Worauf beruht die spezifisch spirillocide Wirkung des Salvarsans

Vortrag gehalten am 23. V. 1923 auf dem Kongreß der Deutsch. Dermat. Ges. zu München. Die Arbeit gibt eine Zusammenfassung der Untersuchungsergebnisse der Jahre 1914–1923, soweit sie bis dahin gesichert vorlagen. Teilweise wurde ja bei früherer Gelegenheit bereits auf Teilbefunde eingegangen, 1917 auf die Darstellung des Salvarsan-Kernbildes (Dermatol. Wochenschr.65, 846ff.), 1921 auf die Bedeutung der Metallionen (Dtsch. med. Wochenschr. 1921, S. 1541) und auf eine verbesserte Methode zur Darstellung des Salvarsan-Kernbildes (Dermatol. Wochenschr.73, 1008), 1922 auf das Verhalten der lebenden Zelle zum Salvarsan (Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.89, 207), 1921 und 1923 auf den chemischen Aufbau der Spirochaeta pallida (gesamte Literatur in Dermatol. Wochenschr.71, 1495; 1924). Lediglich aus äußeren Gründen kann die ausführliche Publikation des Münchener Vortrages erst jetzt erfolgen, nachdem bereits vor einem Jahre eine knappe Zusammenfassung des Vorgetragenen im Arch. f. Dermatol. u. Syphilis145, 364ff erschienen ist.Google Scholar

Unna in einer mündlichen Unterredung November 1914 mitgeteilt.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.65, 776. 1917.Google Scholar

Wenn wir uns nicht den schon früher ausgesprochenen Satz zu eigen machen: Keine Chemotherapie ohne Histochemie, werden wir auch in der Chemotherapie nicht wesentlich weiterkommen. Solange wir nicht den chemischen Aufbau der Bakterien genau kennen und auch über die Wirkungsweise der verschiedenen Pharmaka nicht genügend orientiert sind, solange wird auch die Chemotherapie eine reinempirische Wissenschaft bleiben, was sie auch heute noch in der Hand vonEhrlichs Schülern ist.Google Scholar

Vortr. v. d. Berl. Derm. Ges., Juni 1922. Dermatol. Zeitschr.38, 119.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.65, 846. 1917.Google Scholar

Bei Verwendung von destilliertem Wasser fällt das Bild mangelhaft aus. Es wurde früher angenommen, daß gerade die geringe Alkalescenz des Leitungswassers für den guten Ausfall des Bildes erforderlich wäre. Es hat sich aber in weiteren Untersuchungen gezeigt, daß das Fehlen einigerMetallionen im destillierten Wasser an dem mangelhaften Ausfall des Salvarsanbildes bei Verwendung solchen Wassers zum Lösen des Salvarsans schuld ist. Wir kommen darauf noch weiter unten zurück.Google Scholar

In der 1. Mitteilung (Dermatol. Wochenschr.65, 847; 1917) wurde zum Lösen des Albargins noch Leitungswasser genommen, in einer späteren Mitteilung aber gezeigt, daß bei Verwendung ammoniakalischer Albarginlösung sowohl die Bilder farbkräftiger werden, als auch durch den Ersatz des Leitungswassers durch destilliertes Wasser entstehende Niederschläge leichter zu vermeiden sind. (Dermatol. Wochenschr.73, 1008. 1921.) Wir lösen also zur Herstellung der Albarginlösung 1 g gepulvertes Albargin in 100 ccm Aq. dest. und geben nach erfolgter Auflösung 3 Tropfen konzentriertes Ammoniak (25 proz.) hinzu und filtrieren vor Gebrauch.Google Scholar

Farbig reproduc. Dermatol. Wochenschr.65, Taf. 4. 1917.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.65, 776ff. 1917. Eine neuere Arbeit über diesen Gegenstand erscheint ebenfalls demnächst.Google Scholar

Abb. 3 auf Taf. 4. Dermatol. Wochenschr.65. 1917.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.65, 776f. 1917.Google Scholar

Es wurde früher behauptet, daß hierdurch der Zelle alle Nucleinsäure entzogen wird. Das schien der Fall zu sein bei Verwendung der ersten Albargin-Pyrogalloltechnik (Dermatol. Wochenschr.65; 1917), wobei das Albargin noch in Leitungswasser gelöst wurde. Bedienten wir uns aber einer viel empfindlicheren Technik unter Verwendung ammoniakalischer Albarginlösung, so zeigte sich, daß nur einTeil der Nucleinsäure aus dem Zellkern auf diese Weise zu entfernen ist undsämtliche Nucleinsäure erst bei Hydrolyse mit Mineralsäuren den Kern verläßt.Google Scholar

Münch. med. Wochenschr. 1922, S. 1598.Google Scholar

HNO₃ 65% (Kahlbaum), spez. Gew. 1,40 2 ccm, Aquae ad 100. Zur Entfernung der Nucleinsäure bediene ich mich seit einiger Zeit nicht mehr heißer Salpetersäure, sondern hydrolysiere die Kerne durch Einstellen der Präparate über Nacht in zimmerwarmer Salpetersäure (65 proz., spez. Gew. 1,40), mit Wasser verdünnt im Verhältnis 1∶10.Google Scholar

Berl. Klin. Wochenschr. 1921, S. 845.Google Scholar

Med. Klinik 1921, S. 1327; 1922, S. 567.Google Scholar

Ver. f. inn. Med., Berlin, 24. X. 1921; siehe auch Dtsch. med. Wochenschr. 1921, S. 1541. (Zusatz 1924: Heute kennen wir die Gründe hierfür, der Zusatz einiger Alkalimetallsalze, hauptsächlich aber Erdalkalimetallsalze (CaCl₂) führt zur Ausflockung der Salvarsanbase, die elektiv auch von derlebenden Zelle gebunden wird.Google Scholar

Vortr. v. d. Berl. Mikrobiol. Ges., Oktober 1921 u. März 1922. Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.73, 337. (Kurze Zusammenfassung der Ergebnisse. Eine ausführliche Arbeit erscheint noch.)Google Scholar

Wenigstens in dem bis jetzt üblichen Sinne, sofern man nucleinsäurehaltige Zellbestandteile nicht als Protoplasma anerkennen will. (Zusatz 1924: Heute wissen wir, daß die Bakterienkerne sich größtenteils nicht aus Nucleoproteiden, sondern aus Karyoproteiden aufbauen, daß es alsonicht nucleoproteidhaltige Kerne gibt und nucleinsäurehaltige Protoplasmen (Nucleoproteid der Hefe). Siehe auch Dermatol. Wochenschr.79, 1495; 1924 und Sitzungsbericht der Berl. Mikrobiol. Ges., 17. XI. 1924. Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Ref.78. 1925.Google Scholar

Vortr. v. d. Berl. Mikrobiol. Ges., März 1922. l. c.Google Scholar

9. Tagung d. Deutsch. Ver. f. Mikrobiol., Würzburg 1922. Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.89, 207.Google Scholar

(Zusatz 1924: Heute wissen wir, daß wir nach Entfernung der Nucleinsäure aus der Hefezelle noch nicht das basische Eiweiß des Nucleoproteids vor uns haben, sondern, daß die ursprünglich als “basisches Eiweiß” bezeichnete Substanz sich noch aus 2 Komponenten zusammensetzt: Der Hefelipoidsäure und einer basischen Eiweißsubstanz, die zu einemLipoproteid vereinigt sind. Die Beweise hierfür konnten inzwischen ja erbracht werden (Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.93, 266). Dem Fortschritt entsprechend wird in folgendem daher nicht mehr vom “basischen Eiweiß” gesprochen, sondern von dem tatsächlich vorliegenden Lipoproteid.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.66, 39/40. 1918.Google Scholar

Ebenda Dermatol. Wochenschr.66, 39/40. 1918.Google Scholar

Abgebildet Dermatol. Wochenschr.65. 1917, Taf. 4, Abb. 3.Google Scholar

Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.88, H. 5, S. 362–366. 1922.Google Scholar

Diskus. zuArndt, Berl. Derm. Ges., 12. VII. 1921.Google Scholar

Münch. med. Wochenschr.531. 1923. Eine ausführliche Mitteilung hier-über erfolgt ebenfalls noch.Google Scholar

Erst nach Vorbehandlung mit Neosalvarsanlösung und anderen Reagentien läßt sich auch die Pallida mit Methylenblau färben, wieKrantz (Münch. med. Wochenschr. 1922, S. 586 u. 1598) für diese und ich (Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.89, 207; 1922) für nucleinsäurefreie Hefezellen gefunden haben.Google Scholar

Über den chemischen Aufbau der Spirochaeta pallida. Dermatol. Wochenschr.79, Nr. 46. 1924.Google Scholar

Zusatz 1924: Jetzt als Lipoidsäuregehalt des Lipoproteids erkannt.Google Scholar

Münch. med. Wochenschr. 1923, S. 531; Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.89, 207. 1922. (Zusatz 1924: Inzwischen konnte bewiesen werden, daß dies in der Tat zutrifft. Die künstlich nucleinsäurefrei gemachte Hefezelle enthält nur noch ihr Lipoproteid. Die von Natur aus nucleinsäurefreie Pallida enthältnur ein Lipoproteid. Beide Lipoproteide unterscheiden sich aber dadurch, daß ersteres gram- und viktoriablau-positiv, letzteres gram- und viktoriablaunegativ ist.)Google Scholar

Münch. med. Wochenschr. 1922, S. 1598 u. 586.Google Scholar

(Zusatz 1924: Ihr Lipoproteid.)Google Scholar

(Zusatz 1924: Lipoproteide.)Google Scholar

(Zusatz 1924: Auch bei derlebenden Spirochätenzelle liegen die Verhältnisse ebenso. Dort kommt es aber zur Salzbildung zwischen Salvarsanbase und Spirochätenlipoidsäure.)Google Scholar

Sofern wir unter Reduktion die Fähigkeit eines Stoffes verstehen, Metallsalzlösungen zu reduzieren.Google Scholar

37 proz., spez. Gew. 1,19 von Kahlbaum.Google Scholar

Bei etwa eintretendem Niederschlag von AgCl muß noch etwas Ammoniak zugegeben werden.Google Scholar

(Zusatz 1924: Ebenso wie bei der p-oxy-m-aminophenylarsinsäure, wenn wir an der Aminogruppe eine Substitution vornehmen und durch Einführung des Acetylrestes (CO·CH₃) zum Stovarsol gelangen, dasOpen image in new window in vitro nicht mehr ammoniakalische Silbernitratlösung reduziert. Entfernen wir aber den Acetylrest (CO·CH₃) aus der Amidogruppe durch Behandlung mit verdünnter Natronlauge, wodurch wir die p-Oxy-m-amidophenylarsinsäureOpen image in new window erhalten, so reduziert dieser Körper wieder ammoniakalische Silbernitratlösung in der Hitze sofort, in der Kälte langsamer, weil die reduxophore Gruppe wieder erschienen ist. S. Dermatol. Wochenschr.79, 1121.)Google Scholar

Ber. d. Dtsch. Chem. Ges. 1915, S. 1634.Google Scholar

Wir reden vorerst immer noch von dertoten Zelle.Google Scholar

Bei Verwendung von saurer Lösung ist die Umsetzung quantitativ.Google Scholar

Patentschr. 261 542, Kl. 12q, Gruppe 32. (Diese Arbeit kam erst 1920 bei anderer Gelegenheit durch das Patentamt zu meiner Kenntnis, während ich über die Salvarsannucleinsäureniederschläge schon 1917 berichtet hatte.) Dermatol. Wochenschr.65, l. c.Google Scholar

von mir kursiv.Google Scholar

Zeitschr. f. physiol. Chemie97, 92ff. 1916.Google Scholar

10 g käufliche Hefe wurden in der Reibschale vorsichtig mit 90 ccm destillierten Wassers zu einer gleichmäßigen Suspension verarbeitet. Wurde an Stelle von destilliertem Wasser physiologische Kochsalzlösung genommen, so waren die Versuchsergebnisse ungefähr die gleichen, die Hefe bräunte sich aber stärker.Google Scholar

Probe mit ammoniakalischer AgNO₃-Lösung oder mit Osmiumsäure.Google Scholar

1 g AgNO₃ wurde in 5 ccm destilliertem Wasser gelöst und solange tropfenweise Ammoniak zugegeben, bis gerade Auflösung des Niederschlages erfolgte. Darauf wurde mit Aq. dest. auf 100 aufgefüllt. Das sonst zum Neosalvarsannachweis verwendete Albargin habe ich hier absichtlich vermieden, da es schon eine braune Eigenfarbe besitzt und die Beurteilung der evtl. eintretenden Brauntönung der Hefesuspension dadurch möglicherweise beeinträchtigt worden wäre.Google Scholar

Abb. 1, bei der die gewaschene Hefe aber mit Osmiumsäure nachbehandelt worden war, daher die toten Zellen nicht tiefbraun, sondern schwarz aussehen.Google Scholar

Demonstration auf der Würzburger Mikrobiologentagung, Juni 1922. Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.89, 207. 1922. Abb. 2.Google Scholar

Bei anderer Gelegenheit konnte ich aus Suspensionen von allerdings abgetötetenThymusleukocyten in Neosalvarsan aus den Filtraten neosalvarsanhaltige Nucleoproteide isolieren.Google Scholar

Zeitschr. f. Chemotherap. u. verw. Geb. 1913, S. 122, 321.Google Scholar

Zusatz 1924: Inzwischen vonKrantz durch seine Pallidakulturen, die er bei Gegenwart dünner Neosalvarsanlösungen erhielt, dahin entschieden, daß dasnicht der Fall ist.Google Scholar

20 ccm einer 1 proz. Neosalvarsanleitungswasserlösung stand 24 Stunden lang in einem Becherglas von 250 ccm offen an der Luft.Google Scholar

Die erstnach der Einwirkung der evtl. entstandenen Salvarsanoxydations-produkte und erst nach dem Waschen durch das Reagens (ammoniakalisches AgNO₃) abgetötet werden.Google Scholar

Die untere Hälfte des Bildes zeigt auf die gleiche Weise behandelte Hefezellen, die aber mit einer Neosalvarsanlösung behandeltworden waren, die noch länger als 24 Stunden an der Luft gestanden hatte.Google Scholar

Zusatz 1924: Während früher an das Entstehen von Oxydationsprodukten des Salvarsans bei dieser Behandlung gedacht wurde, wie ich dies in München auch betonte, ergab die weitere Forschung, daß es hierbei zu einer Ausfällung der Salvarsanbase kommt, die alsdann elektiv von den lebenden Zellen gebunden wird. Auf die ausführlichen Beweise und die dazu erforderliche Versuchsanordnung komme ich noch zurück.Google Scholar

Zusatz 1924: Diese Fragen dürfen heute als beantwortet gelten. Die dabei entstehende Salvarsanbase dringt in die lebende Zelle ein, es kommt dabei zu ihrer elektiven Speicherung durch die Lipoproteide der Spirochäte, darauf zur Salzbildung zwischen der Salvarsanbase einerseits und der Spirochätenlipoidsäure andererseits. Hierauf kann erst in dem demnächst erscheinenden zweiten Teil unserer Untersuchungen über die Wirkungsweise des Salvarsans näher eingegangen werden.Google Scholar

Zusatz 1924: Auch die Arsenogruppe kommt hierfür nicht in Betracht, sonst müßte das intakte Salvarsan mit seinen III-wertigen As ebensogut von der lebenden Zelle gebunden werden, wie die chemisch gleich konstituierteSalvarsanbase. Es erfolgt, wie schon betont, eine Salzbildung, bei der dasganze Molekül gebunden wird, die im ersten Falle nicht eintreten kann, da das Dichlorhydrat infolge seiner relativ geringen Löslichkeit in den Lipoproteiden der Zelle nicht elektiv gespeichert wird, deshalb die Vorbedingungen für eine sekundär auftretende Salzbildung fehlen (Fehlen der Desinfektionswirkung in vitro), während bei der Salvarsanbase infolge ihrer stärkeren Lipoproteid- als Wasserlöslichkeit diese Vorbedingungen vorhanden sind, es deshalb zur Salzbildung und damit auch zur biologischen Wirkung kommen muß.Google Scholar

Diskussionsbemerkungen zu meinem Münchener Vortrage. Arch. f. Dermatol. u. Syphilis145, 366.Google Scholar

Zusatz 1924: Zur Zeit meines Münchener Vortrages nahm ich ebenfalls noch eine oxydative Umwandlung des Salvarsans in vivo an,ehe es mit den Spirochäten in chemische Reaktion tritt. Die weitere Forschung hat indessen ergeben, daß das Salvarsan von den Spirochäten bereits zu einer Zeit gebunden wird, ehe es oxydativ umgewandelt wird. Die Schilderung dieser Versuchsergebnisse nebst Anführung der dazu erforderlichen-Beweise muß einer besonderen größeren Arbeit überlassen bleiben. Nur soviel sei hier bereits erwähnt, daß das Salvarsanumwand-lungsprodukt, das im Körper an die Spirochäten gebunden wird, die aus dem Salvarsan entstehende Salvarsanbase ist. Die Tatsache, daß so in vivo mit Salvarsan behandelte Spirochäten bei der Behandlung mit Osmiumsäure noch grauschwarz werden, spricht schon gegen die Annahme, daßnur das viel schwächer reduzierend wirkende Oxy-aminophenylarsenoxyd in vivo an die Spirochätenzele gebunden wird. Ferner spricht gegen die Annahme, daß nur dieser Körper als wirksame Substanz in vivo in Frage käme, die von den Spirochäten gebunden wird, die Tatsache, daß der therapeutische Index des Salvarsans noch optimaler als derjenige des Oxy-aminophenylarsenoxyds ist, während sie identisch sein müßten, wenn nur das Oxy-aminophenylarsenoxyd an die Spirochäten gebunden würde. Diese bereits in meiner Stovarsolarbeit (Dermatol. Wochenschr.79, 1123; 1924, Fußnote) ausgesprochene Vermutung erweist sich demnach als richtig. Neuerdings hat auchSimic mit der Abelinschen Probe nachgewiesen, daß die Arsenobenzolderivate in die Parasitenzelle hineingelangen (Zeitschr. f. Hyg.99, 417. 1923).Google Scholar

Zit. nachMeyer undGottlieb, Exp. Pharm., 4. Aufl. Urban & Schwarzenberg. Berlin 1920, S. 464.Google Scholar

Phys. Zentralbl.15, 405. 1901.Google Scholar

Beitr. z. Chem. Physiol. u. Pathol.1, 281. 1901.Google Scholar

Zusatz 1924: Die Nucleine der lebenden Körperzelle dürften für die Fixierung der so wenig wasserlöslichen Salvarsanbase wie auch bei der lebenden Hefezelle nicht in Frage kommen, sondern, wie wir jetzt wissen und nachweisen konnten, die Lipoproteide des Protoplasmas der Zellen. Bei der Spirochäte erfolgt diese Bindung der Salvarsanbase durch die Lipoidsäure des Spirochätenlipoproteids, wie wir bereits betonten.Google Scholar

Zeitschr. f. physiol. Chemie70, 433. 1911.Google Scholar

Münch. med. Wochenschr. 1923, S. 531; Dermatol. Wochenschr.79, 1494. 1924.Google Scholar

Aus einem Lipoproteid besteht, wie wir jetzt wissen (1924).Google Scholar

P. G. Unna, Die Reduktionsorte und Sauerstofforte des tierischen Gewebes, Arch. f. mikroskop. Anat. 1911 (Waldeyer-Festschrift). —Derselbe, Die Sauerstofforte und Reduktionsorte, eine histo-chemische Studie. Arch. f. mikroskop. Anat. 1916. —Derselbe, Tatsachen über die Reduktionsorte und Sauerstofforte im tierischen Gewebe. Berl. klin. Wochenschr. 1913, Nr. 13. —Derselbe, Chemie der Zelle. Festschrift Eppendorf. 1914. —Derselbe, Chromolyse, Sauerstofforte und Reduktionsorte. Handb. d. biol. Arbeitsmethoden von E. Abderhalden. 1921.Google Scholar

Die Fixierung der anderen vonEhrlich untersuchten, die Arsenogruppe (As−As) enthaltenden Präparate oder deren Umwandlungsprodukte an die Parasitenzelle dürfte die gleiche oder zum mindesten eine ähnliche sein, was wir aus ihrer ebenfalls abtötenden Wirkung schließen dürfen.Google Scholar

Wir wollen hier die Wirkung des Salvarsans mit derjenigen der anderen vonEhrlich dargestellten und untersuchten Arsenikalien nicht ohne weiteres identifizieren, da ihr Einfluß auf die Erreger ein verschiedener ist, sondern hier lediglich das Salvarsan, als des bestuntersuchten Präparates, als Vertreter der Arsenikalienim allgemeinen betrachten.Google Scholar

Zeitschr. f. Hyg.77, 49.Google Scholar

Dermatol. Wochenschr.62, 305. 1916.Google Scholar

Med. Klinik 1922, H. 3, S. 75.Google Scholar

Über den chemischen Aufbau der Protozoenkerne, s.Unna undTielemann, Zentralbl. f. Bakteriol., Parasitenk. u. Infektionskrankh., Abt. I, Orig.80, 66.Google Scholar

Zusatz 1924: Auch sie enthält ein Lipoproteid.Google Scholar

Auf den Nachweis von nucleinsäureführendem Eiweiß (Sauerstofforten primärer Ordnung) in der Spir. bucc. kamen wir schon zurück. Während die Darstellung eines Osmiumbildes bei der Recurrensspirochäte mir gelang, war ein Silber-Pyrogallobild bei ihr bisher nicht zu erzeugen, weshalb bis jetzt in ihr der Nachweis von nucleinsäurehaltigen Eiweißen noch nicht als geführt angesehen werden kann.Google Scholar

Zit. nachEhrlich-Hata, Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen, S. 57.Google Scholar

S. auchSchumacher, Zur Stovarsolfrage. Dermatol. Wochenschr.79, 1119 Fußnote 2.Google Scholar

Ehrlich undHata l. c. Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen, S. 57.Google Scholar

Zusatz 1924: Die Wirkung hatEhrlich dadurch gesteigert, daß er durch die Einführung der NH₂-Gruppen zu den vorhandenen OH-Gruppen dem Salvarsan seineaußerordentlich starke Reduktionswirkung verliehen hat, wodurch die Sauerstoffentziehung der Spirochäten, wie schon betont, eine viel intensivere geworden ist als bei den Arsenpräparaten, die keine Reduktionswirkung in diesem Sinne besitzen. Die Toxizität hat er gleichzeitig dadurch vermindert, da die zur Wirkung kommende Salvarsanbase in außerordentlich hohem Grade sichnur in den Lipoproteiden der Pallida zu lösen vermag, dadurch gerade nur in den Spirochäten eine elektive Bindung zustande kommt und dieNucleoproteid führenden Körperzellkerne von der Wirkung der Salvarsanbase verschont bleiben und die Sauerstoffentziehung sich daher in der Körperzelle in erster Linie im Protoplasma geltend machen muß, da nur hier ein Teil der Salvarsanbase zur Fixation kommt infolge des Lipoproteidgehaltes der Körperzellprotoplasmen.Google Scholar

Der Zähler des Bruches enthält stets die Heildosis, der Nenner die ertragene Dosis (Höchstdosis).Google Scholar

Inzwischen bewiesen.Google Scholar

Inzwischen ebenfalls bewiesen.Google Scholar

Wofür die positive Fuchsinfärbung spricht.Google Scholar

Zusatz 1924: Inzwischen bereits von mir bewiesen. Berl. Mikrobiol. Ges., 17. XI. 1924. Die Arsinsäuren gehen nicht, das p-Oxy-m-aminophenylarsinoxyd etwas, die Salvarsanbase stark in Lecithinäther über.Google Scholar

Karrer, berichtet Dtsch. Chem. Ges. 1915, S. 1158.Google Scholar

Einführung in die experimentelle Therapie. Verlag von Julius Springer. Berlin 1919, S. 126.Google Scholar

Zusatz 1924: Die Giftigkeit ist eine höhere für den Wirtsorganismus, da das Präparat noch zu stark wasserlöslich und zu wenig lipoidlöslich ist und daher nichtelektiv von den Parasiten gespeichert wird.Google Scholar

Zusatz 1924: Heute sehen wir klarer. Der ArsenoceptorEhrlichs, dasLipoproteid der Spirochäten, bindet nur stärker lipoid- als wasserlösliche Arsenikalien, die alle nur III-wertiges Arsen enthalten. Sobald wir saure Gruppen in das Salvarsan einführen, beispielsweise durch Carboxylierung oder Sulfurierung, entstehen weniger lipoid- bzw. lipoproteidlösliche Produkte, weshalb die Wirkung dieser Präparate eine dystherapeutische ist. Ebenso schwindet die Lipoidlöslichkeit und damit auch die Wirkung durch Arsanilierung, sobald also die den Präparaten zugrunde liegenden Benzolringe den Arsensäurerest tragen. Der “Arsenoceptor”Ehrlichs tritt also nur “in Funktion”, wenn die betreffenden Arsenikalien eine höhere Lipoproteid- als Wasserlöslichkeit besitzen.Google Scholar

Worauf beruht die spezifische Wirkung des Quecksilbers bei der Luestherapie? Vortr. v. d. Berl. Dermat. Ges., Juni 1922. Dermatol. Zeitschr.38. 119,Google Scholar

Inwieweit das Salvarsan und das Hg sich entgegenzuwirken vermögen, soll Gegenstand einer besonderen Abhandlung sein. Eine solche entgegengesetzte Wirkung ist vorhanden. Salvarsan hemmt die Antikörperbildung, Quecksilber beschleunigt sie. Die Einführung des Metalls in die Metallsalvarsane kann diesen ihre spezifische Wirkung nicht nehmen, da das Metall in ihnen komplex gebunden ist und die indirekte Metallwirkung an diefreien Ionen gebunden ist, wie anderen Ortes bewiesen werden konnte. Auch eine Abspaltung freier Metallionen aus den Metallsalvarsanen in vivo kommt jedenfalls nur in ganz untergeordnetem Maße in Frage, wie das Fehlen einer Stomatitis bei reiner Metallsalvarsanbehandlung beweist. Mit diesen theoretischen Ausführungen stimmen die Ergebnisse der Praxis der therapeutischen Wirksamkeit der Metallsalvarsane überein. Ich habe schon vor Jahren darauf hingewiesen, daß Silbersalvarsanbehandlung keinesfalls gleichzusetzen ist einer kombinierten Behandlung mit Salvarsan plus Hg. Die Salvarsanbehandlung mit möglichst hohen Dosen hat einer Hg-Behandlungvoran-zugehen. Erst wenn alle durch das Salvarsan erreichbaren Spirochätendirekt vernichtet sind, kommt das Quecksilber oder Wismut zu seinem Recht, da es uns in den Stand setzt, alle diejenigen Spirochäten auf indirektem Wege über die Körperzelle durch Steigerung der Antikörperproduktion zu vernichten, die der direkten Salvarsanwirkung entgehen. Eine Hg-Behandlung vor der Salvarsanzufuhr halte ich nicht für richtig. Das Salvarsan wird dabei besser vertragen, weil die auf die Hg-Zufuhr auftretenden Reaktionsprodukte des Körpers, die wir jetzt ebenfalls kennen, einen großen Teil des zugeführten Salvarsans binden. Darauf wird in einer eingehenden Arbeit über die Umwandlung des Quecksilbers in vivo noch einzugehen sein.Google Scholar

Zusatz 1924: Diesen 5 Forderungen müssen wir auf Grund unserer weiteren Forschungen noch eine sechste hinzufügen, die von eminenter Bedeutung ist: Das Mittel oder sein Umwandlungsprodukt in vivo muß stärker lipoproteidals wasserlöslich sein, um elektiv von den Spirochäten gebunden werden zu können.Google Scholar

Nachdem wir jetzt die Anforderungen kennen, die ein Chemotherapeuticum gegen Lues besitzen muß, um optimal wirksam zu sein, kann die Auffindung anderer Chemotherapeutica im strengsten Sinne des Wortes nicht mehr als eine besondere Tat gebucht werden. Daß es nötig war, den Versuch zu machen, die cingangs erwähnten Punkte des Spirochätenaufbaues und der Salvarsanwirkung aufzuklären, beweist die Tatsache, daß seit der Auffindung des Altsalvarsans durchEhrlich keinanderes brauchbares Chemotherapeuticum sensu strictiori gefunden wurde. Solange diese Unbekannten aus der Luestherapie nicht eliminiert waren, konnte die Auffindung eines weiteren wirksamen Mittels nur durchglücklichen Zufall odersystematische Durchprüfung einer großen Reihe von Präparaten erfolgen. Es brauchte ja nicht immer gleich schon das 606, der untersuchten Präparate das Brauchbare zu sein.Google Scholar

Bekanntlich ist das Vanadium nochsauerstoffbegieriger als das Arsen. Es dürfte daher voraussichtlich bei seiner therapeutischen Anwendung den sauerstoffarmen Spirochäten in noch höherem Grade diese zu entziehen vermögen und damit aller Voraussicht nach noch bei viel niederen Konzentrationen eine therapeutische Wirkung entfalten als das beim Arsen der Fall ist. Dabei ist in Betracht zu ziehen, daß den Vanadiumpräparaten möglicherweise sogar eine doppelte Wirkung zukommt, einmal eine direkte durch Sauerstoffentziehung, des weiteren eine indirekte Wirkung, indem die durch Oxydation entstandenen höherwertigen Vanadiumsalze auf katalytischem Wege sauerstoffübertragend zu wirken vermögen. (Zusatz 1924: Die therapeutischen Resultate vonKrösl [Naturforscher-versammlung 1924] scheinen diese Vermutungen bereits zu bestätigen, obgleich er noch nicht mit Vanadiumpräparaten arbeitet, die speziell für die Zwecke der Syphilistherapie gebaut sind.) Leider habe ich das Vanadium betreffende Untersuchungen, die mir nun schon seit 1916 vorliegen, bis vor kurzem noch nicht verwerten können, worauf ich schon in meiner Stovarsolarbeit (l. c.) hinwies.Google Scholar

Zusatz 1924: Wozu als dritter jetzt der Lipoproteidgehalt der Spirochäten kommt.Google Scholar

Weil hierdurch durch die Einwirkung der Kohlensäure der Luft die Salvarsanbase anfängt auszufallen.Google Scholar

Die Latenzperiode im Organismus bis zum Eintritt der Salvarsanwirkung ist erforderlich, weil erst aus dem intravenös injiziertem Dinatriumphenolat des Salvarsans im Körper die wirksame Salvarsanbase in Freiheit gesetzt werden muß, woran in erster Linie außer der Kohlensäure des Blutes in zweiter Linie auch die Alkali- und Erdalkalimetallsalze beteiligt sind und die Abfangung der entstehenden Salvarsanbase durch die Parasiten in eiweißhaltigen Medien nicht so rasch erfolgt wie in vitro, wie das inzwischen vorgenommene Experimente beweisen, auf die noch zurückgekommen wird. (Fußnote 1 und 2 nicht im Zitat enthalten).Google Scholar

Zit. nachSchlossberger, Handbuch der Salvarsantherapie vonKolle-Zieler. I., 218/219. Verlag von Urban & Schwarzenberg, Berlin-Wien.Google Scholar