Genetic causes of mental retardation

Summary

Mental retardation (MR) is defined as congenital or early onset lifelong impairment of cognitive and adaptive functioning (IQ < 70). It affects about 3% of the Western population. The causes are heterogeneous. Numerical or structural chromosome abnormalities are responsible for 10–20% of the mild cases (MMR) and 40% of the severe cases (SMR). Among them, Down syndrome represents the most frequent chromosome aberration and the most frequent defined MR syndrome. Gonosomal aberrations do not coincide with MR as long as only one gonosome is lost or gained. Nearly all unbalanced structural autosomal aberrations cause SMR. Recent studies suggested that submicroscopic chromosomal microdeletions or subtelomeric rearrangements account for about 10% of the undiagnosed cases. They represent a group of newly defined disorders. Single-gene mutations are responsible for >1200 known syndromal conditions with MR. But only few causative genes have been identified as yet. However, an increasing number of genes causing X-linked mental retardation (XLMR) have been localized and cloned, namely, 38 genes of the 136 known syndromic conditions and 19 for the nonsyndromic conditions. XLMR explains the 20% excess of males over females. Despite the increasing knowledge about the causes of MR, about half of the cases remain undiagnosed. Guidelines for the diagnostic procedure in children with MR have been proposed.

Zusammenfassung

Die mentale Retardierung (MR) ist als „angeborene oder früh erworbene, mit lebenslanger Behinderung einhergehende Einschränkung kognitiver und adaptiver Fähigkeiten“ (IQ < 70) definiert. Sie betrifft ca. 3 % der westlichen Bevölkerung. Die Ursachen sind heterogen. Numerische oder strukturelle Chromosomenanomalien lassen sich in 10–20 % der Fälle mit milder (MMR) und 40 % der Fälle mit schwerer mentaler Retardierung (SMR) nachweisen. Hierunter stellt das Down-Syndrom die häufigste chromosomale Ursache wie auch das häufigste definierte Krankheitsbild mit mentaler Retardierung dar. Geschlechtschromosomenanomalien gehen in der Regel nicht mit mentaler Retardierung einher, wenn sie den Verlust oder Zugewinn nur eines Geschlechtschromosoms betreffen. Eine SMR verursachen fast alle unbalanzierten autosomalen Strukturaberrationen. Die submikroskopischen und nur molekularzytogenetisch fassbaren chromosomalen Mikrodeletionen und Subtelomerrearrangements stellen diesbezüglich ganz neue Krankheitsgruppen dar. Sie machen ca. 10 % aller ungeklärten Fälle aus. Einzelgenstörungen sind für die >1200 bekannten Syndrome mit mentaler Retardierung verantwortlich. Sie sind aber bezüglich ihrer verantwortlichen Gene und Mutationen bei weitem noch nicht aufgeklärt. Von zunehmendem Interesse sind in letzter Zeit die syndromalen und nicht-syndromalen Formen der X-gebundenen mentalen Retardierung (XLMR), die den 20 %igen Überhang männlicher Betroffener erklären. Unter den inzwischen 136 syndromalen und 19 nicht-syndromalen XLMR-Formen ist das Fragile-X-Syndrom am häufigsten vertreten. Trotz zunehmender Kenntnis über die Ursachen der mentalen Retardierung bleibt immer noch etwa die Hälfte der Fälle ungeklärt. Für das diagnostische Vorgehen bei mentaler Retardierung wurden Leitlinien entwickelt.