Archives of Toxicology

, Volume 46, Issue 1–2, pp 123–138 | Cite as

Induction of gene mutations in germ cells of the mouse

  • U. H. Ehling
Article
Received:

Abstract

Methods available to study the induction of gene mutations in mammalian germ cells are described. Results of specific locus experiments with mice indicate the importance of this test for the validation of short term tests. Out of 5 compounds studied extensively in the Environmental Research Programme of the Commission of the European Communities 2 induced mutations in the Salmonella typhimurium test and in the specific locus test, while 2 others induced mutations only in mammals. In contrast to radiation, chemical mutagens can express mutations in certain gametogenic stages only. The different gametogenic sensitivity of mammalian germ cells to chemical mutagens gives a clue for the evaluation of mutagenicity data. In the linear part of the dose-effect-curve fractionation of a dose of 600 mg/kg procarbazine reduced the yield of specific locus mutations. In the descending part of the dose-effect-curve fractionation of a dose increased the rate of specific locus mutations above the single total dose. Experiments with procarbazine indicate that oocytes are less sensitive than spermatogonia for the induction of specific locus mutations. The genetic risk is defined as the increase in percent of the spontaneous mutation rate. The genetic risk can be calculated with high confidence on the basis of relatively few animals in the experimental group. The ratio between the therapeutic dose and the doubling dose gives the percentage increase of the spontaneous mutation frequency of a patient (individual risk). The ratio between the population dose and the doubling dose gives the percentage increase of the spontaneous mutation frequency of a population (population risk). The quantification of the genetic risk of the first generation is possible on the basis of dominant cataract mutations in mice. All extrapolations are based on the assumption that man and mice are equally sensitive to the induction of gene mutations.

Key words

Gene mutations Risk estimations Fractionation effects Sex differences Mouse 

Zusammenfassung

Es werden die Methoden zur Erfassung von Genmutationen in den Keimzellen von Säugetieren beschrieben. Die Ergebnisse von Versuchen mit Mäusen, die mit der spezifischen Lokusmethode erhalten werden, sind wichtig für die kritische Beurteilung der Aussagefähigkeit einfacher Testsysteme. Von 5 Verbindungen, die besonders eingehend im Rahmen des Umweltprogrammes der Kommission der Europäischen Gemeinschaften getestet werden, induzieren 2 Verbindungen Mutationen sowohl im Salmonella typhimurium Test als auch im spezifischen Lokustest und 2 weitere Verbindungen nur Mutationen in Säugern. Im Gegensatz zur Strahlung, können sich nach Behandlung mit chemischen Mutagenen Mutationen nur in bestimmten Keimzellstadien manifestieren. Die unterschiedliche Empfindlichkeit der Keimzellen von Säugern ist ein wichtiger Anhalt für die Bewertung von Mutagenitätsdaten. Im linearen Teil der Dosis-Effekt-Kurve von Procarbazin führt die Fraktionierung einer Dosis von 600 mg/kg zur Abnahme der Häufigkeit spezifischer Lokusmutationen. Im abfallenden Teil der Dosis-Effekt-Kurve werden nach Fraktionierung der Dosis mehr spezifische Lokusmutationen beobachtet als nach Gabe einer entsprechenden Einzeldosis. Die Experimente mit Procarbazin ergeben, daß die Oozyten weniger empfindlich sind für die Induktion von spezifischen Lokusmutationen als die Spermatogonien. Das genetische Risiko ist definiert als prozentuale Steigerung der spontanen Mutationsrate. Die Berechnung des genetischen Risikos kann mit hoher Zuverlässigkeit aufgrund von Versuchsergebnissen mit relativ wenigen Nachkommen behandelter Tiere durchgeführt werden. Das Verhältnis von therapeutischer Dosis zur Verdoppelungsdosis ergibt die prozentuale Steigerung der spontanen Mutationshäufigkeit des Patienten (Individualrisiko). Das Verhältnis von Populationsdosis zur Verdoppelungsdosis ergibt die prozentuale Steigerung der spontanen Mutationshäufigkeit der Bevölkerung (Populationsrisiko). Die Quantifizierung des genetischen Risikos ist auf der Grundlage der dominanten Kataraktmutationen bei Mäusen möglich. Alle Extrapolationen gehen von der Annahme aus, daß der Mensch und die Maus für die Induktion von Genmutationen gleich empfindlich sind.

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References

  1. Adler I-D (1980) A review of the coordinated research effort on the comparison of test systems for the detection of mutagenic effects, sponsored by the E.E.C. Mutat Res 74:77–93Google Scholar
  2. Bateman AJ (1979) Significance of specific-locus germ-cell mutations in mice. Mutat Res 64:345–351Google Scholar
  3. Crow EL, Gardner RS (1959) Confidence intervals for the expectation of a poisson variable. Biometrika 46:441–453Google Scholar
  4. Dold UW, Sack H (1976) Praktische Tumortherapie. Die Behandlung maligner Organtumoren und Systemerkrankungen. Thieme, StuttgartGoogle Scholar
  5. Ehling UH (1974) Differential spermatogenic response of mice to the induction of mutations by antineoplastic drugs. Mutat Res 26:285–295Google Scholar
  6. Ehling UH (1975) Induktion dominanter Letalmutationen bei männlichen Mäusen durch Methylmethansulfonat (MMS). GSF-Bericht 564, p 29Google Scholar
  7. Ehling UH (1976) Induktion dominanter Letalmutationen bei männlichen Mäusen durch Cyclophosphamid (Endoxan). GSF-Bericht 630, p 75Google Scholar
  8. Ehling UH (1978) Specific-locus mutations in mice. In: Hollaender A, Serres FJ de (eds) Chemical Mutagens, vol 5. Plenum Press, New York London, p. 233Google Scholar
  9. Ehling UH (1979a) Induction of dominant lethal mutations in male mice by fosfestrol. Arch Toxicol 42:171–177Google Scholar
  10. Ehling UH (1979b) Quantifizierung des strahlengenetischen Risikos des Menschen. GSF-Bericht B 1009Google Scholar
  11. Ehling UH (1980) Comparison of the mutagenic effect of chemicals and ionizing radiation in germ cells of the mouse. In: Alacevic M (ed) Environmental mutagenesis. Elsevier/North Holland, Amsterdam New York Oxford, p 47Google Scholar
  12. Ehling UH, Neuhäuser A (1979) Procarbazine-induced specific-locus mutations in male mice. Mutat Res 59:245–256Google Scholar
  13. Ehling UH, Neuhäuser-Klaus (June 1978–February 1979) Natulan®—Specific locus test with mice, Progress Report, EC Contract No. 136-77-1 ENV DGoogle Scholar
  14. Fisher RA (1950) Statistical methods for research workers. Oliver and Boyd, EdinburghGoogle Scholar
  15. Heller CG, Clermont Y (1964) Kinetics of the germinal epithelium in man. Recent Prog Horm Res. 20:545–575Google Scholar
  16. Hüttner E, Braun R, Schöneich J (1979) Mutagenic activity of isoniazid in the mouse. Pol J Pharmacol Pharm 31:629–694Google Scholar
  17. Kratochvilova J, Ehling UH (1979) Dominant cataract mutations induced by γ-irradiation of male mice. Mutat Res 63:221–223Google Scholar
  18. McKusick VA (1978) Mendelian inheritance in man, 5th ed. The Johns Hopkins University Press, Baltimore LondonGoogle Scholar
  19. Neuhäuser A (1977) Vitalitätsuntersuchung von Homozygoten bei chemo- oder strahleninduzierten spezifischen Lokusmutationen der Maus. GSF-Bericht 798, 38–41Google Scholar
  20. Oakberg EF (1956) Duration of spermatogenesis in the mouse and timing of stages of the cycle of the seminiferous epithelium. Am J. Anat. 99:507–516Google Scholar
  21. Rinkus SJ, Legator MS (1979) Chemical characterization of 465 known or suspected carcinogens and their correlation with mutagenic activity in the Salmonella typhimurium system. Cancer Res 39:3289–3318Google Scholar
  22. Röhrborn G et al. (1978) A correlated study of the cytogenetic effect of isoniazid (INH) on cell systems of mammals and man conducted by thirteen laboratories. Hum Genet 42:1–60Google Scholar
  23. Russell WL (1951) X-ray-induced mutations in mice. Cold Spring Harbor Symp Quant Biol 16:327–336Google Scholar
  24. Russell WL (1965) Studies in mammalian radiation genetics. Nucleonics 23:53–56, 62Google Scholar
  25. Russell WL (1972) The genetic effects of radiation. Peaceful uses of atomic energy, vol 13, p 487. United Nations, New York, p 487Google Scholar
  26. Russell WL (1975) Results of tests for possible transmitted genetic effects of hycanthone in mammals. J Toxicol Environ Health 1:301–304Google Scholar
  27. Russell WL (1977) Mutation frequencies in female mice and the estimation of genetic hazards of radiation in women. Proc. Natl Acad Sci USA 74:3523–3527Google Scholar
  28. Russell WL, Kelly EM (1979) Ineffectiveness of diethylnitrosamine in the induction of specific-locus mutations in mice. Genetics 91 (Suppl no 4, part 2):s109-s110Google Scholar
  29. Russell LB, Matter BE (1980) Whole-mammal mutagenicity tests: Evaluation of five methods. Mutat Res 75:279–302Google Scholar
  30. Sachs L (1974) Angewandte Statistik, 4. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New YorkGoogle Scholar
  31. Searle AG (1975) The specific locus test in the mouse. Mutat Res 31:277–290Google Scholar
  32. Waardenburg PJ, Franceschetti A, Klein D (1961) Genetics and ophthalmology, vol. 1. Royal van Gorcum, AssenGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag 1980

Authors and Affiliations

  • U. H. Ehling
    • 1
  1. 1.Institut für Genetik, Gesellschaft für Strahlen- und UmweltforschungNeuherbergFederal Republic of Germany

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