Advertisement

Sympathicomimetische Wirkungen von Papaverinderivaten

  • P. Holtz
  • W. Langeneckert
  • D. Palm
Article

Zusammenfassung

In früheren Untersuchungen hatte Tetrahydropapaverolin (THP), das sich chemisch von dem „musculotropen“ Papaverin durch Demethylierung der Methoxygruppen und Hydrierung des N-haltigen Rings unterscheidet, sich als sehr wirksames β-Sympathicomimeticum erwiesen. Untersuchungen über Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und β-sympathicomimetischer Wirksamkeit von Derivaten des THP und Papaverins am Blutdruck der Katze und am elektrisch gereizten linken Vorhof des Meerschweinchenherzens haben ergeben:

1. Die blutdrucksenkende Wirkung sowohl des Papaverins als auch seines partiell demethylierten (3′,4′-Desmethylpapaverin) und hydrierten Derivates (Tetrahydropapaverin) war, im Gegensatz zu derjenigen des THP, resistent gegen Propranolol. Das vollständig demethylierte Derivat (Papaverolin) war wirkungslos.

Demgegenüber erwies sich die positiv inotrope Herzwirkung des Papaverins als eine direkte, β-sympathicomimetische. Sie blieb nach Reserpinvorbehandlung bestehen und wurde durch Pronethalol kompetitiv abgeschwächt. 3′,4′-Desmethylpapaverin und Papaverolin waren schwächer wirksam als Papaverin. Tetrahydropapaverin wirkte nur negativ inotrop. Diese allen Papaverinderivaten zukommende chinidinartige Wirkungskomponente könnte die Ursache für ihre niedrige β-adrenergische „intrinsic activity“ (0,6) sein.

2. Alle chemischen Eingriffe in das Molekül des THP, z. B. Alkylierung an C3 oder am Stickstoff sowie Dehydroxylierung an C3′ und C4′, führten zu einer Abschwächung der β-sympathicomimetischen Wirksamkeit am Herz und am Blutdruck. Eine, auch dem THP wahrscheinlich zukommende, jedoch durch die ausgeprägte β-sympathicomimetische Wirksamkeit überdeckte α-sympathicomimetische, blutdrucksteigernde Wirkung trat jetzt in Erscheinung.

3. THP, sozusagen ein dimeres Dopamin, besitzt von allen untersuchten Papaverinderivaten die für die Ausübung β-sympathicomimetischer Wirkungen optimale chemische Konfiguration. Ein großmolekularer Phenyläthyl-Substituent am Stickstoff verursacht maximale Aktivierung der sekundären Aminogruppe (+ I-Effekt). Zusammen mit den vier freien phenolischen OH-Gruppen verleiht er dem Molekül die hohe Affinität zu den adrenergischen β-Receptoren.

Schlüsselwörter

Papaverinderivate Tetrahydropapaverolinderivate β-sympathicomimetische Wirkung Spasmolytische Wirkung kardiovasculäre Wirkungen 

Sympathomimetic actions of papaverine derivatives

Summary

Previous investigations have shown that tetrahydropapaveroline (THP)—a demethylated and hydrogenated derivative of the “musculotropic” papaverine—is a potent β-sympathomimetic compound. Experiments concerning the relationship between chemical structure and sympathomimetic activity of THP- and papaverine-derivatives, performed on the blood pressure of the cat and on the electrically driven left auricle of the guinea-pig heart, had the following results:

1. The blood pressure lowering action of papaverine as well as that of its partially demethylated (3′,4′-demethylpapaverine) and hydrogenated derivative C tetrahydropapaverine)—in contrast to the depressor action of THP—was resistant against the β-sympatholytic agent propranolol. The completely demethylated derivative (papaveroline) was inactive.

However, the positive inotropic action on the heart of papaverine was a direct β-sympathomimetic effect: Pretreatment with reserpine had no influence and pronethalol exerted a competitive inhibition. 3′,4′-demethylpapaverine and papaveroline were less active than papaverine. Tetrahydropapaverine had only a negative inotropic effect. The quinidine like action shared by these papaverine derivatives may explain their low β-adrenergic “intrinsic activity” (0,6).

2. Modification of the chemical structure of the THP-molecule, e.g. alkylation in C3 or in the secondary amino group as well as dehydroxylation in C3′ and C4′, weakened the β-sympathomimetic activity on heart and blood pressure. Simultaneously, an α-sympathomimetic pressor action occurred which might be inherent also to THP itself.

3. THP, which may be considered as a dimere of dopamine has an optimum chemical structure to exert β-sympathomimetic actions among all papaverine derivatives investigated. By substitution with a bulky phenyl-ethylamine moiety the secondary amino group is maximally activated (+ I-effect). Thereby, and—additionally—by the 4 free phenolic OH-groups the THP-molecule gains its high affinity for the adrenergic β-receptor.

Key-Words

Papaverine Derivatives Tetrahydropapaveroline Derivatives β-sympathomimetic action Spasmolytic Action Cardiovascular Actions 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

Literatur

  1. Ariëns, E. J., M. J. G. A. Waelen, P. F. Sonneville, and A. M. Simonis: The pharmacology of catecholamines and their derivatives. Part I: Relationship between structure and activity especially as far as the vascular system is concerned. Arzneimittel-Forsch. 13, 541–546 (1963).Google Scholar
  2. Belleau, B.: Stereochemistry of adrenergic receptors: newer concepts on the molecular mechanism of action of catecholamines and antiadrenergic drugs at the receptor level. Ann. N. Y. Acad. Sci. 139, 541–1009 (1967).Google Scholar
  3. Bloom, B. M., and I. M. Goldman: The nature of catecholamine—adenine mononucleotide interactions in adrenergic mechanisms. Advanc. Drug Res. 3, 121–169 (1966).Google Scholar
  4. Boucherle, A., et J. Alary: Sur les esters nicotiniques de quelques alcaloides. Bull. Soc. chim. Fr. 2, 1222–1224 (1960).Google Scholar
  5. Fein, J., P. Holtz u. D. Palm: Beeinflussung des Nervenreizes und der Noradrenalinwirkung am isolierten Hypogastricus-Vas deferens-Präparat des Meerschweinchens durch α-methylierte sympathicomimetische Amine. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 258, 334–351 (1967).Google Scholar
  6. Goodman, L. S., and A. Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Third edition, p. 280. New York: The Macmillan Company 1965.Google Scholar
  7. Gruber, C. M., and P. I. Robinson: Studies on the influence of morphine, papaverine and quinidine upon the heart. J. Pharmacol. exp. Ther. 37, 429–448 (1929).Google Scholar
  8. Hanzlik, P. J.: Comparative effects of morphin and alkaloids of the benzylisoquinolin group on cardiac muscle. J. Pharmacol. exp. Ther. 17, 445–471 (1921).Google Scholar
  9. Holtz, P.: Über die Wirkung von Cholinestern und biogenen Aminen am isolierten Vorhof des Herzens. Acta neuroveg. (Wien) 21, 445–460 (1960).Google Scholar
  10. —— Second symposion on Catecholamines. Enzymology. Second session: “Introductory remarks”. Pharmacol. Rev. 18, 85–88 (1966).Google Scholar
  11. —— u. W. Koepp: Die enzymatische Entstehung von Oxytyramin im Organismus und die physiologische Bedeutung der Dopadecarboxylase. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 200, 356–388 (1942).Google Scholar
  12. —— u. K. Stock: Über die Beeinflussung der Wirkungen sympathicomimetischer Amine durch Cocain und Reserpin. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 239, 14–28 (1960).Google Scholar
  13. Holtz, P., K. Stock u. E. Westermann: Über die Blutdruckwirkung des Dopamins. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 246, 133–146 (1963)Google Scholar
  14. —— —— —— Pharmakologie des Tetrahydropapaverolins und seine Entstehung aus Dopamin. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 248, 387–405 (1964a).Google Scholar
  15. —— —— —— Formation of tetrahydropapaveroline from dopamine in vitro. Nature (Lond.) 203, 656–658 (1964b).Google Scholar
  16. Kountz, W. B.: Studies on the coronary arteries of the human heart. J. Pharmacol. exp. Ther. 45, 65–76 (1932).Google Scholar
  17. Kukovetz, W. R., u. G. Pöch: Beta-adrenerge Effekte und ihr zeitlicher Verlauf unter Tetrahydropapaverolin und Isoprenalin am Langendorff-Herzen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 256, 301–309 (1967a).Google Scholar
  18. —— —— Die Hemmung mechanischer und metabolischer Katecholaminwirkungen durch Isopropylmethoxamin und Kö 592 am Herzen. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 256, 310–318 (1967b).Google Scholar
  19. Langeneckert, W., D. Palm u. P. Holtz: Sympathicomimetische Wirksamkeit von Papaverinderivaten. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 257, 304–305 (1967).Google Scholar
  20. Maier, M., P. Hedwall u. H. Brunner: Wirkungen von Hydralazin und Propranolol auf Coronardurchblutung und Sauerstoffverbrauch des Myocard. Helv. physiol. pharmacol. Acta 23, C 36-C 38 (1965).Google Scholar
  21. Melville, K. I., and F. C. Lu: Effects of epinephrine, aminophylline, nitroglycerine and papaverine on coronary inflow and on heart contraction, as recorded concurrently. J. Pharmacol. exp. Ther. 99, 286–303 (1950).Google Scholar
  22. Mothes, K., u. R. Schütte: Die Biosynthese von Alkaloiden II. Angew. Chem. 75, 357–374 (1963).Google Scholar
  23. Palm, D., W. Langeneckert u. P. Holtz: Beziehungen zwischen chemischer Konstitution substituierter Dopaminderivate und ihrer Affinität zu den adrenergischen Receptoren. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 56–57 (1966).Google Scholar
  24. —— —— —— Bedeutung der N- und α-Methylierung für die Affinität von Brenzcatechinaminen zu den adrenergischen Receptoren. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 258, 128–149 (1967).Google Scholar
  25. Pratesi, P., and E. Grana: Structure and activity at adrenergic receptors of catecholamines and certain related compounds. In: Advances in Drug Research, Vol. 2, eds. N. J. Harper and A. B. Simmonds, p. 127–142. London, New York: Academic Press 1965.Google Scholar
  26. Reiser, I., and R. E. Leslie: The action of papaverine in cardiac arrhythmias. Current. Ther. Res. 6, 690–691 (1964).Google Scholar
  27. Santi, R., A. Bruni, S. Luciani, C. E. Töth, M. Ferrari, G. Fassina, and A. R. Contessa: Pharmacological properties of tetrahydropapaveroline and their relations to the catecholamines. J. Pharm. Pharmacol. (Lond.) 16, 287–288 (1964).Google Scholar
  28. ——, and S. Luciani: Pharmacological properties of tetrahydropapaveroline. J. Pharm. Pharmacol. (Lond.) 19, 45–51 (1967).Google Scholar
  29. Snyder, C. D., and E. C. Andrus: On the relation between tonus and smooth muscle in the terrapin heart. J. Pharmacol. exp. Ther. 14, 1–16 (1920).Google Scholar
  30. Spenser, I. D.: Biosynthesis of the alkaloids related to norlaudanosoline. Lloydia 29, 71–89 (1966).Google Scholar
  31. Stehle, R. L., and H. C. Ellsworth: Dihydroxyphenyl ethanolamine (arterenol) as a possible sympathetic hormone. J. Pharmacol. exp. Ther. 59, 114–121 (1937).Google Scholar
  32. ——, and F. K. Oldham: Choline as a factor in the elaboration of adrenaline. J. Pharmacol. exp. Ther. 56, 473–481 (1936).Google Scholar
  33. Vitali, T., e L. Chierici: Ricerche sulla papaverolina e sulla 6-bromo-papaverolina. Soc. Chim. Milano 7, 409–414 (1952).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1968

Authors and Affiliations

  • P. Holtz
    • 1
  • W. Langeneckert
    • 1
  • D. Palm
    • 1
  1. 1.Pharmakologisches Institut der Universität Frankfurt a. M.Germany

Personalised recommendations