Endpunkte in onkologischen Studien

Zusammenfassung

Hintergrund

In den letzten 20 Jahren hat sich die Prognose von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom deutlich verbessert, bei allerdings kaum veränderter Gesamtsterblichkeit. In der Rezidivsituation stehen heute eine Reihe wirksamer systemischer Therapieoptionen zur Verfügung. Insgesamt in verschiedenen Therapielinien sequenziell eingesetzt, resultiert hieraus ein Gesamtüberleben (Overall Survival = OS), anhand dessen die unterschiedlichen Effekte der in einer Therapielinie angewandten Prüfsubstanzen nur schwer zu beurteilen sind.

Fragestellung

Daraus ergeben sich für Zulassungsstudien neuer Medikamente Konsequenzen hinsichtlich der Auswahl des primären Endpunkts. Insbesondere bei Entitäten mit relativ langen Überlebenszeiten wie dem Ovarialkarzinom wird häufig nicht das Gesamtüberleben, sondern das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival = PFS) als primärer Endpunkt festgelegt. Leider kann der Endpunkt OS die Effektstärke in frühen Therapiesituationen, insbesondere in der Erst- oder Zweitlinientherapie, aufgrund des langen Postprogressionsüberlebens nur eingeschränkt abbilden.

Diskussion

Beispielhaft dafür ist der kürzlich zugelassene Poly-ADP-Ribose-Polymerase-(PARP-)Inhibitor Olaparib, der für Patientinnen mit platinsensitivem Rezidiv eines BRCA-assoziierten Ovarialkarzinoms eine gut verträgliche Option zur Erhaltungstherapie nach erfolgreicher platinbasierter Reinduktionstherapie darstellt und im Vergleich zu Placebo das PFS deutlich verbessert, auf das Gesamtüberleben (bislang) jedoch keinen Einfluss hat.

Schlussfolgerung

Für die frühe Nutzenbewertung einer Substanz ist somit eine differenzierte Bewertung der von Zulassungsbehörden akzeptierten Endpunkte entscheidend und auch alternative Endpunkte wie die Lebensqualität sollten dafür herangezogen werden.

Abstract

Background

Over the past two decades, the prognosis for patients with advanced ovarian cancer has substantially improved, but the overall mortality rate remains relatively stable. A number of active systemic therapies are presently available for patients with recurrent ovarian cancer. Therefore, many patients are now receiving more than one line of therapy. The sequential use of therapies significantly prolongs overall survival (OS), which makes it more difficult to evaluate the effect of a specific drug being investigated on the OS.

Question

This must be considered when selecting the primary endpoint for pivotal studies with new drugs. In the context of oncologic diseases with relatively long overall survival, such as ovarian cancer, the use of progression-free survival (PFS) as the primary endpoint in clinical trials, as opposed to overall survival, has therefore increased. The effects of first- and second-line therapy on OS might be especially confounded by subsequent therapies that influence post-progression survival.

Discussion

A prime example is the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib, recently approved for maintenance therapy for platinum-sensitive relapsed ovarian cancer patients with BRCA mutations. Olaparib significantly prolonged PFS in patients with a BRCA mutation compared with placebo, but so far overall survival did not significantly differ between groups.

Conclusions

As for the early-benefit assessment of newly approved drugs, differentiated evaluation of the clinical endpoints accepted by the regulatory medical agencies is critical. Alternative endpoints like improvement of a patient’s quality of life should also be considered.