Herz

, Volume 34, Issue 8, pp 607–613 | Cite as

CRP in Cardiovascular Disease

Article

Abstract

In primary prevention, traditional risk factors are a useful first step in determining who is at cardiovascular risk, however, it has been noted that a considerable number of those at risk cannot be identified on the basis of traditional risk factors alone. Among blood biomarkers, C-reactive protein (CRP), measured by high-sensitivity assays (hsCRP), has received widespread interest and a large database has been accumulated on its potential role as a predictor of cardiovascular risk, although observed associations between circulating CRP and coronary heart disease (CHD) are unlikely to be causal, as recently indicated by various Mendelian randomization studies. In a meta-analysis of 22 prospective studies, the multivariable adjusted, combined odds ratio for CRP to predict CHD, comparing extreme tertiles, was 1.58 (95% confidence interval, 1.48–1.68). Several recent studies showed a significant contribution of CRP to coronary risk prediction independent of the Framingham Risk Score, with better discrimination, calibration and improved, albeit modest reclassification of subjects at risk. To test the hypothesis whether or not subjects with normal low-density lipoprotein cholesterol but elevated CRP represent a population at increased risk that might benefit from statin treatment, the JUPITER trial randomized 17,802 apparently healthy persons to either 20 mg rosuvastatin daily or placebo. Rosuvastatin significantly reduced the incidence of major cardiovascular events. The rates of the primary endpoint (composite of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for unstable angina, revascularization, and confirmed death from cardiovascular causes) were 0.77 and 1.36 per 100 person-years of follow-up in the rosuvastatin and placebo groups, respectively. Relative risk reduction was 44%. CRP may have more accurately selected high-risk subjects due to its association with very many risk factors, thus representing an integrative marker of the total inflammatory burden of an individual. JUPITER has revitalized the discussion on CRP in clinical practice and will make it more difficult in the future to neglect the evidence built around CRP and cardiovascular risk.

Key Words:

C-reactive protein Biomarker Inflammation Atherosclerosis Predictive value JUPITER 

CRP bei kardiovaskulären Erkrankungen

Zusammenfassung

Entzündliche Prozesse spielen eine wichtige Rolle während der gesamten Atherogenese. Dies führte zu der Hypothese, dass die Bestimmung inflammatorischer Biomarker ergänzend zu den traditionellen Risikofaktoren die Identifikation von Individuen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko verbessern könnte. Zahlreiche prospektive Studien haben gezeigt, dass das Akute-Phase-Protein CRP (C-reaktives Protein) das Risiko für einen zukünftigen Myokardinfarkt und Schlaganfall vorhersagen kann, allerdings wird über die Stärke des Zusammenhangs und seinen unabhängigen, zusätzlichen Beitrag zur Risikoprädiktion immer noch kontrovers diskutiert. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) und der AHA (American Heart Association) schlagen vor, CRP zusätzlich zu den üblichen Risikofaktoren bei denjenigen Personen zu bestimmen, die ein intermediäres Risiko besitzen (Framingham-10-Jahres-Risiko 10–20%), um sie entweder der Niedrigrisikogruppe (bei normalem CRP) oder der Hochrisikogruppe (bei erhöhtem CRP) zuzuordnen. Verschiedene Studien legen nahe, dass Statine neben ihrer Hauptwirkung auf das Low-Density-Lipoprotein-( LDL-)Cholesterin verschiedene pleiotrope Eigenschaften besitzen – bis hin zur CRP-Senkung. Post-hoc-Analysen aus der AFCAPS/TexCAPS-Studie haben gezeigt, dass erhöhtes CRP bei normalem LDL eine Gruppe von Personen identifiziert, die von einer Statintherapie profitieren können, obwohl sie laut ATP-III-Leitlinien derzeit noch keine Indikation dafür besitzen. Diese Hypothese wurde in der JUPITER-Studie bei 17 802 klinisch gesunden Männern und Frauen mit einem LDL-Cholesterin < 3,4 mmol/l (< 130 mg/dl) und einem CRP ≥2,0 mg/l getestet, die zufällig entweder einem Plazeboarm oder einer Therapie mit täglich 20 mg Rosuvastatin zugeordnet wurden. Primärer Endpunkt war eine Kombination aus Myokardinfarkt, Schlaganfall, arterieller Revaskularisation, Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris oder Tod aufgrund einer kardiovaskulären Ursache. Nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von nur 1,9 Jahren wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Rosuvastatin senkte das LDL-Cholesterin um 50% und das CRP um 37%. In der Rosuvastatingruppe traten 0,77 und in der Plazebogruppe 1,36 primäre Endpunktereignisse pro 100 Personenjahre auf (Hazard-Ratio 0,56; p < 0,00001). Rosuvastatin reduzierte somit das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis bei Personen ohne Hyperlipidämie, jedoch mit erhöhtem hsCRP hochsignifikant um 44%. Die NNT („number needed to treat“) für 5 Jahre betrug 25. Zusammenfassend besteht derzeit keine Indikation, bei jeder Person zur kardiovaskulären Risikoabschätzung neben den traditionellen Risikofaktoren auch CRP zu bestimmen. Es ist der Einschätzung des behandelnden Arztes überlassen, es bei denjenigen mit mittlerem Risiko zu messen. Diese Empfehlung gilt, was Labormarker anbelangt, ausschließlich für CRP und keinen sonstigen neueren kardiovaskulären Risikomarker. Genetische Marker und Marker der subklinischen Atherosklerose weisen grundsätzlich dieselben methodischen Probleme auf wie CRP und können ebenfalls nicht zum generellen kardiovaskulären Screeening empfohlen werden. Die Ergebnisse der JUPITER-Studie legen nahe, dass neben den etablierten Indikationen für einer Statintherapie auch diejenigen Personen in der Primärprävention profitieren, die ein normales LDL-Cholesterin, jedoch ein erhöhtes CRP (≥2 mg/l) haben.

Schlüsselwörter:

C-reaktives Protein Biomarker Inflammation Atherosklerose Prädiktiver Wert JUPITER 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

References

  1. 1.
    Arnaud C, Burger F, Steffens S, et al. Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes: new evidence for direct anti-inflammatory effects of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1231–1236.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387–1397.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Elliott P, Chambless JC, Zhang W, et al. Genetic loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA 2009;302:37–48.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Ford ES, Zhao G, Mokdad AH. Concentrations of low-density lipoprotein cholesterol and total cholesterol among children and adolescents in the United States. Circulation 2009;119:1108–1115.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Glynn RJ, Danielson E, et al. A randomized trial in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851–1861.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Hlatky MA, Greenland P, Arnett DK, et al. Criteria for evaluation of novel markers of cardiovascular risk: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2009;119:2408–2416.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004;44:6–11.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Karakas M, Hoffmann MM, Vollmert C. et al. Genetic variation in Fc gamma receptor IIa and risk of coronary heart disease: negative results from two large independent populations. BMC Med Genet 2009;10:46.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Koenig W. Predicting risk and treatment benefit in atherosclerosis: the role of C-reactive protein. Int J Cardiol 2005;98:199–206.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Koenig W. Is hsCRP back on board? Implications from the JUPITER trial. Clin Chem 2009;55:216–218.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Koenig W, Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:15–26.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Koenig W, Löwel H, Baumert J, et al. C-reactive protein modulates risk prediction based on the Framingham Score: implications for future risk assessment: results from a large cohort study in southern Germany. Circulation 2004;109:1349–1353.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Koenig W, Sund M, Fröhlich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999;99:237–242.PubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868–874.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  15. 15.
    Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417–424.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  16. 16.
    Melander O, Newton-Chec C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA 2009;302:49–57.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  17. 17.
    Mora S, Musunuru K, Blumenthal RS. The clinical utility of high-sensitivity C-reactive protein in cardiovascular disease and the potential implication of JUPITER on current practice guidelines. Clin Chem 2009;55:219–228.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  18. 18.
    Musunuru K, Kral BG, Blumenthal RS, et al. The use of high-sensitivity assays for C-reactive protein in clinical practice. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:621–635.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  19. 19.
    NACB LMPG Committee Members, Myers GL, Christenson RH, Cushman M, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice guidelines: emerging biomarkers for primary prevention of cardiovascular disease. Clin Chem 2009;55:378–384.CrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Ridker PM. The JUPITER trial: results, controversies, and implications for prevention. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:279–285.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  21. 21.
    Ridker PM, Danielson E, Fonseca F, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  22. 22.
    Ridker PM, Danielson E, Fonseca F, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet 2009;373:1175–1182.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  23. 23.
    Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al., for the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959–1965.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Spatz ES, Canavan ME, Desai MM. From here to JUPITER: identifying new patients for statin therapy using data from the 1999–2004 National Health and Nutrition Examination Survey. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:41–48.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008;359:1897–1908.CrossRefPubMedGoogle Scholar
  26. 26.
    Zethelius B, Berglund L, Sundström J, et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008;358:2107–2116.CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Urban &amp; Vogel, Muenchen 2009

Authors and Affiliations

  1. 1.Department of Internal Medicine II – CardiologyUniversity of Ulm Medical CenterUlmGermany
  2. 2.Department of Internal Medicine II – CardiologyUniversity of Ulm Medical CenterUlmGermany

Personalised recommendations