAO/ARO/AIO-04-Studie behandelt wurden, wurden prospektiv evaluiert. Es erfolgte eine intensivierte histopathologische Aufarbeitung mit vollständiger mikroskopischer Untersuchung des mesorektalen Fettgewebskompartimentes. Die stadienabhängige Inzidenz und die intramesorektale Verteilung lymphogener Metastasen in Abhängigkeit vom Primärtumor wurden erhoben.

Ergebnisse

Ein wandüberschreitendes Tumorwachstum (ypT3–4) zeigten 62 % der Patienten, 25 % hatten eine deutliche partielle Remission des Primarius mit intramuralen Residuen (ypT1–2) und 14 % wiesen eine komplette Remission (ypT0) auf. Insgesamt wurden 28 ± 13,7 Lymphknoten (LK) pro TME-Präparat detektiert. Zwar war die Inzidenz von LK-Metastasen in der ypT3–4-Gruppe mit 40 % höher, jedoch wiesen immerhin 25 % der Patienten mit intramuralem Residualtumor (ypT1–2) im Mittel 2,2 LK-Metastasen auf, von denen 55 % distanziert zum Primarius im proximalen Mesorektum lokalisiert waren. Patienten mit Komplettresponse (ypT0) wiesen keine residuellen LK-Metastasen auf.

Diskussion

Patienten mit guter Response (ypT1–2) nach neoadjuvanter RCT haben in bis zu 25 % der Fälle residuelle mesorektale LK-Metastasen. Lokale Operationsverfahren wären im Vergleich zur TME mit einem erhöhten Risiko für ein lokales Tumorrezidiv vergesellschaftet. Bisher fehlen valide Selektionskriterien dafür, welche Patienten onkologisch sicher mit organerhaltenden Verfahren operiert werden könnten.

Schlüsselwörter

Rektumkarzinom Neoadjuvante Radiochemotherapie Lokale Tumorexzision Lymphknotenmetastasen 

Lymph node metastases in ypT1/2 rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy

The Achilles heel of organ-preserving operative procedures?

Abstract

Background

For patients with rectal cancer and complete remission (ypT0) or with good response and residual tumor restricted only to the bowel wall (ypT1–2) after neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT), local excision has been suggested as an alternative to avoid the significant morbidity and functional deficits associated with total mesorectal excision (TME). The aim of this investigation was to investigate the incidence, distribution and tumor-related localization of mesorectal lymph node (LN) metastases in TME specimens with complete remission (ypT0), intramural (ypT1–2) and extramural (ypT3–4) residual tumor tissue.

Patients and methods

Specimens of TME from 81 patients with locally advanced rectal cancer (UICC II-III) undergoing neoadjuvant CRT within the phase III German rectal cancer trial CAO/ARO/AIO-04 were prospectively evaluated. The entire mesorectal compartment was microscopically screened after complete paraffin embedding. The number and localization of all detectable LN metastases were documented in relation to the primary tumor.

Results

Whereas 50 patients (62 %) had ypT3–4 rectal cancer after neoadjuvant CRT, 20 patients (25 %) presented with residual tumor within the bowel wall (ypT1–2), 11 patients (14 %) had pathological complete remission (ypT0), an average of 28 ± 13.7 LN were detected per specimen and 25 patients (31 %) had residual LN metastases after CRT. Although the incidence of LN metastases was higher in the ypT3–4 group (40 %), 25 % of patients in the ypT1–2 group with intramural residual tumor had a mean number of 2.2 residual LN metastases of which 55 % were located far from the primary lesion in the proximal mesorectum. None of the patients with ypT0 status (complete response) had residual LN metastases.

Conclusion

Even in patients with good response and post-CRT tumor tissue restricted only to the bowel wall (ypT1–2), there is still a considerable risk for residual LN metastases. Local excision of residual rectal cancer was accompanied by a higher rate of local failure and radical surgery with TME should remain the standard treatment in these patients. To date, valid selection criteria for patients eligible for organ-sparing surgery are still lacking.

Keywords

Rectal cancer Neoadjuvant chemoradiotherapy Local excision Lymph node metastases 

Die neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision stellt den derzeitigen Therapiestandard für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom dar. Neben maximaler onkologischer Sicherheit geht die multimodale Behandlung aber auch mit einer deutlichen posttherapeutischen Morbidität, erheblichen Funktionseinschränkungen und einer Minderung der Lebensqualität einher. Forderungen nach einer Reduktion der Therapie führten zur Diskussion über organerhaltende Operationsverfahren bei Patienten mit guter Response nach Radiochemotherapie. In dieser Studie wurde die Frequenz und Verteilung mesorektaler Lymphknotenmetastasen – die mögliche Achillesferse lokaler Verfahren – in Abhängigkeit vom Ansprechen des Primarius evaluiert.

Hintergrund

Die multimodale Behandlung mit neoadjuvanter 5‑FU(5-Fluorouracil)-basierter Radiochemotherapie (RCT) und anschließender onkologischer Resektion mit totaler mesorektaler Exzision (TME) ist aktuell der Goldstandard in der Therapie des lokal fortgeschrittenen (UICC (Union International contre le Cancer) II und III) Rektumkarzinoms im unteren und mittleren Rektumdrittel. Das Verständnis um die embryologisch determinierten Fasziensysteme des kleinen Beckens und die Einführung der TME als grundlegendes Prinzip der onkologischen Rektumchirurgie führte zu einer erheblichen Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle im Vergleich zur Ära der konventionellen Operation [1, 3, 9]. Die neoadjuvante RCT konnte die Rate lokaler Tumorrezidive zudem auf unter 10 % senken und ist der postoperativen Applikation sowohl bezüglich der Rezidivrate als auch durch die geringere Toxizität überlegen. Allerdings konnte durch die präoperative RCT bisher kein eindeutiger Vorteil für das Gesamtüberleben der Patienten gezeigt werden [24, 25]. Jedoch entwickeln Patienten mit einem exzellenten Ansprechen auf die RCT und histopathologisch kompletter (pCR) oder nahezu kompletter Regression des Primarius signifikant weniger metachrone Fernmetastasen und haben ein verlängertes tumorfreies Überleben [4].

Aufgrund der zum Teil erheblichen Nebenwirkungen und funktionellen Langzeitfolgen der multimodalen Therapie mit Einschränkung von Sexual- und Blasenfunktion, Sphinkterinsuffizienz und Inkontinenz sowie einem entsprechenden Verlust an Lebensqualität [10, 11, 14] wird eine Rücknahme der Behandlungsradikalität bei selektionierten Patienten wiederholt diskutiert. Dies betrifft zum einen die neoadjuvante RCT, wobei hier Patienten mit einem Karzinom im oberen Rektumdrittel mittlerweile einer primären Operation zugeführt werden, aber auch engere Indikationsstellungen bei Patienten mit cT3N-Karzinomen und negativem zirkumferenziellem Resektionsrand (cCRM). Demgegenüber kann aber auch die TME, als „radikale“ Tumorresektion per se, zu langfristigen Funktionsverlusten im Bereich der Beckenorgane führen. Sie weist zudem eine nicht unerhebliche Morbidität auf und ist gegebenenfalls mit Folgeeingriffen verbunden [13, 29]. Hierauf basierend wurde auch eine Reduktion der chirurgischen Therapie in Erwägung gezogen und die TME als bisheriger Eckpfeiler in der Behandlung des Rektumkarzinoms bei bestimmten Patienten kritisch diskutiert. So wurden für Patienten mit pCR, die ein sehr geringes Lokalrezidivrisiko und ein 5‑Jahres-Überleben von über 95 % aufweisen [16], zunehmend organerhaltende Alternativen zur TME diskutiert und in ersten Studien bereits getestet. Diese Ansäte beziehen zum einen ein komplett nichtoperatives Vorgehen („wait and see“), zum anderen lokale Resektionsverfahren, wie transanale Exzisionen der verbleibenden Narbe, ein [8, 15]. Auch bei Patienten mit guter Response und auf die Rektumwand beschränktem Residualtumor (ypT1–2) wurden – analog zum Vorgehen bei primären Low-risk-T1-Karzinomen – bereits transanale Vollwandexzisionen (TEM) durchgeführt [17, 19, 20]. Die „Achillesferse“ dieser Konzepte ist allerdings die nach wie vor bestehende Unsicherheit im präoperativen Staging. Kann die moderne magnetresonanztomographische (MRT-)Diagnostik das residuelle T‑Stadium noch mit relativ hoher Genauigkeit prädizieren, gelingt dies für den Nodalstatus nicht [31], da auch metastatische Lymphknoten nach vorausgegangener RCT signifikant verkleinert sind und eine Größe von 0,5 cm nur selten überschreiten [27]. Lokale Tumorexzisionen, auch als Vollwandresektion, stellten bei Patienten mit residuellen Lymphknotenmetastasen – unabhängig vom Ansprechen des Primarius – aufgrund des hohen Risikos für ein Lokalrezidiv jedoch eine Untertherapie dar.

Im Rahmen dieser Untersuchung erfolgte eine systematische Evaluation mesorektaler Tumormanifestationen nach neoadjuvanter RCT in Abhängigkeit des Primärtumors (ypT-Stadium). Hierzu wurden 81 TME-Präparate nach einem aufwendigen prospektiven Protokoll aufgearbeitet und vitale Häm- und Lymphangiosis, Perineuralscheideninfiltration (PNI) sowie die Frequenz und intramesorektale Lokalisation von Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit kompletter (ypT0), guter (ypT1–2) und mäßiger (ypT3–4) Response des Primarius erfasst.

Ziel dieser Studie ist es, einen Beitrag zur responseabhängigen Abschätzung des Risikos verbleibender mesorektaler Tumorresiduen vor dem Hintergrund möglicher organerhaltender Verfahren bei Patienten mit initial lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen und gutem Ansprechen auf die neoadjuvante RCT zu liefern.

Patientenkollektiv und Methodik

Patienten

Die TME-Präparate von 81 Patienten, die mit einem lokal fortgeschrittenen (cUICC II und III) Rektumkarzinom zwischen Oktober 2006 und Mai 2010 in der Chirurgischen Klinik der Universitätsmedizin Göttingen behandelt wurden, wurden prospektiv evaluiert (Tab. 1). Eingeschlossen wurden Patienten mit einem histologisch gesicherten Adenokarzinom des unteren und mittleren Rektumdrittels (0–12 cm). Alle Patienten wurden im Rahmen der CAO/ARO/AIO-04-Studie behandelt, sodass sowohl Staging als auch Therapie standardisiert und entsprechend des Studienprotokolls erfolgten [22].
Tab. 1

Klinikopathologische Parameter der Studienkohorte

Parameter

Patienten

n = 81

(%)*

Geschlecht

  

Männlich

56

69

Weiblich

25

31

Alter (Jahre)

 

Mittel ± SD

63,6 ± 11

Median

65,1

Tumorhöhe ab Anokutanlinie (cm)

  

0–6

32

40

> 6–12

49

60

cT-Stadium

  

2

2

2

3

75

93

4

4

5

cN-Stadium

  

Positiv

65

80

Negativ

16

20

Neoadjuvantes Therapieregime

  

50,4 Gy + 5‑FU Mono

41

51

50,4 Gy + 5‑FU/Oxaliplatin

40

49

Operationsverfahren

  

Tiefe anteriore Resektion

60

74

Abdominoperineale Exstirpation

19

24

Diskontinuitätsresektion nach Hartmann

2

3

Resektionsstatus

  

R0

81

100

R1/R2

0

0

Zirkumferenzieller Resektionsrand (CRM) < 1 mm

  

Negativ

81

100

Positiv

0

0

ypT-Stadium

  

0

11

14

1

8

10

2

12

15

3

45

56

4

5

6

ypN-Stadium

  

0

56

69

1

19

23

2

6

7

ypM-Stadium

  

0

73

90

1 (intraoperative Diagnose)

8

10

TME-Qualität

  

1 (optimal)

63

78

2 (moderat)

15

19

3 (schlecht)

3

4

Rezidive

  

Kein Rezidiv

56

69

Rezidiv (insgesamt), davon

25

31

Fernmetastasen

24

30

Lokales und fernmetastatisches Rezidiv

2

2

Isoliertes Lokalrezidiv

1

1

* Prozentangaben wurden gerundet und müssen daher in summa nicht zwingend 100 ergeben

TME totale mesorektale Exzision

Das prätherapeutische Staging umfasste eine starre Rektoskopie (Höhenlokalisation) mit rektaler Endosonographie (ERUS) sowie eine MRT-Untersuchung des kleinen Beckens (cTN, cCRM) und eine Computertomographie von Thorax und Abdomen zum Ausschluss hämatogener Metastasen (cM).

Neoadjuvante RCT und Chirurgie

Die neoadjuvante RCT erfolgte als fraktionierte (28 × 1,8 Gy) Bestrahlung mit kumulativ 50,4 Gy und konkomitanter Chemotherapie mit infusionalem 5‑FU oder einem intensivierten Regime mit 5‑FU und Oxaliplatin. Die onkologische Resektion mit obligater TME erfolgte 6 Wochen nach Abschluss der Vorbehandlung und entsprechendem präoperativem Restaging (Rektoskopie, ERUS, MRT). Bei 60 Patienten (74 %) wurde eine tiefe anteriore Rektumresektion durchgeführt, 19 Patienten (23,5 %) erhielten eine abdominoperineale Rektumexstirpation. Eine Diskontinuitätsresektion nach Hartmann erfolgte bei 2 Patientinnen (2,5 %) mit vorbestehender Beckenbodeninsuffizienz und zu erwartender postoperativer Inkontinenz. Alle Patienten erhielten eine anschließende adjuvante Systemtherapie gemäß dem Studienprotokoll.

Makro- und mikroskopische Aufarbeitung der TME-Präparate

Das pathologische Staging basierte auf der zum Studienzeitpunkt aktuellen TNM-Klassifikation [26]. Darüber hinaus wurde ein prospektives Protokoll zur dezidierten Aufarbeitung der Resektate erstellt. Alle TME-Präparate wurden von einer erfahrenen Pathologin entsprechend dem Protokoll untersucht und umfassend mikroskopisch evaluiert. Nach der obligaten Beurteilung der TME-Qualität erfolgte eine 72-stündige Formalinfixierung des longitudinal nicht eröffneten Resektates. Hierdurch wurde eine Gewebskonsistenz erreicht, die eine transversale Lammellierung des zylindrischen Präparates in 2,5 mm starke Scheiben, beginnend am distalen Rand und proximal mindestens bis zur Aufzweigung der A. mesenterica inf. in die Sigmoidaläste und die A. rectalis sup. reichend, ermöglichte.

Die resultierenden Scheiben wurden tortenstückartig geschnitten und vollständig in Paraffinblöcken eingebettet (Abb. 1). Pro Resektat wurden dabei durchschnittlich 149 Gewebeblöcke angefertigt. Aus jedem Paraffinblock wurden anschließend zwei repräsentative Schnitte nach konventioneller HE-Färbung mikroskopisch untersucht. Aufgrund der durchschnittlichen Lymphknotengröße von < 0,5 cm nach RCT konnten durch die Evaluation zweier Schnitte aus unterschiedlichen Anschnittebenen des Blockes Doppelzählungen vermieden werden. Als Lymphknotenmetastase wurden ausschließlich – zumindest partiell – umkapselte mesorektale Lymphozytenaggregate mit residuellen Lymphfollikeln und einer Größe > 0,02 cm, unabhängig vom Nachweis eines Randsinus, gewertet.
Abb. 1

Aufarbeitung der Rektumpräparate für die mikroskopische Evaluation. Nach transversaler Lamellierung werden die Scheiben tortenstückartig geschnitten und komplett in Paraffin eingebettet. Der residuelle Tumor (ypT2) ist durch einen Stern markiert

Für die Evaluation der tumorabhängigen Lokalisation und Verteilung der Lymphknotenmetastasen im Mesorektum wurden 3 Kompartimente definiert (Abb. 2). Das distale Kompartiment umfasst Lymphknoten und lymphogene Metastasen unterhalb des kaudalen Tumorrandes. Peritumorale Metastasen sind im Mesorektum zwischen distalem und proximalem Tumorrand lokalisiert. Das proximale Kompartiment bezieht alle Metastasen kranial des Tumoroberrandes, also entlang den Aa. rectalis sup. und mesenterica inf. sowie der perirektalen und perisigmoidalen Stationen ein. Zudem wurden intra- und extramurale Häm- und Lymphangiosis carcinomatosa und PNI mikroskopisch detektiert und klassifiziert.
Abb. 2

Verteilung der Lymphknotenmetastasen im Mesorektum (distales, peritumorales und proximales Kompartiment) bei ypT1–2- und ypT3–4-Patienten

Statistik

Die statistischen Analysen wurden mit der Software „R“ (www.R-project.org/) Version 3.0.3 durchgeführt. Überlebenskurven wurden mit dem Kaplan-Meier-Schätzer erstellt und Unterschiede mit dem Logrank-Test objektiviert. Zur Darstellung signifikanter Unterschiede, die auf Gruppenvariablen (z. B. ypN-Status) beruhen, wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Das Signifikanzniveau lag bei α = 5 %.

Ergebnisse

Bei allen 81 Patienten wurde eine kurative Situation (R0-Resektion mit negativem CRM) nach neoadjuvanter RCT und TME-basierter Operation erreicht. Bei 11 Patienten (14 %) lag eine histopathologische Komplettremission (ypT0, pCR) vor und 20 Patienten (25 %) zeigten eine gute partielle Remission, wobei die residuelle Tumorinfiltration auf die Rektumwand limitiert war (ypT1–2). Die Mehrheit von 50 Patienten (62 %) wiesen jedoch ein wandüberschreitendes Tumorwachstum (ypT3–4) auf.

Insgesamt wurden 2414 Lymphknoten identifiziert. Dies entspricht einer durchschnittlichen Ausbeute von 28 ± 13,7 Lymphknoten pro Resektat. 25 Patienten (31 %) hatten residuelle Metastasen (ypN+) in insgesamt 64 Lymphknoten. Hiervon wiesen 19 Patienten einen ypN1- (23 %) und 6 Patienten einen ypN2-Status (8 %) auf. Durchschnittlich lagen bei nodalpositiven Patienten 2,56 karzinominfiltrierte Lymphknoten vor.

Das mediane Follow-up beträgt 42 Monate. Metachrone Fernmetastasen traten bei 29,6 % der Patienten auf. Die Lokalrezidivrate lag bei 3,7 % (3 Patienten), wobei 2 Patienten neben dem lokalen Rezidiv auch eine hämatogene Dissemination aufwiesen und ein Patient ein isoliertes Rezidiv im kleinen Becken entwickelte.

Vitale PNI wurden bei 27 Patienten (33 %) festgestellt. Hiervon hatten 24 Patienten sowohl intra- als auch extramurale und 8 Patienten lediglich intramurale PNI. Eine Hämangiosis carcinomatosa (V1) wurde bei 9 Patienten (11 %) und eine Lymphangiosis carcinomatosa (L1) bei 3 Patienten (4 %) diagnostiziert.

Bei Patienten mit pCR des Primarius wurden weder residuelle Lymphknotenmetastasen noch Lymph-, Hämangiosis oder PNI detektiert (ypT0, N0, V0, L0). Diese Patienten wiesen über den bisherigen Nachsorgezeitraum ein exzellentes DFS (Disease-free Survival/Tumorfreies Überleben) ohne Evidenz für ein Rezidiv der Erkrankung auf (Abb. 3). Patienten mit ypT1–2-Tumoren wiesen im Vergleich zu jenen mit ypT3–4-Karzinomen keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Frequenz residueller Lymphknotenmetastasen (p = 0,28) und keinen Überlebensvorteil nach erfolgter TME auf (p = 0,83).
Abb. 3

DFS (Tumorfreies Überleben) bei Patienten mit ypT0-, ypT1–2- und ypT3–4-Karzinomen (a) und mit ypN0- und ypN+-Karzinomen (b)

Dennoch lagen bei 25 % der Patienten mit ypT1–2-Tumoren vitale mesorektale Lymphknotenmetastasen vor. Im Durchschnitt waren hier 2,2 Lymphknoten infiltriert. Während 45 % dieser Metastasen peritumoral lokalisiert waren, lag mit 55 % der Großteil im proximalen Kompartiment und damit deutlich distanziert zum Primarius. Innerhalb der ypT1–2-Gruppe gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Inzidenz mesorektaler Lymphknotenmetastasen, wobei ypT1-Patienten mit 38 % sogar eine höhere Metastaseninzidenz zeigten als ypT2-Patienten (17 %;Tab. 2). Bei Patienten mit ypT3–4-Karzinomen wiesen 40 % der Patienten residuelle Lymphknotenmetastasen auf.
Tab. 2

Lymphknotenstatus bei ypT1/2-Patientena (n = 20)

ypN

ypT1-Patienten

ypT2-Patienten

ypN0

5 (63 %)

10 (83 %)

ypN1

(1–3 LK-Mts.)

2 (25 %)

2 (17 %)

ypN2

(≥ 4 LK-Mts.)

1 (12 %)

0 (0 %)

8 (100 %)

12 (100 %)

a Entsprechend UICC-Klassifikation 2003 [26].

LK-Mts. Lymphknotenmetastasen

Eine vitale Hämangiosis carcinomatosa wurde bei 9 Patienten ausschließlich mit ypT3–4-Karzinomen diagnostiziert. PNI lagen dagegen in 25 % bei ypT1–2-Tumoren vor, in allen Fällen aber im peritumoralen Kompartiment und mit enger Lagebeziehung zum Primarius. Das Vorliegen einer PNI korrelierte signifikant mit residuellen Lymphknotenmetastasen (p = 0,002), jedoch nicht mit dem DFS der Patienten (p = 0,28). Hier war der residuelle Nodalstatus der einzig signifikante Parameter, der mit einem längeren krankheitsfreien Überleben assoziiert war (p = 0,03).

Zusammenfassend fanden sich im Rahmen der extensiven mikroskopischen Diagnostik bei 35 % der Patienten mit guter Response und lediglich intramuralem Residualtumor (ypT1–2) vitale mesorektale Karzinommanifestationen. Hierbei wiesen 5 von 20 Patienten (25 %) Lymphknotenmetastasen und 4 von 20 Patienten (20 %) extramurale PNI auf. Zwei Patienten hatten sowohl lymphogene Metastasen als auch mesorektale PNI. Im Gegensatz zu PNI, die in allen Fällen peritumoral nachzuweisen waren, lagen mehr als 50 % der Lymphknotenmetastasen mit deutlicher Distanz zum Primarius im proximalen Mesorektum und Mesosigmoideum.

Diskussion

Die multimodale Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms mit einer 5‑FU-basierten Langzeit-RCT, gefolgt von einer onkologischen Operation mit obligater TME führte bei Karzinomen des unteren und mittleren Rektumdrittels zu einer signifikanten Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle. Zudem konnte bei Patienten mit sehr guter Response und kompletter oder nahezu kompletter Tumorregression auf dem Boden mehrerer Phase-III-Studien ein deutlicher Überlebensvorteil gezeigt werden [4, 16, 23]. Aufgrund der mitunter erheblichen funktionellen Langzeitfolgen, die nach multimodaler Kombinationstherapie bei einem Teil der behandelten Patienten auftreten und mit starken und langanhaltenden Einschränkungen der Lebensqualität einhergehen können, wurden immer wieder lokale und damit rektumerhaltende Operationsverfahren für Patienten mit guter Response gefordert. Da die TME mit der Entfernung des mesorektalen Kompartimentes im Gegensatz zu lokalen Verfahren eine regionäre Lymphadenektomie garantiert, ist die systematische Evaluation mesorektaler Lymphknotenmetastasen (und weiterer Karzinommanifestationen) in Abhängigkeit vom Ansprechen des Primarius die Grundlage zur Diskussion organerhaltender Operationsstrategien nach neoadjuvanter RCT.

Die vorliegende Analyse ist die erste prospektive Auswertung, die auf einer Komplettaufarbeitung des TME-Präparates basiert und die Lokalisation der mesorektalen Metastasen in Bezug zum Primärtumor einbezieht. Die Studie zeigt, dass – im Vergleich zu Patienten mit geringem Ansprechen auf die Vorbehandlung (ypT3–4) – Lymphknotenmetastasen bei guten Respondern (ypT1–2) seltener nachweisbar waren, dennoch bei jedem vierten Patienten detektiert werden konnten. Zusätzlich lagen bei 10 % der ypT1–2N0-Patienten vitale PNI im Mesorektum vor.

Park et al. untersuchten retrospektiv mehr als 400 Patienten mit ypT0–2-Karzinomen und fanden in 20,8 % der Fälle residuelle Lymphknotenmetastasen [18]. Sie schlossen daraus, dass eine lokale Exzision des Resttumors auch bei guten Respondern mit einem hohen Risiko für ein lokales Tumorrezidiv vergesellschaftet ist und diese Patienten onkologisch untertherapiert seien. Die brasilianische Gruppe um Perez et al. [19] führte bei 27 Patienten mit ypT0–2-Karzinomen eine TEM mit kompletter (R0) Resektion des verbliebenen Tumors durch. Obwohl es sich um ein sehr selektioniertes Patientengut handelte, hatten nach 6 Monaten bereits 15 % der Patienten ein Lokalrezidiv entwickelt. Nach 15 Monaten wurden bei 18,5 % der Patienten Fernmetastasen diagnostiziert. Interessant ist dabei, dass alle Patienten mit einem Lokalrezidiv ypT1–2-Karzinome aufwiesen und eine im Vollwandexzidat nachgewiesene Lymphangiosis den einzigen signifikanten Parameter für ein Lokalrezidiv darstellte. Dies lässt zumindest die Hypothese zu, dass das lokale Tumorrezidiv in den allermeisten Fällen lymphogen bedingt ist. Unsere Daten demonstrieren zudem, dass Lymphknotenmetastasen häufig distant zum Primarius im proximalen Mesorektum liegen und die Wahrscheinlichkeit, im Rahmen der TEM „zufällig“ eine peritumorale Metastase zu resezieren und nach deren Nachweis eine TME anzuschließen, gering ist. Ungeachtet dessen zeigt die Datenlage, dass eine radikale R0-(Nach)Resektion nach vorangegangener lokaler Operation und Entwickelung eines Lokalrezidives mit einem signifikant schlechteren Überleben einhergeht, als dies bei dem ursprünglichen Tumorstadium und bereits initialer TME zu erwarten gewesen wäre [5, 30].

Die Problematik, die sich aus dem posttherapeutischen klinischen Staging und einer darauf basierenden Therapieentscheidung ergibt, wird anhand der aktuellen Daten von Habr-Gama et al. [7] in besonderem Maße deutlich. Hier wurden 90 Patienten mit ycT0N0-Karzinomen keiner operativen Therapie unterzogen und stattdessen im Rahmen eines engmaschigen Nachsorgeregimes beobachtet. 31 % der Patienten entwickelten ein lokales Tumorrezidiv, welches in 93 % durch eine sekundäre TME erfolgreich reseziert werden konnte. Dennoch entwickelten 14 % der Patienten im weiteren Verlauf Fernmetastasen und das 5‑Jahres-DFS innerhalb dieses prognostisch als sehr günstig einzuschätzenden Subkollektives betrug lediglich 68 %.

Die Daten der aktuell publizierten niederländischen CARTS-Studie [28] erscheinen dagegen vielversprechender. In dieser nichtrandomisierten Machbarkeitsstudie wurden 55 Patienten mit limitierten (cT1–3N0) distalen Rektumkarzinomen einer neoadjuvanten RCT unterzogen und bei gutem klinischem Response (ycT0–2) nach einem 8‑ bis 10-wöchigen Intervall per TEM operiert. Nach histopathologischer Aufarbeitung des TEM-Päparates und Nachweis eines Befundes > ypT1 sollte protokollgemäß eine radikale Nachresektion erfolgen. Von 47 Patienten, die einer TEM unterzogen wurden, wiesen 30 (64 %) ypT0N0- und ypT1N0-Karzinome auf und bedurften keiner weiteren Therapie. 17 Patienten (36 %) hatten ypT0N1 (n = 1), ypT2N0 (n = 15) und ypT3 (n = 1) -Tumoren, von denen 8 (17 %) einer sekundären TME zugeführt wurden und 9 Patienten (19 %) diese ablehnten. Nach einem 17-monatigen Nachsorgeintervall traten 4 Lokalrezidive auf (8,5 %), davon 3 in jener Gruppe von ypT2-Patienten, die die Nachresektion abgelehnt hatten. Auffallend an dieser Studie bleibt jedoch die hohe Toxizitätsrate im Rahmen der präoperativen RCT. 42 % der Patienten entwickelte eine ≥ Grad-III-Toxizität, wobei 2 Patienten während der Vorbehandlung toxizitätsbedingt verstarben und 2 weitere Patienten die Therapie abbrechen mussten und auch anschließend keiner Operation zugeführt werden konnten. Tab. 3 gibt einen vergleichenden Überblick über das Langzeitüberleben nach neoadjuvanter RCT und verschiedenen chirurgischen (und nichtchirurgischen) Therapieansätzen.
Tab. 3

Studienübersicht, Therapie lokal fortgeschrittener Rektumkarzinome mit guter Response nach neoadjuvanter Radiochemotherapie

Studie

Patienten

(n)

Chirurgische Therapie

LK-Mts. (%)

Lokalrezidiv (%)

DFS (%)

Anmerkung

Perez et al. [19]

ypT0–2

27

TEM

15 nach 6 Monaten

68

(1 Jahr)

Chir. Komplikationen nach TEM: 44 %

Habr-Gama et al. [7]

ycT0N0

90

Keine

(„wait and see“)

31

68

(5 Jahre)

Versefeld et al. [28]

ycT0–2

55

TEM, bei > ypT1: TME

8,5 nach 14 Monaten

RCT-Toxizität (≥ Grad III): 42 %

Park et al. [18]

ypT0–2

406

TME

20,8

2 (ypN0)

5,5 (ypN+)

83,6

(5 Jahre)

Eigene Daten

ypT0–2

81

TME

25

3,7

100 (pCR)

77,5 (ypN0)

50 (ypN+)

(5 Jahre)

Komplette mikroskopische Aufarbeitung der TME-Präparate

LK-Mts. Lymphknotenmetastasen, RCT Radiochemotherapie, TME totale mesorektale Exzision, pCR pathologic Complete Response/Komplettresponse, TEM transanale endoskopische Mikrochirurgie, DFS Tumorfreies Überleben

Für die Etablierung lokaler chirurgischer Verfahren (oder primär nichtoperativer Therapieansätze) beim initial lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom nach neoadjuvanter RCT scheint die Patientenauswahl von entscheidender Bedeutung zu sein. Da mesorektale Lymphknotenmetastasen nach RCT nur selten einen Durchmesser von 0,5 cm überschreiten und der bildgebende Nachweis aufgrund des fehlenden Größenkriteriums sehr unsicher ist, kann der residuelle Nodalstatus nur sehr eingeschränkt beurteilt werden [12, 21]. Derzeit werden diverse molekulare Marker auf ihren prädiktiven Wert für das Tumoransprechen, v. a. den posttherapeutischen Nodalstatus, untersucht oder bereits validiert. Unter Umständen ergeben sich hieraus exaktere Stratifikationsmöglichkeiten in Patientengruppen, die sich für lokale und organerhaltende Operationsmethoden qualifizieren und in jene, die einer onkologischen Operation mit TME zugeführt werden sollten [2, 6].

Fazit

Zusammenfassend ist die derzeitige Datenlage wenig ermutigend, lokale und rektumerhaltende Operationsverfahren mit der TME-basierten onkologischen Standardoperation bei Patienten mit initial lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen und guter Response innerhalb randomisierter Studien zu vergleichen. Unsere Untersuchung zeigt eine mit 35 % sehr hohe Inzidenz mesorektaler Tumormanifestationen (Lymphknotenmetastasen, PNI und Hämangiosis) trotz histopathologisch bestätigter Limitation des Primarius auf die Rektumwandung (≤ ypT2). Die detektierten Lymphknotenmetastasen finden sich in der Mehrzahl der Fälle deutlich distanziert zum Primärtumor im proximalen Mesorektum und Mesosigmoideum. Eine lokale Exzision des Primarius beinhaltet daher auch bei ypT1/2-Karzinomen ein hohes Risiko, vitale mesorektale Tumorresiduen in situ zu belassen, welche einen Ausgangspunkt für ein Lokalrezidiv darstellen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten daher lokale Resektionsverfahren auch bei guter Response und nichtwandüberschreitendem Resttumor nur bei Patienten durchgeführt werden, die für eine TME-basierte onkologische Resektion nicht infrage kommen oder diese ablehnen.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

T. Sprenger, H. Rothe, T. Beissbarth, L.-C. Conradi, A. Kauffels, K. Homayounfar, C. L. Behnes, C. Rödel, T. Liersch und M. Ghadimi geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • T. Sprenger
    • 1
  • H. Rothe
    • 2
  • T. Beissbarth
    • 3
  • L.-C. Conradi
    • 1
  • A. Kauffels
    • 1
  • K. Homayounfar
    • 1
  • C. L. Behnes
    • 4
  • C. Rödel
    • 5
  • T. Liersch
    • 1
  • M. Ghadimi
    • 1
  1. 1.Klinik für Allgemein-, Viszeral- und KinderchirurgieUniversitätsmedizin GöttingenGöttingenDeutschland
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