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Herz

, Volume 27, Issue 7, pp 621–636 | Cite as

The Use of Partial Fatty Acid Oxidation Inhibitors for Metabolic Therapy of Angina Pectoris and Heart Failure

  • Heinz Rupp
  • Angel Zarain-Herzberg
  • Bernhard Maisch

Background:

Partial fatty acid oxidation inhibitors have raised great interest since they are expected to counteract a dysregulated gene expression of hypertrophied cardiocytes. Some of these compounds have been developed for treating non-insulin-dependent diabetes mellitus and stable angina pectoris. A shift from fatty acid oxidation to glucose oxidation leads to a reduced gluconeogenesis and improved economy of cardiac work. An increased glucose oxidation can be achieved with the following enzyme inhibitors: etomoxir, oxfenicine, methyl palmoxirate, S-15176, metoprolol, amiodarone, perhexiline (carnitine palmitoyltransferase-1); aminocarnitine, perhexiline (carnitine palmitoyltransferase-2); hydrazonopropionic acid (carnitine-acylcarnitine translocase); MET-88 (gamma-butyrobetaine hydroxylase); 4-bromocrotonic acid, trimetazidine, possibly ranolazine (thiolases); hypoglycin (butyryl-CoA dehydrogenase); dichloroacetate (pyruvate dehydrogenase kinase).

Clinical Trials with trimetazidine and ranolazine showed that this shift in substrate oxidation has an antianginal action. Etomoxir and MET-88 improved the function of overloaded hearts by increasing the density of the Ca2+ pump of sarcoplasmic reticulum (SERCA2). The promoters of SERCA2 and alpha-myosin heavy-chain exhibit sequences which are expected to respond to transcription factors responsive to glucose metabolites and/or peroxisome proliferator-responsive element (PPAR) agonists. Further progress in elucidating novel compounds which upgregulate SERCA2 expression is closely linked to the characterization of regulatory sequences of the SERCA2 promoter.

Key Words: Heart failure Angina pectoris Metabolism Fatty acid oxidation Glucose oxidation Gene expression 

Der Nutzen partieller Hemmer der Fettsäurenoxidation zur metabolischen Therapie von Angina pectoris und Herzinsuffizienz

Hintergrund:

Partielle Hemmer der Fettsäurenoxidation sind von großem Interesse, da sie einer dysregulierten Genexpression von hypertrophierten Kardiozyten entgegenwirken können. Einige dieser Verbindungen sind für die Behandlung von Typ-II-Diabetes-mellitus und stabiler Angina pectoris entwickelt worden. Eine Verschiebung von Fettsäurenoxidation zu Glucoseoxidation führt zu einer verringerten Glukoneogenese und verbesserten Ökonomie der Herzarbeit. Die Glucoseoxidation wird von folgenden Enzymhemmern gesteigert: Etomoxir, Oxfenicin, Methylpalmoxirat, S-15176, Metoprolol, Amiodaron, Perhexillin (Carnitinpalmitoyltransferase-1); Aminocarnitin, Perhexillin (Carnitinpalmitoyltransferase-2); Hydrazonopropionsäure (Carnitin-acylcarnitintranslocase); MET-88 (Gamma-Butyrobetainhydroxylase); 4-Bromocrotonsäure, Trimetazidin, möglicherweise Ranolazin (Thiolasen); Hypoglycin (Butyryl-CoA Dehydrogenasen); Dichloracetat (Pyruvatdehydrogenasekinase).

Klinische Studien mit Trimetazidin und Ranolazin haben gezeigt, dass diese Verschiebung im Energiestoffwechsel eine antianginöse Wirkung hat. Etomoxir und MET-88 verbesserten die Funktion überlasteter Herzen durch Steigerung der Dichte der Ca2+-Pumpe von sarkoplasmatischem Retikulum (SERCA2). Der Promoter von SERCA2 und der Alpha-Myosin schweren Ketten hat Sequenzen, die auf Transkriptionsfaktoren ansprechen, welche von Glucosemetaboliten und/oder PPARalpha-Agonisten beeinflusst werden. Ein weiterer Fortschritt bei der Entwicklung von Substanzen, welche die SERCA2-Expression verstärken können, ist eng an die Aufklärung der regulatorischen Sequenzen des SERCA2-Promoters geknüpft.

Schlüsselwörter: Herzinsuffizienz Angina pectoris Stoffwechsel Fettsäureoxidation Glucoseoxidation Genexpression 

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Copyright information

© Urban & Vogel München 2002

Authors and Affiliations

  • Heinz Rupp
    • 1
  • Angel Zarain-Herzberg
    • 2
  • Bernhard Maisch
    • 1
  1. 1.Molecular Cardiology Laboratory, Department of Internal Medicine and Cardiology, University of Marburg, GermanyDE
  2. 2.Laboratorio de Biologia Molecular, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, MéicoMX

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