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Die Häufigkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen der tuberkulostatischen Kombinationstherapie (INH, RMP, EMB) in Abhängigkeit vom Acetyliererphänotyp

Incidence of hepatotoxic side effects during antituberculous therapy (INH, RMP, EMB) in relation to the acetylator phenotype

Summary

In 95 patients with active tuberculosis, we investigated in a prospective study the influence of the acetylator phenotype on the hepatotoxic side effects of the antituberculous regimen isoniazid (INH) 10 mg/kg, rifampicin (RMP) 10 mg/kg, and ethambutol (EMB) 25 mg/kg. Besides a much higher incidence of isoniazid hepatitis (SGOT, SGPT > 200 U/l) in 12.6% of patients treated — as compared to the incidence reported in large chemoprophylaxis trials with isoniazid monotherapy in the range of 0.5%–1% (IUAT 1969, U.S.P.H.S. 1971) — we observed a significant, higher risk of isoniazid-induced hepatotoxicity in slow acetylators (p < 0.01): in 26 of 56 slow acetylators (=46.4%), but only in 4 of 30 rapid acetylators (=13.3%) were transaminases in the serum elevated > 50 U/l. The 12 patients with the most severe hepatotoxic side effects (SGOT, SGPT > 200 U/l) were all slow acetylators. Women developed severe hepatic injury more often than men (p < 0.05). In cases with isoniazid hepatitis, triple therapy was either stopped or reduced to a combination RMP, EMB. In cases with less severe liver injury, triple therapy was continued. In all patients transaminases normalized within 2–4 weeks. On return to full triple therapy, none of the patients developed new elevation of transaminases. The constant occurrence of isoniazid hepatitis during the 2nd–4th week (19±7 days) as well as the normalization without any new hepatotoxic reaction suggest that there may be an interaction between RMP and isoniazid metabolism limited to the early phase of chemotherapy.

Zusammenfassung

Bei 95 Patienten mit aktiver Tbc untersuchten wir prospektive den Einfluß des Acetyliererphänotyps auf die hepatotoxische Nebenwirkung der tuberkulostatischen Kombination Isoniazid (INH) 10 mg/kg, Rifampicin (RMP) 10 mg/kg, Myambutol (EMB) 25 mg/kg. Neben einer viel höheren Inzidenz der Isoniazidhepatitis (SGOT, SGPT > 200 U/l) von 12,6% der Behandelten — verglichen zur Häufigkeit der Isoniazidhepatitis während Chemoprophylaxe mit Isoniazid als Monotherapie von 0,5–1% (IUAT 1969, U.S.P.H.S. 1971) — stellten wir bei der Kombinationstherapie ein signifikant höheres Risiko schwerer INH-induzierter Leberschädigungen bei Langsamacetylierern fest (p < 0,01): von 56 Langsamacetylierern entwickelten 26 (=46,4%) Transaminasenerhöhungen > 50 U/l, von 30 Schnellacetylierern dagegen nur 4 (=13,3%). Unter den 12 Patienten mit Isoniazidhepatitis befanden sichnur Langsamacetylierer. Frauen waren von der Isoniazidhepatitis häufiger betroffen als Männer (p < 0,05). Bei der Isoniazidhepatitis wurde entweder die Therapie vorübergehend abgesetzt oder als Zweierkombination RMP, EMB fortgesetzt. Bei leichterem Verlauf der Leberschädigung wurde die Therapie unverändert fortgesetzt. In allen Fällen normalisierten sich die Transaminasen innerhalb 2–4 Wochen. Die anschließende Wiederaufnahme der Dreifachtherapie ohne Dosisreduktion führte zu keinem erneuten Transaminasenanstieg. Das konstante Auftreten der INH-Hepatitis in der 2.–4. Woche (19±7 Tage) sowie die ohne Reaktion vertragene spätere Reexposition der vollen Dreifachtherapie sprechen für eine zeitlich begrenzte Interaktion des Rifampicin mit dem Isoniazid-Metabolismus in der Anfangsphase der tuberkulostatischen Therapie.

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Literatur

  1. 1.

    Acocella G, Pagani V, Marchetti M, Barani GC, Nicolis FB (1971) Kinetic studies on rifampicin. I. Serum concentration analysis in subjects treated with different oral doses over a period of two weeks. Chemotherapie (Basel) 16:356–370

  2. 2.

    Black M, Mitchell IR, Zimmermann HJ, Ishak KG, Epler ER (1975) Isoniazid-associated hepatitis in 114 patients. Gastroenterology 69:289–302

  3. 3.

    Blanchon P, Paillas I, Holler A, Groseille Y, Blanchon B et Blanchon F (1973) Foie et rifampicine. Poumon Coeur 29:739–752

  4. 4.

    Bratton AC, Marshall EK Jr (1962) Drug and Poisons. In: Varley H (ed) Practical clinical biochemistry, 3rd ed. Heinemann, London, pp 731–755

  5. 5.

    British Medical Research Council (1973) Co-operative controlled trial of a standard regimen of streptomycin, PAS and isoniazid and three alternative regimens of chemotherapy in Britain. Tubercle 54:99

  6. 6.

    Brouet G, Modai I, Vegez P (1969) Essais cliniques de la rifampicine en monotherapie. Rev Tuberc (Paris) 33:27–42

  7. 7.

    Burke M, Logan I (1979) Hepatic dysfunction in Tuberculosis patients treated with rifampicin and isoniazid. J Jr Med Assoc 72:430–434

  8. 8.

    Dickinson DS, Bailey WC, Hirschowitz BI, Eidus K (1977) The effect of acetylation status on isoniazid hepatitis. Am Rev Resp Dis 115:395

  9. 9.

    Ellard GA, Gammon PT (1976) Pharmacokinetics of isoniazid metabolism in man. J Pharmacokinet Biopharm 4:83–133

  10. 10.

    Evans DAP, White RTA (1964) Human acetylation polymorphism. J Lab Clin Med 63:394

  11. 11.

    Fleischmann R, Hempel V, Egberts EH, Jens H, Jedrychowski A (1978) Maximaler Induktionszeitpunkt und Induktionsdauer Arzneimittelabbauender Enzyme beim Menschen nach Gaben von Rifampicin. Verh Dtsch Ges Inn Med 84:1608–1612

  12. 12.

    Girling DJ (1977) Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens. J Antimicrob Chemother 3:115–132

  13. 13.

    Goedde HW (1975) Therapie und Genetik. Mat Med Nordm 27:237–258

  14. 14.

    Guillermand I (1970) Interférences hepatiques de la rifampicine. Rev Prat (Paris) 20:2415–2433

  15. 15.

    Hongkong Tuberculosis Treatment Services/British Medical Council (1976) Adverse reactions to short — course regimens containing streptomycin, isoniazid, pyrazinamide and rifampicine in Hongkong. Tubercle 57:81

  16. 16.

    Krebs A (1976) The IUAT trial on isoniazid preventive treatment in persons with fibrotic lung lesions. Bull Int Union Tuberc 51:193–201

  17. 17.

    Kuntz HD, Rausch V (1977a) Hepatotoxische Nebenwirkungen von Rifampicin. Med Welt 28:1940–1942

  18. 18.

    Kuntz HD, Rausch V (1977b) Hepatotoxische Nebenwirkung von Rifampicin: eine vergleichende Studie. Prax Pneumol 31:925–932

  19. 19.

    Lees AW, Allan GB, Smith I (1971) Toxicity from rifampicin plus ethambutol Therapy. Tubercle 52:182–190

  20. 20.

    Lees AW, Allan GB, Smith I, Tyrell WF, Fallon RI (1972) Rifampicin plus isoniazid in initial therapy of pulmonary tuberculosis and rifampicin and ethambutol in retreatment cases. Chest 61:579–582

  21. 21.

    Linhart P, Junker D, Scholz E, Kommerell B (1976) Untersuchungen zur Hepatotoxizität von Rifampicin. Inn Med 3:13–18

  22. 22.

    Marche I, Hugues FC, Graisely B, Marche C (1970) L'Hepatite provoquée par l'association de rifampicine et d'isoniacide. Rev Tuberc (Paris) 34:1110–1119

  23. 23.

    Mitchell IR, Thorgeirsson UP, Black M, Timbrell IA, Snodgrasse WR, Potter WZ, Jollow DJ, Keiser HR (1975) Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydrazine metabolites. Clin Pharmacol Ther 18:70–79

  24. 24.

    Mitchell IR, Zimmermann JH, Ishak KG, Thorgeirsson UP, Timbrell IA, Snodgrasse WR, Nelson SD (1976) NIH Conference: Isoniazid liver injury: clinical spectrum, pathology and probable pathogenesis. Ann Intern Med 84:181–192

  25. 25.

    Musch E, Eichelbaum M, Sassen W v, Castro-Parra M, Wang JK, Brestowski U, Baur MP, Dengler HJ (1981) Beziehung zwischen INH-Metabolismus und INH-Hepatotoxizität unter tuberkulostatischer Kombinationsbehandlung. Verh Dtsch Ges Inn Med 87:224–228

  26. 26.

    Nebout T, Dhumeaux D, Berthelot P (1974) Ictères et rifampicine. Etude critique. Nouv Presse Med 3:733–736

  27. 27.

    Plomteux G, Heusghem C, Ferdinande R, Lecoq A, Winandy A, Parmentier IC (1974) Détections des effects hepatiques de l'association rifampicine- isoniazide chez l'homme. Nouv Presse Med 3:727–732

  28. 28.

    Powell-Jackson PR, Tredger JM, Smith HM, Davis M, Williams R (1981) Isoniazid- induced Hepatic damage: interactions of rifampicin and isoniazid. In: Davis M, Tredger IM, Williams R (eds) Drug reactions and the liver. Pitman Medical, London

  29. 29.

    Rao KVN, Mitchison DA, Nair NGK, Prema K, Tripathy SP (1970) Sulphadimidine acetylation test for classification of patients as slow or rapid acetylators of isoniazid. Br Med J 3:495–497

  30. 30.

    Renger F, Weise L, Krebs A, Steinbrück P (1979) Leberschäden mit und ohne Cholestase unter INH-Therapie. Verh Dtsch Ges Inn Med 85:424–428

  31. 31.

    Riska N (1976) Hepatitis cases in isoniazid treated groups and in a control group. Bull Intern Union Tuberc 51:203–208

  32. 32.

    Scheuer PJ, Summerfield IA, Lal S, Sherlock S (1974) Rifampicin hepatitis. A clinical and histological study. Lancet 1:421–425

  33. 33.

    Tracquet A, Savinel E, Devinder B, Duthoit A (1969) La rifampicine dans le traitement de la tuberculose pulmonaire. Acta Tuberc Pneumo Belgica 60:529–544

  34. 34.

    Vivien IN, Thibier R, Lepeuple A (1972) Recent studies on isoniazid. Adv Tuberc Res 18:148–230

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Musch, E., Eichelbaum, M., Wang, J.K. et al. Die Häufigkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen der tuberkulostatischen Kombinationstherapie (INH, RMP, EMB) in Abhängigkeit vom Acetyliererphänotyp. Klin Wochenschr 60, 513–519 (1982). https://doi.org/10.1007/BF01756097

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Key words

  • Isoniazid
  • Rifampicin
  • Antituberculous agents
  • Toxic Hepatitis
  • Acetylator Phenotype

Schlüsselwörter

  • Isoniazid-Rifampicin
  • Tuberkulostatische Kombinationstherapie
  • Toxische Hepatitis
  • Acetyliererphänotyp