Mit dem Begriff Neuroprothetik lassen sich ganz unterschiedliche Geräte und Instrumente definieren: i) eine klassische Prothese, d. h. der Ersatz einer fehlenden Gliedmaße, die durch neuronale Signale gesteuert wird und die von Amputierten verwendet werden kann; ii) Systeme, die beeinträchtigte, aber noch vorhandene Körperteile unterstützen, ähnlich einer Roboterorthese oder einem Exoskelett – ein Ansatz, der im Rahmen von Hirn-Maschine-Schnittstellen angewendet wird, iii) Geräte, die mit zentralen neuronalen Strukturen verbunden sind, um Signale aufzunehmen oder elektrische Impulse zu applizieren, wie z. B. Hirnschrittmacher, die das Gehirn stimulieren, um pathologische Symptome zu lindern wie beispielsweise bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit (Gharabaghi, 2016). Letztere Anwendung – auch als Tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation: DBS) bezeichnet – hat sich in den letzten drei Jahrzehnten zur erfolgreichsten neuroprothetischen Anwendung zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und zur Verbesserung der Lebensqualität v. a. im Alter entwickelt. (Deuschl et al., 2006; Lhommée et al., 2018; Schuepbach et al., 2013, 2019).

Insbesondere die DBS des subthalamischen Hirnkerns (subthalamic nucleus: STN) ist eine gut etablierte und wirksame Therapie zur Behandlung der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit (PD) (Limousin et al., 1998). Unter vielen Faktoren, die zum klinischen Nutzen der STN-DBS beitragen, wie Patientenauswahl, Stimulationsprogrammierung, Medikamentenanpassung und Krankheitsprogression (Farris & Giroux, 2013), ist die richtige Platzierung der DBS-Elektroden wahrscheinlich der entscheidende Faktor (Nickl et al., 2019); so kann bei etwa der Hälfte aller Patienten, die über suboptimale Ergebnisse ihrer DBS-Therapie klagen, festgestellt werden, dass eine fehlerhafte Elektrodenplatzierung vorliegt (Okun et al., 2005), die nicht nur die therapeutische Wirksamkeit einschränkt, sondern auch zu motorischen und/oder nichtmotorischen Nebenwirkungen führen kann (Witt et al., 2012). Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer korrekten Positionierung der Elektroden während der STN-DBS-Operationen, wie wir zuvor auch an anderer Stelle beschrieben haben (Milosevic et al., 2020).

Techniken der DBS-Implantation

Der klassische Ansatz zur Bestimmung der optimalen Implantationsstelle für die DBS-Makroelektrode ist ein mehrstufiger Prozess. Die Position wird in einem ersten Schritt auf der Grundlage einer Fusion von präoperativen MRT- und CT-Bildern bestimmt, die in Verbindung mit stereotaktischen Atlanten verwendet werden, um die stereotaktischen Koordinaten der Zielposition zu bestimmen (Brunenberg et al., 2011). Das radiologisch definierte anatomische Ziel wird dann durch ein intraoperatives elektrophysiologisches Kartierungsverfahren in Kombination mit einer Teststimulation vor der endgültigen Implantation der DBS-Makroelektrode bestätigt. Die Mikroelektroden-Ableitung (MER) der neuronalen Zell-Aktivität ist hierbei der elektrophysiologische Goldstandard, der zur Identifizierung des Implantationsziels verwendet wird. Dieses Verfahren umfasst die Abgrenzung anatomischer Strukturen entlang der Implantations-Trajektorie auf der Grundlage charakteristischer neuronaler Feuereigenschaften der Nervenzellen (Hutchison et al., 1998), den oszillatorischen Mustern in der Zielregion (Weinberger et al., 2006), und dem neuronalen Antwortverhalten bei aktiven oder passiven Bewegungen der kontralateralen Gliedmaßen (Abosch et al., 2002).

Obwohl die elektrophysiologische Bestätigung der Zielposition als ein wichtiger Schritt angesehen wird (Lee et al., 2018; Lhommée et al., 2018), verzichten einige Zentren auf MER-Kartierungsverfahren zugunsten einer Reduzierung der Operationszeit, einer Erhöhung der Toleranz durch die operierten Patienten, aufgrund eines Mangels an spezialisiertem Personal oder Ressourcen und/oder aufgrund des möglichweise erhöhten Blutungsrisikos durch dieses Vorgehen mit MER-Mikroelektroden. Diese Zentren verlassen sich dann ausschließlich auf die Bildgebung. Diese rein bildgeführten Eingriffe haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie unter Vollnarkose durchgeführt werden können, während bei elektrophysiologisch gesteuerten Eingriffen der Patient in der Regel wach ist. Die Folge des Verzichts auf elektrophysiologisches Mapping ist jedoch ein erhöhtes Risiko für eine suboptimale Elektrodenplatzierung (Montgomery Jr., 2012; Lozano et al., 2018; Bour et al., 2010). Um diese konträren Ansätze zu überbrücken, haben wir eine neuartige, automatisierte Methode der elektrophysiologisch informierten STN-DBS-Implantation eingeführt, die ohne den Einsatz von Mikroelektroden auskommt (Milosevic et al., 2020).

Bereits zuvor wurde die oszillatorische Aktivität von Neuronen-Verbänden als funktioneller Marker des Ein- und Austritts in den bzw. aus dem STN verwendet (Valsky et al., 2017). Diese oszillatorische Aktivität des lokalen Feldpotentials (LFP) wurde in vorangehenden Studien aus tiefpassgefilterten MERs abgeleitet. Die Studien zeigten, dass die räumliche Ausdehnung des STN durch eine erhöhte oszillatorische Aktivität im Beta-Frequenzband (13–30 Hz) (Alavi et al., 2013; Kolb et al., 2017; Kühn et al., 2005; Shamir et al., 2012; Thompson et al., 2018; Weinberger et al., 2006; Zaidel et al., 2010) und/oder durch hochfrequentes (>500 Hz) neuronales „Rauschen“ charakterisiert werden kann. Auf der Basis dieser Vorbefunde, stellten wir die Hypothese auf und bestätigten diese empirisch, dass der Eintritt in und die Progression durch den STN durch eine erhöhte Beta-Oszillationsaktivität charakterisiert werden kann, die auch direkt über die DBS-Makroelektroden zu messen ist (Milosevic et al., 2020). Darüber hinaus zeigten wir, dass dynamische (Millimeter-für-Millimeter) Ableitungen mit der DBS-Makroelektrode eine klinisch relevante, LFP-basierten funktionelle Topologie der STN ermöglichen. So zeigten wir, dass elektrophysiologische Ableitungen mit den DBS-Makrokontakten die Beta-Frequenz-Aktivität reproduzierbar detektieren und zur intraoperativen Führung der Elektrodenplatzierung verwendet werden können. Da eine exzessive Beta-Synchronität von pathophysiologischer Relevanz ist (Brown, 2003), zeigten wir darüber hinaus, dass dieser methodische Ansatz auch für eine physiologisch-informierte Stimulationsprogrammierung verwendet werden konnte.

Die Vorteile dieses LFP-gesteuerten Mapping-Ansatzes während der DBS-Implantation liegen darin, dass das Verfahren automatisiert werden kann und die Interpretation der elektrophysiologischen Ergebnisse darüber hinaus intuitiv durch den Anwender erfolgen kann: Während ein solcher Ansatz grundsätzlich auch mit MERs möglich ist, kann die Verwendung der DBS-Makroelektrode das Risiko einer Blutung minimieren und ist darüber hinaus auch zeit- und kostensparend. Ein Nachteil dieses Ansatzes im Vergleich zu MER-gesteuerten Verfahren ist, dass MERs mehrere simultane Implantations-Trajektorien und damit mehr Informationen in der x- und y-Ebene bieten können (aber dadurch auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sind).

Ein Nachteil elektrophysiologisch geführter Ansätze im Allgemeinen (LFP oder MER) gegenüber rein bildgesteuerten Verfahren ist, dass der Patient in der Regel wach ist; elektrophysiologisch geführte Operationen im Wachzustand ermöglichen dafür jedoch eine robuste Überprüfung der Nebenwirkungsschwellen während der perioperativen Teststimulation und erlauben die gezielte Implantation von Stimulationskontakten in verschiedene Regionen entlang der dorsal-ventralen Achse, wie z. B. die Platzierung eines Stimulationskontaktes in der Zona incerta (Plaha et al., 2008) oder der Substantia nigra pars reticulata (SNr), um unterschiedliche Parkinson-Symptome spezifisch zu adressieren (Weiss et al., 2013). Daher schlagen wir vor, dass das vorgestellte LFP-basierte DBS-Makroelektroden-Mapping als Alternative zu oder in Verbindung mit MER-geführten Verfahren eingesetzt wird, aufgrund der Vorteile gegenüber Verfahren, die nur auf der Bildgebung beruhen. Dieser neuartige LFP-basierte Ansatz kann darüber hinaus besonders relevant werden, wenn nicht nur die lokale Physiologie (Knieling, et al., 2016), sondern auch Netzwerkverbindungen zur Ziel- und Therapieoptimierung berücksichtigt werden sollen (Kern et al., 2016; Naros et al., 2018; Weiss et al., 2015).

Ausweitung des Indikationsspektrums

Trotz dieser methodischen Verbesserungen gibt es im Hinblick auf die Parkinson-Krankheit immer noch therapeutische Herausforderungen (Breit et al., under review) Die häufigsten motorischen Symptome, wie Akinese/Bradykinesie, Muskelstarre und Tremor, werden im Allgemeinen durch Levodopa-Gabe und/oder tiefe Hirnstimulation des subthalamischen Nucleus gut beherrscht (Benabid et al., 1994; Kumar et al., 1998; Limousin et al., 1995; Lozano et al., 2017). Mit Fortschreiten dieser neurodegenerativen Erkrankung und dem anhaltenden Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (Albin et al., 1989; DeLong, 1990) beginnen jedoch axiale motorische Symptome aufzutreten, einschließlich posturaler Instabilität und Gangstörungen. Diese Merkmale können zu Stürzen und verminderter Lebensqualität führen (Giladi et al., 2001; Kerr et al., 2010; Moore et al., 2007) und sind oft sowohl gegenüber einer Dopaminersatztherapie als auch gegenüber einer DBS therapierefraktär (Bloem et al., 2004; Ferraye et al., 2008).

Wie in früheren Arbeiten beschrieben (Breit et al., under review) ist der Gang ein hochkomplexes motorisches Verhalten, das zumindest teilweise durch absteigende Bahnen vermittelt wird, die durch den Hirnstamm zu bewegungsrelevanten zentralen Netzwerken im Rückenmark führen (Grillner, 2006; Takakusaki, 2017). Die an diesem Prozess beteiligten Hirnstammzentren sind Teil der mesencephalischen Bewegungsregion, zu der der pedunculopontine Kern (PPN) gehört (Hamani et al., 2016). Es hat sich gezeigt, dass der PPN physiologische Muster aufweist, die mit der motorischen Planung und der Ganginitiierung zusammenhängen (Jahn et al., 2008; Karachi et al., 2010; Lau et al., 2015; Tattersall, et al., 2014). In Tierversuchen führte die niederfrequente Stimulation der erweiterten PPN-Region (PPNa) zu spontaner Fortbewegung, während Läsionen zu Gangdefiziten führten (Garcia-Rill et al., 1987; Karachi et al., 2010). In Parkinson-Tiermodellen weist der PPN einen pathologischen neuronalen Zellverlust und eine veränderte neuronale Aktivität auf (Hirsch et al., 1987; Orieux et al., 2000; Breit et al., 2001; Rinne et al., 2008; Aravamuthan et al., 2008; Pienaar et al., 2013). Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass die DBS der PPN-Region (PPNa) in der Lage sein könnte, die therapierefraktären Gang- und Standsymptome bei der Parkinson-Krankheit zu verbessern (Mazzone et al., 2005; Plaha & Gill, 2005). Die Ergebnisse klinischer Studien am Menschen sind jedoch uneinheitlich, sodass zahlreiche grundlegende Fragen bezüglich der Patientenauswahl und der Zielerreichung verbleiben. Darüber hinaus ist nicht bekannt, welcher Ansatz der PPNa-DBS (unilateral, bilateral oder in Kombination mit STN-DBS), am günstigsten sein könnte (Hamani et al., 2016; Windels et al., 2015; Mena-Segovia & Bolam, 2017; Thevathasan, et al., 2018; Nowacki et al., 2019).

Wir haben daher eine randomisierte, doppel-verblindete, cross-over Studie (Breit et al., under review) durchgeführt, die die Wirksamkeit der alleinigen (nicht in Kombination mit STN-DBS) bilateralen DBS der PPNa bei Patienten mit PD untersuchte. Die Ergebnisse legen nahe, dass die bilaterale PPNa-DBS in der Tat die axialen Symptome positiv beeinflusst. In einer randomisierten, doppel-verblindeten Studie einer anderen Gruppe wurde ebenfalls eine alleinige bilaterale PPNa-DBS eingesetzt; es wurden jedoch negative Ergebnisse berichtet. Um diese widersprüchlichen Befunde zwischen den Studien zu ergründen, untersuchten wir die millimeter-genau Elektrodenposition und das neuronale Muster entlang der Implantations-Trajektorie. Wir stellten die Hypothese auf und bestätigten schließlich empirisch, dass die variablen Therapie-Effekte zwischen den Patienten auf unterschiedliche Lokalisationen der implantierten DBS-Elektroden zurückzuführen waren. Hierzu ermittelten wir strukturelle und funktionelle Korrelate der therapeutischen Wirkung. Mit diesem Ansatz konnten wir neue Erkenntnisse zu den möglichen physiologischen und anatomischen Ursachen, die zu einer solchen Variabilität führen, gewinnen. Des Weiteren identifizierten wir genaue anatomische Orientierungs-Marken und neuronale Muster, die in zukünftigen Studien und einer optimierten Implantation und damit zu einer wirksamen und konsistenten Linderung axialer Symptome bei Parkinson-Patienten führen können.

Perspektiven der Forschung

Störungen des normalen zirkadianen Rhythmus und der Schlafzyklen sind Folgen des Alterns und können die Gesundheit tiefgreifend beeinträchtigen (Musiek & Holtzman, 2016). Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass zirkadiane Störungen und Schlafstörungen nicht nur negative Auswirkungen auf die Symptomausprägung bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen haben, sondern sogar deren Pathogenese schon früh im Verlauf der Erkrankungen beeinflussen können (Videnovic & Willis, 2016). Schlaf-Wach-Störungen (sleep–wake disturbances, SWD) sind eine frühe symptomatische Manifestation der prodromalen Parkinson-Krankheit und treten bei bis zu 90 % der Patienten im Verlauf der Erkrankung auf (Gros & Videnovic, 2020). Schlaflosigkeit, Schlaffragmentierung und exzessive Tagesschläfrigkeit sind die häufigsten Beeinträchtigungen des gestörten Schlaf-Wach-Zyklus bei der Parkinson-Krankheit. Sie sind eine Hauptursache für krankheitsbedingte Behinderungen und ein wichtiger krankheitsmodifizierender Faktor (Bohnen & Michele, 2019). Eine SWD führt zu einer schwerwiegenderen Ausprägung des klinischen Profils, zum beschleunigten Fortschreiten der Erkrankung, beeinträchtigt die therapeutischen Effekte und hat somit erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität von PD-Patienten. Mehr als 60 % der PD-Patienten haben beispielsweise eine REM (rapid eye movement) -Schlafverhaltensstörung, die durch Veränderungen der Schlafarchitektur, traumauslösendes Verhalten und Alpträume in Verbindung mit dem REM-Schlaf gekennzeichnet ist (Bargiotas et al., 2019). Diese Parkinson-Patienten leiden unter schwereren motorischen und nicht-motorischen Symptomen als Patienten ohne diese Schlafstörung und zeigen einen beschleunigten kognitiven Abbau sowie psychiatrische Manifestationen wie Depression und Apathie (Bargiotas et al., 2019; Pagano et al., 2018; Schreiner et al., 2019). Dieser nachteilige Einfluss der SWD auf die Parkinson-Krankheit ist mit der regenerativen Funktion des ungestörten Schlafs verbunden. Der natürliche Schlaf bringt die synaptischen Verbindungen wieder ins Gleichgewicht (Tononi & Cirelli, 2014) und ist mit einer 60 %igen Zunahme des interstitiellen Raums verbunden. Dies führt zu einer erhöhten Clearance-Rate abnormaler Proteine und zur Entfernung potenziell neurotoxischer Abfallprodukte, die sich im Wachzustand als Folge der neuralen Aktivität ansammeln (Xie et al., 2013). Unausgeglichene synaptische Verbindungen, beeinträchtigte glymphatische und zelluläre Clearance abnormaler Proteine (wie α-Synuclein, Amyloid-β, TDP-43 oder phosphoryliertes Tau), Stress des endoplasmatischen Retikulums, nächtliche Desoxygenierung des Gehirns und entzündliche Prozesse sind potenzielle Mechanismen, die den Einfluss der SWD auf die Schwere und das Fortschreiten der PD-Symptome vermitteln. Interventionen, die die SWD wieder ins Gleichgewicht bringen, können daher das Potenzial haben, die Symptomlast relevant zu verringern und sogar das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung zu verlangsamen.

Allerdings sind Behandlungsmöglichkeiten und Interventionsstudien zur Behandlung von SWA bei der Parkinson-Erkrankung rar und nicht ausreichend belegt (Baumann, 2019). Medikamente, die sowohl bei Parkinson als auch für den Schlaf verschrieben werden können, sind beschränkt und limitieren den Nutzen der verfügbaren pharmakologischen Behandlungsstrategien. Natriumoxybat zum Beispiel hat positive Auswirkungen auf den Schlaf auch bei der Parkinson-Krankheit, kann aber mit behandlungsbedingten Komplikationen wie De-novo-Schlafapnoe und Parasomnie in Verbindung gebracht werden und erfordert daher eine spezielle Überwachung mit Polysomnographie (PSG) (Büchele et al., 2018). Es besteht daher ein großer Bedarf an nicht-pharmakologischen Therapie-Ansätzen für SWD bei Parkinson. Die Lichttherapie zum Beispiel ist eine gut verträgliche Behandlungsmodalität in der Schlafmedizin und kann eine praktikable Intervention zur Verbesserung der SWD sein. Bei PD-Patienten fehlen jedoch Behandlungseffekte, die auch mittels PSG nachgewiesen sind, um unspezifische Effekte auszuschließen (Videnovic et al., 2017). Darüber hinaus werden bei Parkinson spezialisierte retinale Ganglienzellen, die den Schlaf-Wach-Zyklus unterstützen, neurodegenerativ geschädigt; gleiches gilt für den suprachiasmatischen Kern als zentralem zirkadianen Schrittmacher. In diesem Zusammenhang kann die Tiefe Hirnstimulation als etablierte Behandlung motorischer Symptome bei Parkinson eine wirkungsvolle Intervention darstellen, um die gestörten neuronalen Schaltkreise und das Ungleichgewicht zwischen inhibitorischen und exzitatorischen neuronalen Populationen, die Schlafstörungen bei Parkinson vermitteln, neu zu gestalten (Gros & Videnovic, 2020). Der Einfluss der DBS auf den Schlaf ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht, und die derzeitigen Ansätze erfordern deutliche Verbesserungen (Sharma et al., 2018). Daher sind neue DBS-Techniken und -Zielpunkte erforderlich, um das Potential dieser Technologie als exogener zirkadianer Modulator voll auszuschöpfen und die SWD bei Parkinson zu verbessern.