Einschränkungen der Lebensqualität stellen für viele Patientinnen und Patienten, und insbesondere für Menschen am Anfang ihres Erwachsenendaseins, einen wesentlichen Aspekt bei der Wahl von Behandlungsverfahren dar. Die Wahl des geeigneten Aortenklappenersatzes beim jungen Patienten bleibt unter diesem Gesichtspunkt, und dem Bestreben möglichst weniger chirurgischer Eingriffe für den jeweiligen Patienten, eine Herausforderung.

Ziel dieser Übersicht ist daher die Darstellung aller Optionen des chirurgischen Aortenklappenersatzes beim jungen erwachsenen Patienten mit einem Schwerpunkt auf dezellularisierte menschliche Spenderklappen, die eine Alternative zur Ross-Operation und zum mechanischen Aortenklappenersatz darstellen können (Abb. 1).

Abb. 1
figure 1

a Intraoperatives Trimmen eines langen dezellularisierten aortalen Homografts für den simultanen Ersatz von Aortenklappe und Aorta ascendens, b Situs nach Implantation

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Die Prävalenz der kongenitalen Aortenstenose in Deutschland beträgt ca. 2,4 auf 10.000 Lebendgeborene mit einer deutlichen Knabenwendigkeit von 2,83:1 [1]. Die bikuspide Anlage der Aortenklappe, mit einer Prävalenz von 1–2 % in der Gesamtbevölkerung, stellt eine weitere Hauptursache für den vorzeitigen Verschleiß der Körperschlagaderklappe dar. Primäres Ziel der chirurgischen Therapie an der Aortenklappe beim jungen erwachsenen Patienten ist wie im Kindesalter die klappenerhaltende Reparatur, wobei sich die Rekonstruierbarkeit an der erreichbaren Funktion und Haltbarkeit orientiert [2]. Ist diese jedoch nicht umsetzbar oder nicht dauerhaft erfolgreich gewesen, so muss ein Ersatz der Aortenklappe erfolgen (Infobox 1).

FormalPara Infobox 1

Die Wahl des Aortenklappenersatzverfahrens beim jungen erwachsenen Patienten hat zu berücksichtigen:

  • Die Hämodynamik, v. a. bei bedeutsam eingeschränkter Herzfunktion

  • Anatomische Gegebenheiten für die anuläre Implantation oder einen notwendigen Aortenwurzelersatz

  • Die Haltbarkeit des Implantats

  • Das Risiko der jetzigen Operation und absehbarer Folgeoperationen

  • Medizinische Auswirkungen einer evtl. notwendigen Antikoagulation, z. B. auf Schwangerschaft oder Begleiterkrankungen

  • Das Endokarditisrisiko des individuellen Patienten, z. B. nach bereits stattgehabter Endokarditis

  • Mögliche Minderung der Lebensqualität durch Aktivitätseinschränkungen

Ross-Operation

Das ideale Aortenklappenersatzverfahren für junge Patienten, oft definiert als unter 50 Lebensjahren, könnte die Ross-Operation sein. Der Autotransfer der Pulmonalklappe in Aortenposition in Kombination mit einem biologischen Pulmonalklappenersatz wurde von Donald N. Ross in den 1960er-Jahren eingeführt [3].

Die Ross-Operation ist eine chirurgisch anspruchsvolle Operation, die in ausgewählten Zentren herausragende Langzeitergebnisse erzielt. Es wurden Freiheiten von Reoperation an Autograft und pulmonalem Homograft von 92,0 % resp. 97,2 % nach 15 Jahren berichtet [4].

Trotzdem ist die Mehrheit der deutschen Herzchirurgen jedoch zurückhaltend, aufgrund der technischen Komplexität der Operation, die zudem für den Patienten auch Reoperationen an Pulmonal- und Aortenklappe in der Zukunft bedeuten wird.

Die in der Literatur berichteten exzellenten Ergebnisse der Ross-Operation sind auch nur bedingt übertragbar auf den einzelnen Patienten oder die einzelne Patientin, da sie nur bei einer äußerst geringen Anzahl an Patienten erhoben wurden. Im Jahr 2021 wurden z. B. bei allen chirurgischen Aortenklappenimplantationen in nur 1,9 % eine Ross-Operation durchgeführt.

Dabei werden unterschiedliche Techniken zur Stabilisierung des Aortenanulus bzw. auch subkoronare Implantationen des Autografts verwendet.

Viele Patienten, z. B. Patienten mit bikuspiden Aortenklappen, rheumatischen oder Bindegewebserkrankungen und Patienten mit Erweiterungen der Aorta ascendens, sind darüber hinaus keine idealen Ross-Kandidaten. Das Gleiche trifft zu, auf Patienten mit begleitender Mitralklappenerkrankung oder auf Patienten nach vorangegangenen Aortenklappeneingriffen, z. B. bei angeborenen Herzfehlern. Voraussetzung für alle Patienten ist eine in Größe und Funktion geeignete Pulmonalklappe.

Es gibt eine Vielzahl an Vergleichsstudien von Ross-Patienten mit anderen Klappenersatzverfahren zum Aortenklappenersatz. Diese sind in aller Regel retrospektiven Charakters mit unzureichender Berücksichtigung der individuellen Patientenmerkmale und der Ein-und-Ausschlusskriterien für die jeweilige Behandlungsform, sodass sie leider zu wenig hilfreich erscheinen [5].

Mechanischer Aortenklappenersatz

Die Mehrheit der Patienten unter 50 Jahren in Deutschland erhält einen mechanischen Aortenklappenersatz. Mechanische Aortenklappen besitzen eine hervorragende Langzeithaltbarkeit und sind das Verfahren der Wahl für junge Patienten in den meisten Herzzentren. Der größte Nachteil dieser Methode sind die Einschränkungen, die sich durch die dauerhaft notwendige Antikoagulation ergeben. Das Risiko für schwere Komplikationen wie bedrohliche Blutungen oder Thromboembolien wird auf ca. 2 % pro Patientenjahr geschätzt, was angesichts des jungen Alters der Patienten ein substanzielles Risiko darstellt. Das Langzeitüberleben zeigte sich in großen Metaanalysen gegenüber der Normalbevölkerung nach Implantation einer mechanischen Herzklappe reduziert [6]. Die Gründe hierfür sind vielfältig und schließen ein mögliches Prothesengrößen-Mismatch mit konsekutiver Linksherzinsuffizienz sowie Komplikationen der Antikoagulation ein. Vermutlich stellt das verkürzte Gesamtüberleben auch das Ergebnis einer negativen Selektion dar, von Patienten, die keine guten Ross-Kandidaten waren, sowie von Patienten mit Vorerkrankungen und Voroperationen. Patienten, die Ross-Kandidaten waren und aus verschiedensten Gründen dann doch eine mechanische Aortenklappe erhielten, wiesen nach 10 und 20 Jahren keine signifikanten Unterschiede in der Sterblichkeit auf [7].

Biologischer Aortenklappenersatz

Biologische Herzklappenprothesen, vorwiegend basierend auf industriell behandelten tierischem Perikard, sind das bevorzugte Aortenklappenersatzverfahren für die meisten Patienten, da keine dauerhafte Blutverdünnung notwendig ist. Insgesamt machen sie 87 % aller chirurgisch implantierten Herzklappen aus [8]. Nachteil dieses Verfahren ist die schnellere Degeneration, insbesondere bei jungen Patienten, die teilweise rasant fortschreiten kann [9]. Bei diesen Patienten kommt es dadurch zu einer höheren Rate an Reoperationen, die zu einer höheren Langzeitsterblichkeit führt. In erfahrener Hand ist jedoch die Sterblichkeit beim intraanulären Reaortenklappenersatz kaum erhöht gegenüber der primären Operation [10].

Bei einem notwendigen Aortenwurzelersatz stellen porcine Xenografts eine weitere Möglichkeit dar [11]. Diese können auch subkoronar ohne Notwendigkeit der koronaren Reimplantation verwendet werden. Insgesamt ist die Datenlage bei jungen Patienten limitiert; bei sehr jungen Patienten sind sehr schnelle Degenerationen beschrieben worden [12].

Aortentaschenrekonstruktion nach Ozaki

Shigeyuki Ozaki entwickelte 2007 eine Methode des individualisierten Ersatzes der Aortenklappentaschen durch autologes Perikard. Bisher liegen jedoch noch sehr wenige Daten zur Haltbarkeit bei jungen Patienten vor. In einem kürzlich veröffentlichten gematchten Vergleich von mehr als 600 Patienten nach Ozaki-Prozedur mit derselben Anzahl von Perimount-Patienten (Durchschnittsalter jeweils 70 Jahre) zeigten sich eine vergleichbare Freiheit von Explantation nach 6 Jahren, eine deutlich höhere Rate an Aorteninsuffizienz sowie geringere Gradienten nach dieser Zeit [13]. Aktuell stellt die Ozaki-Prozedur aufgrund der fehlenden Evidenz keine valide Alternative zum Aortenklappenersatz beim jungen Patienten dar.

Konventionelle Homografts

Donald N. Ross war der erste Chirurg, der die Aortenklappe durch eine gespendete menschliche Aortenklappe ersetzte. Das war im Jahr 1961, und somit liegen 6 Jahrzehnte Erfahrung mit dieser Art des Aortenklappenersatzes vor. Mittlerweile werden Homografts hauptsächlich zur Behandlung der ausgeprägten Aortenklappenendokarditis verwendet, um destruierte Bereiche zu rekonstruieren. Die Haltbarkeit dieser konventionellen Homografts, die lediglich kryokonserviert aufbewahrt und vor der Implantation aufgetaut werden, ist jedoch insbesondere bei jungen Patienten durch die Neigung zu ausgeprägten Verkalkungen limitiert und die Morbidität und Mortalität bei Reeingriffen erhöht [14].

Dezellularisierte Homografts als neue Option für den Aortenklappenersatz

An der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) wurde in den vergangenen 20 Jahren unter Leitung von Prof. Axel Haverich ein Verfahren entwickelt, bei dem gespendete menschliche Herzklappen dezellularisiert werden. Das verbliebene zellfreie Gerüst aus Kollagen, elastischen Fasern und Interzellularsubstanzen ist mechanisch vergleichbar stabil wie eine normale Herzklappe. Die Dezellularisierung soll einerseits die Immunogenität des Homografts reduzieren und andererseits die Rebesiedelung mit patienteneigenen Zellen ermöglichen. Die zellfreien Homografts, für die seit 2015 eine Zulassung durch das Paul-Ehrlich-Institut besteht (PEI.G.11766.01.1, http://www.corlife.eu), werden zu keinem Zeitpunkt kryokonserviert und sind bis zu 6 Monate implantierbar.

Infobox 2

Weltweit wurden in den letzten Jahren auch andere Verfahren der Dezellularisierung erarbeitet (u. a. von F. da Costa, Universität Curitiba, Paraná, Brasilien; W. Konertz, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Deutschland; Fa. CryoLife, Kennesaw, GA, USA) Für diese besteht derzeit keine Zulassung in Europa.

In einer prospektiven, EU-weiten Studie zum Aortenklappenersatz durch zellfreie Homografts (http://www.arise-clinicaltrial.eu, ClinicalTrials.gov – NCT02527629) wurden zwischen Oktober 2015 und Oktober 2018 insgesamt 144 Patienten mit einem mittleren Alter von 33,6 Jahren (SD ± 20,8) an 8 Zentren in die Studie eingeschlossen [15].

Der mittlere Diameter der als „full root“ implantierten Homografts betrug 22,6 ± 2,4 mm, die mittlere Operationszeit 341 ± 140 min, die Bypass-Zeit 174 ± 80 min und die Klemmzeit 126 ± 43 min. Es gab 2 frühe Todesfälle (einen durch ventrikuläre Arrhythmie 5 h postoperativ und einen durch einen LCA-Thrombus am Tag 3). Es traten 3 späte Todesfälle auf: Ein Patient verstarb an einer Endokarditis 4 Monate postoperativ, dazu gab es 2 nichtklappenassoziierte Todesfälle durch Krebserkrankung sowie M. Wegener, resultierend in einer Gesamtmortalität von 3,47 % bis April 2023. Nach einem mittleren Follow-up von 5,5 ± 1,3 Jahren (max. 7,6) zeigten sich für die primären Endpunkte Spitzengradient mit im Mittel 13,8 ± 10,8 mm Hg und Klappenregurgitation mit einem mittleren Grad von 0,49 ± 0,69 (Grade 0–3) sehr gute Ergebnisse. Nach 5 Jahren betrugen die Freiheiten von Tod, Reoperation, Endokarditis, Blutungen und Thromboembolien entsprechend 97,8 %, 93,5 %, 96,4 %, 99,2 % resp. 99,3 %.

Die 5‑Jahres-Ergebnisse der ARISE-Studie sind damit vergleichbar mit den Ergebnissen prominenter Ross-Kohorten, wie z. B. der von Tirone E. David, bei der die Freiheiten von Tod, Reoperation, Endokarditis, Blutungen und Thromboembolien nach 5 Jahren entsprechend 98,6 %, 94,2 %, 100 %, n. a. resp. 100 % betrug [16]. Die Vergleichbarkeit der 5‑Jahres-Ergebnisse wird durch die Tatsache betont, dass die Patienten innerhalb der ARISE-Studie doppelt so viele kardiale Voroperationen aufwiesen.

In dem ARISE-Register wird versucht, möglichst alle Patienten, die ein dezellularisiertes Homograft zum Aortenklappenersatz erhalten haben, nachzuverfolgen. Aktuell enthält das Register zum Stand Ende April 2023 Daten von 215 erwachsenen Patienten. Nach 10 Jahren beträgt die Freiheit von Tod, Reoperation, Endokarditis, Blutungen und Thromboembolien über alle diese erwachsenen Patienten entsprechend 94,8 %, 72,8 %, 92,6 %, 99,1 % resp. 86,8 %.

Stellenwert dezellularisierter aortaler Homografts für die klinische Praxis

Aktuell stellen dezellularisierte Homografts eine Option für diejenigen Patienten dar, die aufgrund ihrer Aortenklappen- bzw. Ausflusstraktpathologie einen Aortenwurzelersatz benötigen, oder bei denen eine Kontraindikation für eine dauerhafte Antikoagulation besteht. Darunter fallen beispielsweise junge Frauen mit Kinderwunsch oder Patienten mit Gerinnungsanomalien. Eine weitere Gruppe sind Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, da die Klappenöffnungsfläche im Verhältnis zum Klappendurchmesser gegenüber gestenteten intraanulären Klappen erheblich größer ist.

Infobox 3

Somit ist die Hauptindikation für die Implantation einer dezellularisierten Spenderklappe:

  • Junge Patienten mit Indikation zum Wurzelersatz, bei denen eine Antikoagulation vermieden werden soll und eine Ross-Operation nicht möglich/erwünscht ist.

Patienten mit assoziierter Dilatation der Aorta ascendens im Rahmen ihrer Aortenklappenerkrankung sind ebenfalls ein geeignetes Patientenkollektiv, da hier der Einsatz eines langen dezellularisierten Homografts die vollständige Vermeidung von Gefäßprothesen und somit die Schaffung nahezu normaler Flussverhältnisse in der Aorta erlaubt [17]. (Abb. 2).

Abb. 2
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4D-MRT-Aufnahmen eines langen zellfreien aortalen Homografts mit „streamlines“, die die Flussgeschwindigkeiten und -richtungen in der gesamten Aorta in Systole (c, d, e) und Früh- (f) und Spätdiastole (a, b) zeigen

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Im Gegensatz zu konventionellen kryokonservierten Homografts, bei denen der Hauptverwendungszweck mittlerweile die ausgeprägte Aortenklappenendokarditis ist, gibt es keine Erfahrungen mit dezellularisierten Homografts in der Behandlung einer akuten Endokarditis. Es gibt sogar einige Überlegungen, die gegen den Einsatz zellfreier Spenderklappen bei der Endokarditis sprechen. Die nach Dezellularisierung relativ offene Matrix der Spenderklappe soll eine Rebesiedelung mit patienteneigenen Zellen ermöglichen und bietet daher ggf. auch Bakterien eine gute Eintrittspforte. In den Anwendungshinweisen von Arise AV wird vom Einsatz in der akuten Endokarditis abgeraten.

Die gewünschte Rezellularisierung mit patienteneigenen, nichtimmunogenen Zellen, wenn auch nicht im einen normalen Umfang, konnte in histologischen Untersuchungen an Explantaten nachgewiesen werden [18]. Es gibt aber auch Untersuchungen, die eine residuelle Immunogenität zellfreier menschlicher Spenderklappen belegen [19, 20]. Klinisch spricht für die erhaltene Immunogenität der Verlauf insbesondere bei pädiatrischen Patienten mit dezellularisiertem Aortenklappenersatz, wo nach 5 Jahren ein Anstieg der Gradienten und der Insuffizienzen zu beobachten war [21]. Die erhaltene Immunogenität, auch wenn sie gegenüber konventionellen aortalen Homografts drastisch reduziert erscheint, führt nach jetzigem Stand nicht zu ausreichender Regeneration und macht daher Reoperationen nötig.

Ausblick

Derzeit gibt es 2 Hauptlimitationen für den stärkeren Einsatz von dezellularisierten Homografts. Dies ist zum einen die überraschend starke Restimmunogenität von zellfreien Aortenklappen, die im Übrigen erheblich stärker als bei zellfreien Pulmonalklappen ist. Hier sind die Ergebnisse aus der ESPOIR-Studie und dem ESPOIR-Register so gut, dass zellfreie Pulmonalklappen den neuen Goldstandard beim Pulmonalklappenersatz darstellen [22]. Aktuell laufen Arbeiten, um den genauen Mechanismus dieser Immunantwort zu verstehen, die eher antikörpervermittelt erscheint, um die entsprechenden antigenen Substanzen durch stärkere Prozessierung oder „Silencing“-Techniken zu entfernen bzw. zu reduzieren. Ein anderer Ansatz ist das präoperative Matching, ähnlich des Organ-Matching, da die Immunantwort gegenüber zwei unterschiedlichen zellfreien Homografts sehr unterschiedlich in einem Empfänger ausfallen kann. Hier bieten Rückstellproben der fertig prozessierten Homografts sehr gute Möglichkeiten des Cross-Matching mit Patientenserum.

Die wesentliche Limitation bleibt jedoch die Verfügbarkeit zellfreien Gewebes. Der Gewebemangel in Deutschland wird, ähnlich dem Organmangel, nicht in nächster Zeit zu überkommen sein. Den Ausweg werden daher nur xenogene dezellularisierte Herzklappen bieten können, aktuell werden die ersten Implantationen von dezellularisierten Xenografts als Pulmonalklappenersatz auf der Basis von Mehrfach-Knock-out-Schweinen im Primatenmodell durchgeführt [23]. Diese müssen noch durch Langzeitimplantationen ergänzt werden, bevor an erste Schritte hin zum klinischen Einsatz gedacht werden kann. Dezellularisierte xenogene Aortenklappen werden erst nach erfolgreicher klinischer Erprobung dieses Verfahrens in Pulmonalklappenposition zum Einsatz kommen können.

Fazit für die Praxis

  • Dezellularisierte menschliche Spenderklappen stellen eine weitere Option für den Aortenklappenersatz beim jungen Patienten dar.

  • Hauptindikation ist der Aortenwurzelersatz, ggf. in Kombination mit Ersatz der Aorta ascendens durch ein langes klappentragendes Homograft.

  • Patienten mit Kontraindikationen für eine Ross-Operation bzw. Kontraindikationen für eine dauerhafte Antikoagulation, wie z. B. junge Frauen mit Kinderwunsch, und Patienten mit schwer eingeschränkter linksventrikulärer Funktion sind geeignete Kandidaten.

  • Hauptlimitation ist die Verfügbarkeit von Gewebe.

  • Dezellularisierte Homografts weisen trotz vollständiger Prozessierung eine Restimmunogenität, die bei sehr jungen Patienten und aortalen Homografts stärker erscheint, auf.