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Herz

, Volume 44, Issue 2, pp 93–95 | Cite as

Impfung zur Behandlung der Arteriosklerose – eine realistische Vision?

  • H. WinkelsEmail author
  • S. Baldus
Editorial
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Immunization as Treatment for arteriosclerosis—a realistic vision?

Atherosklerose, die chronische Entzündung großer und mittelgroßer Arterien, wird in wesentlicher Weise begünstigt durch die erhöhte Bioverfügbarkeit und endotheliale Ablagerung von LDL(„low-density lipoprotein“)-Cholesterin. Folglich haben Statine und gegen Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) gerichtete Antikörper die Inzidenz akuter kardiovaskulärer Erkrankungen halbiert [1, 2]. Trotz erfolgreicher Senkung des LDL-Cholesterins besteht weiterhin ein relevantes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, welches überwiegend inflammatorischen Ursprungs ist. Bereits Rudolf Virchow erkannte die entzündlichen Charakteristika atherosklerotischer Läsionen. Im Jahr 2017 wurde in der Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS) Infarktpatienten, welche einen erhöhten Serumspiegel des C‑reaktiven Proteins aufwiesen, ein inhibierender Interleukin(IL)-1-beta-Antikörper (Canakinumab) verabreicht. Diese therapeutische Intervention reduzierte erfolgreich die Inzidenz sekundärer Myokardischämien [2]. Die Gesamtsterblichkeit war jedoch aufgrund einer herabgesetzten Immunabwehr mit konsekutiven tödlichen Infektionen unverändert. Daher müssen selektivere Therapien zur Bekämpfung des inflammatorischen Restrisikos entwickelt werden.

Impfstrategien erweisen sich hier als prophylaktisches Mittel der Wahl, da Impfungen im Gegensatz zu zytokininhibierenden Antikörpern antigenspezifisch und somit ohne generellen Einfluss auf das körpereigene Immunsystem wirken.

Die Impfung ist ein Meilenstein der medizinischen Errungenschaften, und es werden heute über 27 Infektionskrankheiten und mehrere Krebserkrankungen verhindert. Dies hat signifikant zur gesteigerten durchschnittlichen Lebenserwartung beigetragen. Zweck der Impfung ist es, das Immunsystem spezifisch auf eine Infektion durch Pathogene wie Bakterien oder Viren oder die Ausbildung von Tumorzellen vorzubereiten. Erfolgt dann die tatsächliche Infektion, bildet sich eine schnellere und effizientere „recall response“ aus, bei der die Pathogene oder Tumorzellen mit Antikörpern zur Aufnahme durch Phagozyten markiert werden. Weiterhin werden CD4-T-Zellen und CD8-T-Zellen oder Killerzellen aktiviert, sodass Tumorzellen oder virusbefallene Zellen eliminiert werden.

Die erfolgreiche Ausbildung einer adaptiven Immunantwort bedingt die Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Im Speziellen überwachen Zellen des angeborenen Immunsystems das periphere Gewebe. Bei Infektion phagozytieren vor allem dendritische Zellen (DC) und Makrophagen das Pathogen, wandern in den lokalen Lymphknoten ein und präsentieren dort Peptide des Pathogens in Haupthistokompatibilitätskomplexen (MHC). Dort reagieren antigenspezifische T‑Zellen und initiieren die adaptive Immunantwort. Obwohl es mehrere Kontrollmechanismen zum Schutz des Körpers gegen eine unerwünschte oder überschießende Immunantwort gibt, kann die Präsentation von Autoantigenen zu Autoimmunerkrankungen führen. Tatsächlich wurden DCs und Makrophagen bereits in der nicht atherosklerotischen Aorta gefunden, wo sie über „pattern recognition receptors“ wie Toll-like-Rezeptoren aktiviert werden können und nachfolgend in drainierende Lymphknoten einwandern [3].

Mehrere Beobachtungen deuten darauf hin, dass Atherosklerose Autoimmunkomponenten aufweist, welche die Progression der Erkrankung verhindern oder fördern. Mehrere Antigene, unter anderem PCSK9, HSP65 („heat-shock protein 65“) und Apolipoprotein B100 (Apo-B100), die Proteinstrukturkomponente des LDL-Cholesterols, wurden in vulnerablen Plaques identifiziert. Atherosklerotische Patienten und Mäuse haben zirkulierende Antikörper, welche gegen oxidiertes LDL (oxLDL) gerichtet sind. Dies deutet auf eine Aktivierung von B‑Zellen hin, was die Aktivierung durch CD4-T-Helferzellen impliziert. Oxidierte Phospholipide sind proinflammatorisch und fördern Atherosklerose. Ein natürlich vorkommender Immunglobulin-M(IgM)-Antikörper (E06), gerichtet gegen die Phosphocholinkopfgruppe der oxidierten Phospholipide, verhindert deren Aufnahme durch Makrophagen und verringert Atherosklerose [4, 5].

CD4-T-Zellen sind in murinen und humanen atherosklerotischen Plaques aufzufinden. Expressionsanalysen der T‑Zell-Rezeptoren (TCR) in atherosklerotischen Läsionen konnten aufzeigen, dass die TCR-Heterogenität herabgesetzt ist, was auf die Akkumulation oligoklonal expandierter T‑Zellen schließen lässt [6]. Interessanterweise wandern CD4-T-Zellen aus atherosklerotischen Mäusen im Gegensatz zu CD4-T-Zellen aus gesunden Mäusen in atherosklerotische Aorten ein und werden dort zur Zytokinproduktion aktiviert [7]. Dies untermauert die Präsenz und Aktivierung atheroskleroserelevanter CD4-T-Zellen. Weiterhin reagierten T‑Zell-Hybridomas aus mit oxLDL-vakzinierten Mäusen vorwiegend auf natives LDL und Apo-B100 [8]. Dies impliziert, dass bereits in der nicht immunisierten Maus Apo-B100-reaktive T‑Zellen vorhanden sind.

Kimura et al. konnten kürzlich erstmals demonstrieren, dass gesunde Probanden und nicht atheroklerotische Mäuse CD4-T-Zellen spezifisch für ein Antigen des Apo-B100 (P18) aufweisen [9]. Zur Identifikation wurden fluoreszierende Tetramere entwickelt. Diese Komplexe bestehen aus 4 über Streptavidin miteinander verknüpften MHC-II-Monomeren und sind in diesem Fall mit dem P18-Peptid Apo-B100s beladen. P18 war der geeignete Kandidat, da es sequenzhomolog zwischen Mensch und Maus ist und in MHC-Komplexen beider Spezies präsentiert werden kann. Interessanterweise war die relative Anzahl dieser Zellen unverändert zwischen gesunden Probanden und kardiovaskulär erkrankten Patienten. Analyse mittels Durchflusszytometrie ergab jedoch ein verändertes Bild T‑Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren. So waren P18-reaktive CD4-T-Zellen überwiegend regulatorischer Natur, wohingegen diese Zellen von kardiovaskulär Erkrankten vorwiegend proinflammatorische und somit proatherosklerotische Phänotypen aufwiesen.

Das Vorhandensein von T‑Zellen, welche auf atheroskleroserelevante Antigene reagieren, legt die Grundlage zur Entwicklung einer impfungsbasierenden Therapie zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dabei ist es notwendig, einen regulatorischen T‑Zell-Phänotypen (Treg) zu induzieren und proatherosklerotische T‑Zell-Phänotypen zu verhindern.

Atherosklerotische Läsionsgrößen wurden erfolgreich in atherosklerotischen Mausmodellen nach Immunisierung mit von Apo-B abgeleiteten MHC-II-bindenden Peptiden verringert [10]. Dabei wurde eine protektive Antikörperreaktion gegen das benutzte Antigen detektiert. Diese und andere Berichte haben zu der Entwicklung der GLACIER-Studie geführt. Dabei wurde Patienten mit stabilen atherosklerotischen Plaques, welche cholesterinsenkende Medikamente erhielten, ein gegen oxLDL gerichteter monoklonaler Antikörper intravenös verabreicht. Es wurde jedoch keine Veränderung der atherosklerotischen Plaquegröße beobachtet, was unter Umständen durch das Studiendesign bedingt war [11]. Weiterhin ist es aus Mausmodellen bekannt, dass impfstoffinduzierte Antikörperantworten zur Atheroprotektion allein nicht mehr ausreichen [12]. Andere immunologische und antiatherosklerotische Mechanismen, wie die Induzierung von Tregs oder die Expression des entzündungshemmenden Zytokins IL-10, sind notwendig. So löste die Immunisierung mit dem Apo-B100-Peptid P101 IL-10-Produktion in CD4-T-Zellen aus [13]. Die Immunisierung mit Apo-B100-Peptid P18 erhöhte das Vorhandensein P18-spezifischer CD4-T-Zellen im Vergleich zur adjuvansbehandelten Kontrollgruppe [9]. Die P18-reaktiven CD4-T-Zellen waren überwiegend Tregs und produzierten IL-10, wodurch atherosklerotische Läsionen in ApoE-defizienten Mäusen signifikant reduziert wurden. Daher stellen Impfstoffe, welche antigenspezifische Tregs induzieren, einen neuen und praktikablen Ansatz zur Verhinderung der Atherosklerose dar. Neben der Identifizierung von Antigenen sind geeignete Adjuvanzien und Administrationsrouten zur Entwicklung einer erfolgreichen Impfung notwendig. Dasselbe Apo-B100-Peptid kann bei geeignetem Adjuvans atheroprotektiv [14] und bei proinflammatorischer Kombination proatherosklerotisch sein [15]. Ein wichtiger Schritt in der Entwicklung einer human anwendbaren Impftherapie gegen Atherosklerose wurde mit der Immunisierung atherosklerotischer Mäuse mit Apo-B100-Peptiden, formuliert in AddaVax™, getan. AddaVax™ ist ein Adjuvans, welches auf einem Squalenöl basiert und dem klinisch zugelassenen MF59 ähnelt und erfolgreich atherosklerotische Läsionen verringert hat [12].

Atherosklerose ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung und weist Autoimmunkomponenten auf. Gegen Komponenten des LDL-Cholesterols gerichtete Antikörper und CD4-T-Zellen sind bereits in gesunden Individuen vorhanden. Diese Immunreaktionen sind jedoch stark in der Progression der Atherosklerose, aber auch in die Atheroprotektion involviert. Die Induzierbarkeit von Treg und die gleichzeitige Verhinderung der Atherosklerose in Tiermodellen legt nahe, dass die Impfung mit einem Apo-B-Peptid eine durchaus realistische Entwicklung zur Prävention der Atherosklerose darstellt. Dies erfordert jedoch Studien zur Dauer der Atheroprotektion nach erfolgter Impfung, zur Applikationshäufigkeit und zum Verabreichungsweg eines potenziellen Impfstoffs.

Es wird spannend sein zu sehen, ob in Zukunft in Addition zur etablierten und so erfolgreichen LDL-Cholesterin-Senkung auch immunologische Therapien zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ihre Anwendung finden.

Notes

Interessenkonflikt

H. Winkels und S. Baldus geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2019

Authors and Affiliations

  1. 1.La Jolla Institute for ImmunologyLa JollaUSA
  2. 2.Herzzentrum, Abt. f. KardiologieUniversität KölnKölnDeutschland
  3. 3.Zentrum für Molekulare Medizin Köln CMMCUniversität KölnKölnDeutschland

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