Amelioration of Early Radiation Effects in Oral Mucosa (Mouse) by Intravenous or Subcutaneous Administration of Amifostine
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Purpose:
To quantify the reduction of radiation-induced oral mucositis by amifostine as a function of administration route.
Material and Methods:
Mucosal ulceration of lower mouse tongue epithelium was analyzed. Amifostine was injected at 1.8 mg/injection subcutaneously (s.c.) or intravenously (i.v.), 45 min or 10 min prior to irradiation. With single-dose irradiation, a single amifostine injection was given. During daily fractionated irradiation (5 × 3 Gy) for 1 week, amifostine was administered s.c. or i.v. twice (days 0, 3), or s.c. on all irradiation days (days 0–4). With ten fractions over 2 weeks, five s.c. injections were given in week 1 (days 0–4) or week 2 (days 7–11), or both. Two i.v. injections were given either in week 1 (days 0, 3) or week 2 (days 7, 10). All fractionation protocols were terminated by graded test doses to generate full dose-effect curves.
Results:
In a single-dose control experiment, the ED50 (dose after which ulcer induction is expected in 50% of the mice) was 11.7 ± 1.4 Gy. Intravenous application of amifostine increased the ED50 to 14.0 ± 1.4 Gy (p = 0.024), while s.c. administration had no significant effect. The ED50 for test irradiation after 5 × 3 Gy was 5.8 ± 1.4 Gy. Two s.c. or i.v. amifostine injections yielded ED50 values of 7.2 ± 1.1 Gy (p = 0.0984) or 7.6 ± 1.2 Gy (p = 0.0334); five s.c. injections increased the ED50 to 8.2 ± 0.9 Gy (p = 0.0039). The ED50 after 10 × 3 Gy/2 weeks was 6.6 ± 1.8 Gy. Subcutaneous or intravenous administration of amifostine in week 1 yielded a significant increase in ED50 to 9.4 ± 2.5 Gy (p = 0.0099) and 10.0 ± 2.2 Gy (p = 0.0014). By contrast, amifostine administration in week 2 had no significant effect. Administration in weeks 1 and 2 resulted in an ED50 of 10.8 ± 3.6 Gy (p = 0.0053).
Conclusion:
Amifostine during daily fractionated irradiation is effective only if administered in the initial treatment phase, i.e., week 1 in the mouse. The differences in the effect in weeks 1 and 2 suggest mechanisms of action other than radical scavenging.
Key Words:
Oral mucositis Fractionated irradiation Mucoprotection Amifostine Mouse modelVerminderung früher Strahlenfolgen in der Mundschleimhaut (Maus) durch intravenöse oder subkutane Gabe von Amifostin
Ziel:
Quantitative Erfassung der Reduktion der strahleninduzierten oralen Mukositis durch Amifostin in Abhängigkeit vom Applikationspfad.
Material und Methodik:
Als klinisch relevanter Endpunkt wurden ulzerative Läsionen am Epithel der Zungenunterseite der Maus analysiert. Amifostin wurde in einer Dosis von 1,8 mg/Injektion entweder subkutan (s.c.) 45 min oder intravenös (i.v.) 10 min vor Bestrahlung appliziert. Bei Einzeitbestrahlung erfolgte eine einzelne Injektion. Unter täglich fraktionierter Bestrahlung über 1 Woche (5 × 3 Gy) wurde Amifostin s.c. oder i.v. zweimalig (Tage 0, 3), oder s.c. an allen 5 Tagen (Tage 0–4) gegeben. Mit zehn Fraktionen in 2 Wochen erfolgten s.c. Injektionen entweder fünfmal in Woche 1 (Tage 0–4) oder Woche 2 (Tage 7–11), oder zehnmal in beiden Wochen. Zwei i.v. Injektionen erfolgten in Woche 1 (Tage 0, 3) oder Woche 2 (Tage 7, 10). Alle Fraktionierungsprotokolle wurden mit gestaffelten Dosen zur Erstellung kompletter Dosis-Effekt-Kurven abgeschlossen.
Ergebnisse:
Für die Einzeitbestrahlung ergab sich eine ED50 (Dosis, bei der bei 50% der Tiere eine Ulzeration zu erwarten ist) von 11,7 ± 1,4 Gy. Die i.v. Gabe von Amifostin erhöhte die ED50 auf 14,0 ± 1,4 Gy (p = 0,024), während die s.c. Gabe keinen signifikanten Effekt hatte. Die ED50 für die Testbestrahlung nach 5 × 3 Gy betrug 5,8 ± 1,4 Gy. Mit der zweimaligen s.c. oder i.v. Injektion von Amifostin ergaben sich ED50-Werte von 7,2 ± 1,1 Gy (p = 0,0984) bzw. 7,6 ± 1,2 Gy (p = 0,0334); fünf s.c. Injektionen erhöhten die ED50 auf 8,2 ± 0,9 Gy (p = 0,0039). Für die Testbestrahlung nach 10 × 3 Gy/2 Wochen wurde eine ED50 von 6,6 ± 1,8 Gy er- mittelt. Die s.c. oder i.v. Gabe von Amifostin in Woche 1 resultierte in einer signifikanten Erhöhung der ED50 auf 9,4 ± 2,5 Gy (p = 0,0099) bzw. 10,0 ± 2,2 Gy (p = 0,0014). Im Gegensatz dazu hatte die Amifostingabe in Woche 2 keinen signifikanten Effekt. Die Applikation von Amifostin in beiden Wochen ergab eine ED50 von 10,8 ± 3,6 Gy (p = 0,0053).
Schlussfolgerung:
Unter fraktionierter Bestrahlung ist Amifostin nur in der ersten Behandlungsphase, d. h. bei der Maus in der 1. Behandlungswoche, wirksam. Die Unterschiede in der Wirksamkeit in Wochen 1 und 2 legen nahe, dass die Wirkung nicht auf den Radikalfängereigenschaften von Amifostin beruht.
Schlüsselwörter:
Orale Mukositis Fraktionierte Bestrahlung Mukoprotektion Amifostin MausPreview
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