Ototoxicity of sodium ethacrynate in the guinea pig

Summary

A study of the acute and chronic ototoxicity of sodium ethacrynate has been conducted upon albino guinea-pigs by means of observation of the auditive behaviour with shiver audiometry and of the analysis of the cochlear duct's morphology through light and electron microscope.

A therapeutic dose of 1 mg/kg was not capable of causing hearing loss, whereas a transient receptive auditory deficit was observed after 10 mg/kg. The animals were incapable to support a dose of 50 mg/kg. In correlation with these doses, edematose to cystic-like lesions of the stria vascularis and sometimes irreversible outer hair cells damage in the I–II turn were observed.

Treatment with 1 mg/kg daily, after only five doses caused a receptive hearing loss for the higher tones and this became pantonal after the tenth dose; thirty days later it persisted and was slightly aggravated. Edema of the stria and the substrial perilymphatic tissue were observed, while only the marginal cells revealed abnormal citoplasmic vacuolization. The outer hair-cells of the I–II turn in some cases revealed irreparable lesions; more often, vacuolization or deformation with mitochondrial swelling.

The rapidity of action and the nature of the lesions testify to the disturbing effects of sodium ethacrynate upon the membrane, and lead to the acceptance of the hypothesis that this drug can act—as it is considered to do on a renal level—by inhibiting the ATPase system of the cochlear duct. Also through phenomena of accumulation, which should be more exaustively studied, the diuretic leads to damage of those structures where it mainly concentrates itself (the stria) or which are clearly more sensitive to membrane disturbances such as the outer hair cells upon whose alteration, whether it be reversible or not, the hearing loss either permanent or transient, in fact depends.

Zusammenfassung

An Albino-Meerschweinchen wurde die chronische und akute Ototoxicität des Natriumethacrynats durch Licht- und Elektronenmikroskopie der Cochlea und audiometrisch geprüft.

In therapeutischer Dosierung von 1 mg/kg wurde kein Hörabfall gesehen, wogegen eine vorübergehende Innenohrschwerhörigkeit nach 10 mg/kg auftrat. Dosen von 50 mg/kg wurden von den Versuchstieren nicht toleriert. In Korrelation mit diesen Dosen wurden ödematös cystische Veränderungen der Stria vascularis und gelegentlich irreversible Schäden im Bereich der äußeren Haarzellen in der ersten und zweiten Windung beobachtet.

Die Behandlung mit 1 mg/kg täglich verursachte nach 5 maliger Verabreichung einen Hörverlust im hohen Frequenzbereich, der sich nach der zehnten Dosis auch auf die übrigen Frequenzen ausdehnte; er war noch 30 Tage später nachweisbar und hatte in dieser Zeit leicht zugenommen. Es bestand ein Ödem der Stria und des darunterliegenden perilymphatischen Gewebes, wogegen pathologische Vacuolenbildung lediglich im Bereich der marginalen Stria-Zellen zu beobachten waren. Die äußeren Haarzellen der ersten und zweiten Windung ließen in einigen Fällen irreparable Schäden erkennen; seltener bestand hier eine pathologische Vakuolenbildung oder Zelldeformation mit Schwellung der Mitochondrien.

Der rasche Eintritt und die Art der beobachteten pathologischen Veränderungen bestätigt die Ansicht, daß Natriumethacrynat einen toxischen Effekt auf Membranstrukturen besitzt und führt zu der Annahme, daß dieses Medikament — wie bereits an der Niere angenommen — seine Wirksamkeit durch die Hemmung des ATPase-Systems des Ductus cochlearis entfaltet. Das Diureticum führt durch Akkumulation — ein Phänomen, welches noch genauer untersucht werden müßte — zur Zerstörung derjenigen Strukturen, an denen die stärkste Konzentration auftritt (Stria vascularis) oder an solchen Geweben, die eindeutig sensibler auf Membranveränderungen sind, wie beispielsweise die äußeren Haarzellen, deren reversible oder irreversible Schädigung zu andauerndem oder vorübergehendem Hörverlust führt.