Advertisement

Stoornissen in de oxidatieve fosforylering: kliniek, diagnostiek en research

  • M. C. de VriesEmail author
  • E. Morava
  • M. Hogeveen
  • R. J. Rodenburg
  • L. P. W. van den Heuvel
  • H. J. ter Laak
  • M. Lammens
  • L. G. Nijtmans
  • P. H. Willems
  • J. A. M. Smeitink
Serie wetenschappelijk onderzoek
  • 55 Downloads

Summary

Oxidative phosphorylation (oxphos) is one of the most important functions of mitochondria, the power plants of the cell. oxphos is the oxidation of substrates and the production of energy as adenosine-triphosphate (atp). Defects of the oxphos-system form a group of diseases that are known as mitochondrial disorders. Most patients develop symptoms in infancy, especially muscle weakness, exercise intolerance and developmental delay. Lactic acid concentration in body fluids does not have to be elevated. Histopathological and especially biochemical investigations of muscle and fibroblasts are an essential part of the diagnostic process. In this report we describe biochemistry, molecular biology, clinical presentation, diagnostics and therapy of oxphos-system defects. The actual research topics of the Nijmegen Center for Mitochondrial Disorders are highlighted, focussing on complex I.

Samenvatting

Een belangrijke functie van mitochondriën, de energiefabrieken van de cel, is de oxidatieve fosforylering (oxfos). Hieronder wordt verstaan de oxidatie van brandstoffen en de productie van energie in de vorm van adenosinetrifosfaat (atp). Stoornissen in het oxfos-systeem geven aanleiding tot een groep van ziekten die bekendstaat als mitochondriële ziekten. De meeste patiënten ontwikkelen symptomen op de vroege kinderleeftijd, vooral spierzwakte, beperkt uithoudingsvermogen en retardatie. De lactaatconcentratie in lichaamsvloeistoffen is zeker niet altijd verhoogd. Histopathologisch en met name biochemisch onderzoek van de spier en fibroblasten vormen een essentieel onderdeel van het diagnostisch proces. In dit artikel worden achtereenvolgens biochemie, moleculaire biologie, klinische presentatie, diagnostiek en therapie van defecten van het oxfos-systeem beschreven. Tevens wordt ingegaan op de huidige researchonderwerpen binnen het Nijmegen Centrum voor Mitochondriële Ziekten, waarbij het accent van het onderzoek ligt op complex I.

literatuur

  1. Smeitink J, Heuvel L van den, DiMauro S. The genetics and pathology of oxidative phosphorylation. Nat Rev Genet 2001;2:342-52.CrossRefGoogle Scholar
  2. Smeitink JAM, Loeffen JLCM, Triepels RH, et al. Nuclear genes of human complex I of the mitochondrial electron transport chain: state of the art. Hum Mol Genet 1998;7(10):1573-9.CrossRefGoogle Scholar
  3. Zeviani M, Tiranti V, Piantadosi C. Mitochondrial disorders. Medicine (Baltimore) 1998;77:59-72.CrossRefGoogle Scholar
  4. Flier JS, Underhill LH, Johns DR. Mitochondrial DNA and disease. New Engl J Med 1995;333(10):638-44.CrossRefGoogle Scholar
  5. Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951;14:216-21.CrossRefGoogle Scholar
  6. Barth PG. Mitochondriën en mitochondrial encefalopathieën. Soma Psyche Wereldwijd 1986;12(1):1-6.Google Scholar
  7. Loeffen JLCM, Smeitink JAM, Triepels RH, et al. The first nuclear-encoded complex I mutation in a patient with Leigh syndrome. Am J Hum Genet 1998;63(6);1598-608.CrossRefGoogle Scholar
  8. Triepels RH, Heuvel LWPJ van den, Loeffen JLCM, et al. Leigh syndrome associated with a mutation in the NDUFS7 (PSST) nuclear encoded subunit of complex I. Ann Neurol 1999;45(6):787-90.CrossRefGoogle Scholar
  9. Trijbels JMF, Sengers RCA, Ruitenbeek W, et al. Disorders of the mitochondrial respiratory chain: clinical manifestations and diagnostic approach. Eur J Pediatr 1988;148:92-7.CrossRefGoogle Scholar
  10. Smeitink JAM, Heuvel LWPJ van den. Human mitochondrial complex I in health and disease. Am J Hum Genet 1999;64: 1505-10.CrossRefGoogle Scholar
  11. Trijbels JMF, Scholte HR, Ruitenbeek W, et al. Problems with the biochemical diagnosis in mitochondrial (encephalo-) myopathies. Eur J Pediatr 1993;152(3):178-84.CrossRefGoogle Scholar
  12. Trijbels JMF, Huizing M, Ruitenbeek W, et al. Disturbances in mitochondrial transport systems leading to encephalomyopathies. Biofactors 1998;7(3):225-7.CrossRefGoogle Scholar
  13. Bentlage HA, Janssen AJ, Chomyn A, et al. Multiple deficiencies of mitochondrial DNA- and nuclear-encoded subunits of respiratory NADH dehydrogenase detected with peptide- and subunit-specific antibodies in mitochondrial myopathies. Biochim Biophys Acta 1995;1234(1):63-73.CrossRefGoogle Scholar
  14. Marriage BJ, Clandinin MT, Macdonald IM, Glerum DM. Cofactor treatment improves ATP synthetic capacity in patients with oxidative phosphorylation disorders. Mol Genet Metab 2004;81:263-72.CrossRefGoogle Scholar
  15. Chinnery PF, Bindoff LA; European Neuromuscular Center. 116th ENMC international workshop: the treatment of mitochondrial disorders, 14th-16th March 2003, Naarden, The Netherlands. Neurmuscul Disord 2003;13:757-64.Google Scholar
  16. Walker JE. The NADH: ubiquinone oxidoreductase (complexI) of respiratory chain. Q Rev Biophys 1992;25:253-324.CrossRefGoogle Scholar
  17. Smeitink JAM, Sengers RCA, Trijbels JMF, Heuvel LWPJ van den. Human NADH: ubiquinone oxidoreductase. J Bioenerg Biomembr 2001;33(3):259-66.CrossRefGoogle Scholar
  18. Hirst J, Carroll J, Fearnely IM, et al. The nuclear encoded subunits of complex I from bovine heart mitochondria. Biochem Biophys Acta 2003;1604:135-50.PubMedGoogle Scholar
  19. Janssen R, Smeitink JAM, Smeets R, Heuvel LWPJ van den. CIA30 complex I assembly factor: a candidate for human complex I deficiency? Hum Genet 2002;110(3):264-70.CrossRefGoogle Scholar
  20. Ugalde C, Vogel R, Huijbens R, et al. Human mitochondrial complex I assembles through the combination of evolutionary conserved modules: a framework to interpret complex I deficiencies. Hum Mol Genet 2004;13:2461-72.CrossRefGoogle Scholar
  21. Smeitink JAM, Heuvel LWPJ van den, Koopman WJH, et al. Cell biological consequences of mitochondrial NADH: ubiquinone oxidoreductase deficiency. Curr Neurovasc Res 2004; 1: 29–40.CrossRefGoogle Scholar
  22. Koopman WJ, Verkaart S, Visch HJ, et al. Inhibition of complex I of the electron transport chain causes oxygen radical-mediated mitochondrial outgrowth. Am J Physiol Cell Physiol 2005;288(6):C1440-50.CrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Bohn Stafleu van Loghum 2006

Authors and Affiliations

  • M. C. de Vries
    • 1
    Email author
  • E. Morava
    • 1
  • M. Hogeveen
    • 1
  • R. J. Rodenburg
    • 1
  • L. P. W. van den Heuvel
    • 1
  • H. J. ter Laak
    • 1
  • M. Lammens
    • 1
  • L. G. Nijtmans
    • 1
  • P. H. Willems
    • 1
  • J. A. M. Smeitink
  1. 1.

Personalised recommendations