Statine haben seit ihrer Einführung in den 1980er-Jahren die Behandlung der Hyperlipoproteinämie revolutioniert [1]. Ergebnisse klinischer Studien zeigen jedoch, dass auch unter Statintherapie weiter kardiovaskuläre Ereignisse auftreten und die Behandlung mit Statinen bei einigen Patienten nicht ausreicht, um den angestrebten Cholesterinzielwert zu erreichen [2, 3].

Serumcholesterinspiegel als Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Hohe Serumcholesterinspiegel sind ein wichtiger unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [4]. Große, prospektiv angelegte klinische Studien haben sowohl für die Primär- als auch für die Sekundärprävention gezeigt, dass unter Statintherapie ein beträchtlicher Rückgang der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität zu verzeichnen ist [5, 6]. Statine reduzierten pro 1 mmol/l (38,7 mg/dl) das relative Risiko um 22 % [2]. Die absolute Risikoreduktion hängt dabei von der Höhe des Ausgangscholesterins, dem globalen vaskulären Risiko eines Patienten und dem Ausmaß der LDL-Reduktion ab. Dabei zeigen Ergebnisse großer Metanalysen von Statinstudien, dass trotz der durch Statintherapie erreichten Senkung des relativen Risikos ein großes, unter anderem auf weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren zurückzuführendes „residuales Risiko“ verbleibt [7].

Ansprechen auf die Statintherapie

Ein Anteil des „residualen Risikos“ ist dabei jedoch unter anderem auf ein stark unterschiedliches Ansprechen auf die Statintherapie zurückzuführen [8]. Der Serumcholesterinspiegel wird durch die endogene Cholesterinsynthese aus hepatischer und extrahepatischer Synthese einerseits und aus intestinaler Cholesterinresorption andererseits reguliert [9]. Menschen mit hoher Cholesterinsynthese reagieren dabei auf Statintherapie mit einer ausgeprägten Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C). Im Gegensatz dazu reagieren Menschen mit niedriger Cholesterinsynthese nur mit einer unzureichenden Cholesterinsenkung, profitieren aber von einer Hemmung der Cholesterinresorption [10–11]. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese durch Statine einen Anstieg der intestinalen Cholesterinresorption bewirkt und zu einem konsekutiven Anstieg der Phytosterine im Serum führt [12]. Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der 4‑S-Studie zeigten, dass Patienten mit hoher Baseline-Cholesterinresorption nicht von einer Statintherapie profitierten [13]. Bei Patienten mit hoher Cholesterinresorption war die Anzahl der koronaren Ereignisse in der Nachbeobachtungsphase sogar um 15 % erhöht. Miettinen et al. [13] kamen daher zum Schluss, dass Patienten mit hoher Baseline-Cholesterinsynthese als Responder auf Statintherapie und solche mit niedriger Cholesterinsynthese (und hoher Cholesterinresorption) als Non-Responder einzustufen sind. Daher stellte sich schon frühzeitig die Frage, ob Patienten mit hoher Cholesterinresorption und geringer Cholesterinsynthese von einer kombinierten lipidsenkenden Therapie besonders profitieren [14]. Ergebnisse aktueller klinischer Studien sowie Ergebnisse aus genetischen Assoziationsstudien unterstützen diese Hypothese zusätzlich.

So zeigen große genetische Studien, dass die lebenslange Exposition mit niedrigen LDL-C-Serumkonzentrationen linear mit einem um 54 % erniedrigten kardiovaskulären Risiko korreliert [15]. Erst kürzlich bestätigten Stiziel et al. [16], dass die Mendel-Randomisierung auch für inaktivierende Mutationen des NPC1L1-Gens gilt [16]. Heterozygote Träger einer inaktivierenden NPC1L1-Mutation wiesen dabei ein um 12 % erniedrigtes LDL-Cholesterin auf. Dieser Carrier-Status war mit einer beträchtlichen Risikoreduktion von 53 % für Herz-Kreislauf-Erkrankungen assoziiert. Zuvor zeigten bereits Teupser et al. [17] an über 27.000 Probanden, dass zwischen dem Steroltransportgen ABCG8, Sterolserumkonzentrationen und koronarer Herzerkrankung – ähnlich wie beim Krankheitsbild der Sitosterolämie [18] – ein direkter Zusammenhang besteht. Diese Risikokalkulationen aus genetischen Studien unterstützen die Hypothese, dass die beeindruckende Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch inaktivierende Mutationen des NPC1L1-Gens und ABCG5/8 nicht nur durch die vergleichsweise geringe Serumcholesterinreduktion erklärt werden kann, sondern durch eine verminderte Aufnahme anderer „Xenosterole“ (Oxysterole und Oxyphytosterole), die über das intestinale Steroltransporterprotein NPC1L1 aufgenommen werden [19].

Optimierte lipidsenkende Therapie

Aktuelle Studien deuten an, dass für eine optimierte lipidsenkende Therapie die genaue Kenntnis der genetisch, sehr individuell festgelegten Cholesterinhomöostase entscheidend ist. So berichteten Silbernagel et al. [20], dass eine hohe Cholesterinresorption und niedrige Cholesterinsynthese direkt mit dem Schweregrad einer koronaren Herzerkrankung assoziiert ist. In einer Nachfolgeuntersuchung der LURIC-Studie war eine erhöhte Sterolresorption direkt mit erhöhter kardiovaskulärer Mortalität assoziiert [21]. Wir berichteten zuvor, dass der Quotient Campesterol/Lathosterol im Serum (Cholesterinresorptionsmarker/Cholesterinsynthesemarker) direkt mit dem Schweregrad der koronaren Herzerkrankung assoziiert ist und ein starker Prädiktor für das Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung ist [22]. Diese Daten wurden in der Framingham-Offspring-Studie bestätigt und als bester Lipidparameter zur Einschätzung des kardiovaskulären Risikos gewertet [23].

Weitere aktuelle Studien untermauern diese Hypothese. So untersuchten Nasu et al. [24] intrakoronar atherosklerotische Läsionen von Patienten ohne lipidsenkende Therapie mit stabiler Angina-pectoris-Symptomatik mittels optischer Kohärenztomographie (OCT). Dabei zeigten Patienten mit dünner atherosklerotischer Plaquekappe („thin cap fibrous atheroma“) einen signifikant größeren Quotienten Campesterol/Lathosterol. Der Quotient Campesterol/Lathosterol, LDL-Cholesterin und hochsensitives CRP waren positiv korreliert mit der Größe des nekrotischen Kerns, der atherosklerotischen Plaques, und Campesterol/Lathosterol war der stärkste Prädiktor für eine dünne atherosklerotische Plaquekappe. Die Autoren schlossen daraus, dass eine erhöhte Cholesterinresorption und eine geringe Cholesterinsynthese direkt mit atherosklerotischer Plaquevulnerabilität assoziiert seien.

Ähnliche Ergebnisse berichteten Kataoka et al. [25] in einer Studie mit intravaskulärem Ultraschall. Insgesamt wurden 647 Patienten mit angiographisch gesicherter koronarer Herzerkrankung und neu gestarteter Statintherapie bei Studienbeginn und im Verlauf mittels intravaskulärem Ultraschall untersucht. Zu Studienbeginn zeigten Statinresponder und Non-Responder vergleichbare koronare atherosklerotische Plaquevolumen. Knapp 20 % der Patienten hatten eine nur unzureichende LDL-C-Senkung unter Statintherapie. In seriellen Nachuntersuchungen zeigte sich ein deutlich schnelleres und aggressiveres atherosklerotisches Plaquewachstum. Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen, dass nach Initialisierung einer Statinmonotherapie eine ausreichendende LDL-C-Senkung dokumentiert werden sollte, um einen adäquaten Therapieeffekt zu erreichen. Im Umkehrschluss lässt sich vermuten, dass besonders Patienten, die nicht ausreichend auf Statinmonotherapie ansprechen, mit einer Kombinationstherapie aus endogener Cholesterinsynthesehemmung und Hemmung der intestinalen Cholesterinresorption behandelt werden sollten bzw. dass die Cholesterinhomöostase vor Etablierung einer lipidsenkenden Therapie untersucht werden sollte [26]. Dies ist exakt durch chromatographische Analyse der Surrogatmarker der Cholesterinbiosynthese (Lathosterol) und der Resorption (Campesterol) (GoÄ Ziffer 4078 und 4079, Kosten ca. 60 € pro Untersuchung) möglich oder einfach durch eine klinische Abschätzung bei nichtadäquater LDL-Senkung nach Statingabe [26].

Die Ergebnisse der PRECISE-IVUS-Studie deuten ebenfalls in diese Richtung. Tsujita et al. [27] untersuchten 202 Patienten mit stabiler Angina-pectoris-Symptomatik oder akutem Koronarsyndrom mittels intravaskulärem Ultraschall zu Studieneinschluss und nach 9 bis 12 Monaten Therapie entweder mit Atorvastatin-Monotherapie (Ziel LDL-C < 70 mg/dl) oder einer Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib. Im Zeitraum der Nachuntersuchung erreichten Patienten mit Statinmonotherapie ein LDL-C von 73 mg/dl, während Patienten mit Kombinationstherapie ein LDL-C von 63 mg/dl erreichten. Die Analyse der atherosklerotischen Plaques zeigte eine signifikant größere Reduktion des atherosklerotischen Plaquevolumens unter kombinierter lipidsenkender Therapie im Vergleich zur Statinmonotherapie. Dieser Effekt war am ausgeprägtesten bei Patienten, die im akuten Koronarsyndrom in die Studie eingeschlossen wurden. Die Autoren schlossen, dass dieser Effekt auf die Erweiterung der Lipidsenkung durch einen Cholesterinresorptionshemmer zurückzuführen wäre.

Schon früh haben die Ergebnisse der POSCH-Studie (n = 838 Patienten) gezeigt, dass die Verringerung der Cholesterinresorption durch partiellen Ileumbypass eine signifikante Reduktion der Serumcholesterinspiegel zur Folge hat und „harte kardiovaskuläre Ereignisse“ reduziert [28]. Mit der Verfügbarkeit neuerer, „nichtoperativer“ Methoden ist das Konzept einer Cholesterinresorptionshemmung nun deutlich einfacher umsetzbar. Seit der IMPROVE-IT-Studie (n = 18.144 Patienten) liegt mit Ezetimib ein „Nicht-Statin“ vor, das die Wirksamkeit der Cholesterinsenkung durch Hemmung der intestinalen Cholesterinresorption und die Reduktion „harter klinischer Endpunkte“ gezeigt hat [29]. Besonders interessant erscheint dabei, dass der kombinierte Endpunkt der IMPROVE-IT-Studie v. a. durch Myokardinfarkt und „ischämischem“ Schlaganfall getrieben wurde.

Sollte sich in weiteren prospektiven Studien der von Nasu et al. aufgezeigte Zusammenhang zwischen Cholesterinresorption und erhöhter Plaquevulnerabilität bzw. die besondere Effektivität einer kombinierten lipidsenkenden Therapie im akuten Koronarsyndrom wie in der PRECISE-IVUS-Studie bestätigen, so wird zukünftig die Indikation einer kombinierten lipidsenkenden Therapie im akuten Koronarsyndrom zu diskutieren sein.

Weitere Subgruppenanalysen der IMPROVE-IT-Studie haben darüber hinaus die Diskussion eines „individualisierten Lipidmanagements“ weiter angestoßen, da insbesondere Diabetiker von einer zusätzlichen Cholesterinresorptionshemmung profitierten [30]. Vergleichbare überzeugende Daten ergaben sich in der Subgruppenanalyse bei Patienten mit Schlaganfall. Hier zeigte sich ebenfalls ein deutlicher Effekt einer kombinierten lipidsenkenden Therapie auf die Reduktion „harter“ klinischer Endpunkte [31]. Daher sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus und bei Patienten mit Schlaganfall die Empfehlung für eine kombinierte lipidsenkende Therapie diskutiert werden.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialyse haben Statine keinen Einfluss auf die Reduktion „harter“ klinischer Endpunkte gezeigt [32, 33]. 20 mg Atorvastatin vs. Placebo hatten keinen Einfluss auf den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nichtfatalem Myokardinfarkt und Schlaganfall in der 4 D-Studie (n = 1255 Patienten) [32]. Rosuvastatin 10 mg zeigte keinen Effekt auf diesen kombinierten Endpunkt in der AURORA-Studie (n = 2776 Patienten) [33]. Diese Ergebnisse konnten zunächst nicht erklärt werden. Ergebnisse einer prospektiv angelegten Studie unserer Gruppe (n = 332 Patienten) konnten jedoch nachweisen, dass Patienten an Hämodialyse im Vergleich zu Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion durch eine vermehrte Cholesterinresorption und eine verminderte Cholesterinsynthese gekennzeichnet sind [34]. Eine Cox-Regressionsanalyse zeigte im Follow-up von 3 1/2 Jahren, dass 58 von 113 Patienten, die im Untersuchungszeitraum starben, erhöhte Marker für Cholesterinresorption aufwiesen. Somit erklärt sich, dass eine kombinierte lipidsenkende Therapie in der SHARP-Studie – die sowohl Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten an Hämodialyse einschloss – im Vergleich zur Statinmonotherapie erfolgreich den kombinierten Endpunkt reduziert [35].

Eine erst kürzlich veröffentlichte Post-hoc-Analyse der AURORA-Studie rundet das Bild ab [36]. Eine Statinmonotherapie reduziert lediglich bei Patienten mit niedriger Cholesterinresorption den primären Endpunkt. Patienten mit mäßiger oder gar hoher Cholesterinresorption profitieren hingegen nicht. Somit gibt es auch bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Dialysepflicht „harte“ Endpunkte für die kombinierte lipidsenkende Therapie.

Empfehlungen zur Vorgehensweise

Patienten mit familiärer Hyperlipoproteinämie, Statinunverträglichkeit, schlechter Einnahmetreue, hohen Triglyzeriden und hohem Lp(a) sind bezüglich optimierter lipidsenkender Therapie besonders schwer einzustellen und bedürfen daher einer speziellen „lipidologischen Abklärung“. Diese Patienten sollten an dafür speziell zertifizierte Lipidambulanzen verwiesen werden. Dort sollte neben der von Nebenerkrankungen abhängigen „individualisierten Therapie“ die Indikation zur erweiterten lipidsenkenden Stufentherapie mit den jetzt zur Verfügung stehenden PCSK9-Antikörpern bis hin zur Evaluation der Option einer Lipidapherese gestellt werden. In der Bundesrepublik, ähnlich wie in den Niederlanden und aktuell in den Vereinigten Staaten von Amerika vorgeschlagen, sollte künftig bei Patienten mit einem LDL > 190 mg/dl eine weitere genetische Untersuchung im Sinne eines Kaskadenscreenings diskutiert werden [37].

Der Therapieleitpfad „individualisiertes Lipidmanagement“ (Abb. 1) wurde aufgrund der neuen Datenlage konzipiert und versucht in einfacher, überschaubarer Art und Weise eine Handlungsanweisung für eine „individualisierte“ lipidsenkende Therapie zu geben, um durch eine optimierte, personalisierte lipidsenkende Therapie das residuale kardiovaskuläre Risiko weiter zu reduzieren.

Abb. 1
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Oldenburger Lipidtherapieleitpfad. *Expertenmeinung: Für die Kombinationstherapie Statin + Fibrat bei hohen Triglyzeriden liegt keine Endpunktstudie vor. Eine Subgruppenanalyse der ACCORD-Studie zeigt für diese Kombination Vorteile auf. **Potentes Statin, wie z. B. Atorvastatin oder Rosuvastatin. ACS akutes Kononarsyndrom, STEMI ST-elevation myocardial infarction, nSTEMI non-ST-elevation myocardial infarction, IA instabile Angina pectoris, PAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit, KHK koronare Herzkrankheit, eGFR glomeruläre Filtrationsrate, LDL-C low-density-lipoprotein-cholesterol, CV kardiovaskulär, TG Triglyceride, TChol total cholesterol, HDL-C high density-lipoprotein-cholesterol, UAW unerwünschte Nebenwirkungen, FH familiäre Hypercholesterinämie, FS Fettsäuren

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