Wiener klinische Wochenschrift

, Volume 124, Supplement 2, pp 42–49

Diabetische Nephropathie – Update 2012

Positionspapier der Österreichischen Diabetes Gesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie unter Mitarbeit von

Authors

    • 3. Medizinische AbteilungKrankenhaus Hietzing der Stadt Wien, und Karl Landsteiner Institut für Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
  • Roland Edlinger
    • 3. Medizinische AbteilungKrankenhaus Hietzing der Stadt Wien, und Karl Landsteiner Institut für Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
  • Friedrich Prischl
    • IV. Interne Abteilung/Bereich NephrologieKlinikum Wels-Grieskirchen
  • Alexandra Kautzky-Willer
    • Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin IIIMedizinische Universität Wien
  • Rudolf Prager
    • 3. Medizinische AbteilungKrankenhaus Hietzing der Stadt Wien, und Karl Landsteiner Institut für Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
  • Alexander R. Rosenkranz
    • Klinische Abteilung für NephrologieUniversitätsklinik für Innere Medizin Graz
  • Michael Roden
    • Deutsches Diabeteszentrum und Klinik für StoffwechselerkrankungenHeinrich Heine Universität
  • Marcus Saemann
    • Klinische Abteilung für NephrologieUniv. Klinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien
  • Martin Clodi
    • Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Innere Medizin IIIMedizinische Universität Wien
  • Guntram Schernthaner
    • 1.Medizinische AbteilungKrankenhaus Rudolfstiftung
leitlinien für die praxis

DOI: 10.1007/s00508-012-0262-6

Cite this article as:
Auinger, M., Edlinger, R., Prischl, F. et al. Wien Klin Wochenschr (2012) 124: 42. doi:10.1007/s00508-012-0262-6

Zusammenfassung

Diabetische Nephropathie ist die führende Ursache der Nierenersatztherapie und die häufigste Nierenkrankheit geworden. Die Entwicklung und das Fortschreiten kann durch optimierte Therapie beeinflusst werden. Im vorliegenden Artikel werden die gemeinsamen Empfehlungen der Österreichischen Diabetesgesellschaft und der Österreichischen Gesellschaft für Nephrologie dargestellt.

Diabetic nephropathy—update 2012

Summary

Diabetes mellitus is the leading single cause for renal replacement therapy. Its development and progression, however, can be ameliorated by adequate therapy. The present article represents the recommendations of the Austrian Diabetes Association and the Austrian Society for Nephrology for the prevention and treatment of diabetic nephropathy.

Die diabetische Nephropathie ist in den letzten Jahren zur häufigsten Ursache terminalen Nierenversagens geworden. Strategien zur Verhinderung des Auftretens bzw. der Progression sind daher von größter Bedeutung.

In Österreich waren im Jahr 2011 27 % der Neuzugänge zur Dialyse Diabetiker (24 % Typ 2 Diabetiker, 3 % Typ 1 Diabetiker). Gründe hierfür sind vor allem die zunehmende Prävalenz des Typ 2 Diabetes sowie auch die höhere Lebenserwartung dieser Patienten durch besseres und erfolgreicheres Management kardiovaskulärer Komplikationen.

Natürlicher Verlauf der diabetischen Nephropathie

Typ 1 Diabetes

Insgesamt findet sich in ca. 30 % der Patienten 5–15 Jahre nach Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie. Ohne spezielle Intervention geht in ca. 80 % der Patienten mit persistierender Mikroalbuminurie (30–300 mg/24 h) diese innerhalb von 10–15 Jahren in eine Proteinurie ( ³ 300 mg/24 h) über. Bei einem jährlichen sehr variablen Abfall der glomerulären Filtrationsrate von 2–20 ml/min entwickeln etwa 50 % der Patienten mit Proteinurie innerhalb von 10 Jahren und in 75 % innerhalb von 20 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz.

Typ 2 Diabetes

Aufgrund der meist schon längeren Zeitspanne zwischen Beginn der gestörten Stoffwechsellage und Diagnose des Diabetes mellitus, findet sich oft schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Mikroalbuminurie oder Proteinurie. Ohne spezielle Intervention entwickeln ca. 20–40 % der Patienten mit Mikroalbuminurie eine Proteinurie, die jedoch insgesamt nur in etwa 20 % der Patienten innerhalb von 20 Jahren zu einer terminalen Niereninsuffizienz fortschreitet. Das Auftreten von Mikro- oder Makroalbuminurie per se geht mit einer erhöhten Inzidenz makrovaskulärer Komplikationen und Mortalität einher. Früher ging man von einem „klassischem Durchlaufen“ aller Stadien bis zur Entwicklung terminaler Niereninsuffizienz aus und betonte die Wertigkeit der Mikroalbuminurie als Parameter der Frühdiagnostik. Mikro- oder niedrige Werte der Albuminurie sind nicht immer ein eindeutiger Beweis für eine diabetische Nephropathie, zeigen aber eine deutliche Assoziation zur endothelialen Dysfunktion und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko. Bei vielen diabetischen Patienten mit erhöhten Nierenparametern findet sich jedoch keine Albuminurie, so dass hier primär eine mikro/makrovaskuläre Komponente, selten auch Regression der Albuminurie unter Therapie, in der Niere anzunehmen ist.

Definition der diabetischen Nephropathie

Typisch für eine diabetische Nephropathie ist eine über viele Jahre langsam zunehmende Albumin- bzw. später Proteinausscheidung im Harn ohne begleitende Hämaturie.

Weiters ist eine über viele Jahre langsam fortschreitende Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und ein damit verbundener Anstieg der Retentionsparameter zu beobachten, wobei vor allem bei Typ 1 Diabetikern bei der Erstmanifestation der Stoffwechselerkrankung eine deutliche glomeruläre Hyperfiltration bestehen kann. Histologisch findet sich eine mesangiale Expansion, eine Verdickung der glomerulären Basalmembran und eine diffuse oder (vor allem bei Typ1 Diabetes) noduläre Glomerulosklerose. Abzugrenzen von der diabetischen Nephropathie sind Patienten mit anderer Nierenerkrankung und Diabetes mellitus als Begleiterkrankung sowie Patienten mit einem Posttransplantations-Diabetes (NODAT: New Onset Diabetes After Transplantation) (Tab. 1).

Tab. 1

Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie. (Modifiziert nach der Einteilung der National Kidney Foundation [1])

Stadium

Definiert durch

Albumin- Ausscheidng mg/24ha

Kreatinin-Clearance (oder eGFR) ml/minb

Bemerkungen

1a

Mikroalbuminurie, normale Nierenfunktion

30–300

≥ 90

Serum-Kreatinin bzw. Kreatinin-Clearance normal, Blutdruck ev. erhöht, Dyslipidämie. Raschere Progression von KHK, pAVK, cAVK, Retinopathie und Neuropathie

1b

Makroalbuminurie, normale Nierenfunktion

≥ 300

 ≥ 90

2

Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz leichtgradig

 > 300

60–89

Kreatinin-Clearance bzw. eGFRc erniedrigt. Hypertonie, Dyslipidämie, Hypoglykämie-Neigung.

Mit zunehmendem KDOQI-Stadium immer raschere Progression von KHK, pAVK, cAVK, Retinopathie, Neuropathie

3a

3b

Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz mittelgradig

 > 300

45–59

30–44

Zusätzlich Auftreten von renaler Anämie. Zunehmend Störungen des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes, Störungen des Kalzium-, Phosphat- und Knochenstoffwechsels mit Vitamin D-Mangel, Hyperphosphatämie, und sekundärem Hyperparathyreoidismus

4

Nierenschädigung mit Niereninsuffizienz hochgradig

 > 300

15–29

5

5 d

Terminale Niereninsuffizienz

 

 < 15 ohne Nierenersatztherapie mit Dialyse

cAVK cerebrale arterielle Verschlusskrankheit, KHK Koronare Herzkrankheit, pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit

aPer definitionem muss die Albuminurie über mindestens 2–4 Wochen persistieren (siehe auch „positive Befunde“ im Text) und innerhalb von 4 Wochen bestätigt werden

bPer definitionem muss die Nierenschädigung bzw. Niereninsuffizienz über mindestens 3 Monate persistieren, siehe auch KDIGO

cTatsächlich gemessene Kreatininclearance oder errechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR)

Bestimmung der Kreatinin-Clearance und eGFR

Zur Beurteilung des Ausmaßes der Nierenfunktionseinschränkung ist eine Kreatinin-Clearance-Bestimmung (als Schätzmaß für die glomeruläre Filtrationsrate) angezeigt. Eine Serum-Kreatinin-Bestimmung reicht nicht aus, da keine lineare Korrelation zur tatsächlichen Nierenfunktion besteht.

Die in Tab. 2 angegebenen Formeln zur Schätzung der Kreatinin-Clearance (Cockroft-Gault-Formel) bzw. der glomerulären Filtrationsrate (eGFR; MDRD und CKD-EPI Formel) sind bei akutem Nierenversagen, schwankenden Serum-Kreatinin-Werten, sehr adipösen oder mangelernährten Patienten sowie bei Vorliegen ausgeprägter Ödeme ungeeignet bzw. nicht hinreichend genau [2, 3]. Bei derartigen Fehlermöglichkeiten muss die Kreatinin-Clearance mit Hilfe der 24h-Harnsammlung gemessen werden.

Tab. 2

Mathematische Schätzung der Kreatininclearance (als Maß für die GFR) und der glomerulären Filtrationsrate – eGFR

\(\begin{array}{l} 1)\; {\text{Kreatininclearance gesch}}{\text{\"a}} {\text{tzt}} - {\text{Formel nach Cockroft und Gault}}\!: \\\\ {{\rm{C}}_{{\rm{Krea}}}}\;{\rm{ml}}/{\rm{min}} = \displaystyle\frac{{\left( {{\rm{14}}0-{\rm{ Alter \;{a}}}} \right) \times {\rm{kg\;K}} {\text{\"o}} {\text{rpergewicht}}}}{{{\rm{72 }} \times {\rm{ sKrea}}}}{\rm{}} (\times {\rm{ 0,\!85\;bei\;Frauen)}} \\ \end{array}\)

\(\begin{aligned}& \text{2) Kreatininclearance gemessen: } \nonumber\\ &{{\text{C}}_{\text{Krea}}}\text{ ml/min/1}\text{.73}{{\text{m}}^{\text{2}}}=\frac{\text{uKrea}[\text{mg/dl }]\times \text{Harnmenge}[\text{ml}]}{\text{sKrea}[\text{mg/dl }]\times \text{Sammelzeit}[\text{min}]}\times \frac{\text{1.73}{{\text{m}}^{\text{2}}}}{\text{K}\ddot{\mathrm{O}}\text{F}}\end{aligned}\)

3) Glomeruläre Filtrationsrate berechnet (eGFR) – MDRD-Formel: GFR ml/min/1.73 m2 KÖF = 175 ´ (sKrea)−1,154 ´ (Alter)−0,203´(0,742 bei Frauen)

4) Glomeruläre Filtrationsrate berechnet (eGFR) – CKD – EPI Formel: GFR = 141 × min (sKrea/κ, 1)α × max (sKrea/κ, 1) − 1,209 × 0,993 Alter × 1,018 [Frauen] × 1,159 [Schwarze]. κ ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist − 0,329 für Frauen und − 0,411 für Männer, min = minimum von Scr/κ oder 1, max = maximum von Scr/κ oder 1.

CKrea = Kreatininclearance, sKrea = Serum-Kreatinin [mg/dl]; uKrea = Urin-Kreatinin [mg/dl]; KÖF = Körperoberfläche

Die heute bevorzugt empfohlene eGFR mittels MDRD-Formel ist im Bereich zwischen 20–60 ml/min/1,73 m2 validiert. Basis der Berechnung soll eine nach IDMS (= isotope dilution mass spectrometry) Goldstandard kalibrierte Serum-Kreatinin-Bestimmung sein, die MDRD-Formel in der Tab. 2 ist an diesen neuen Standard bereits angepasst und gilt für Personen ab 18 Jahren [4]. MDRD = Modification of Diet in Renal Disease-Studie – eGFR-Kalkulator (4 Varianten) im Internet zu finden [3]. Zunehmend wird auch die CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) Formel als Alternative in die Routine eingeführt [5]. Für diese Formel wurde mehrfach gezeigt, vor allem im Stadium 2–3 genauer als die MDRD-Formel zu sein [6].

Diagnostik der diabetischen Nephropathie

Screening auf Mikroalbuminurie

Bei Typ 1 Diabetes Beginn 5 Jahre nach Diagnosestellung, bei Typ 2 Diabetes mit der Diagnosestellung (Tab. 3).

Tab. 3

Definition der Mikroalbuminurie je nach Urinsammelmethode

 

Befristete Urinsammlung (Nachtharn)

(µg/min)

24 Stunden-Urinsammlung

(mg/24 h)

Albumin/Kreatinin-Ratio (Spontanharn)

(mg/g)

Normal

 < 20

 < 30

 < 30

Mikroalbuminurie

20–200

30–300

30–300

Makroalbuminurie

> 200

 > 300

 > 300

Aufgrund der Variabilität der Albuminausscheidung werden zur Diagnostik der Mikroalbuminurie mindestens zwei positive Befunde innerhalb von 2–4 Wochen gefordert.

Positive Befunde finden sich jedoch z. B. auch bei akut fieberhaften Erkrankungen, Harnwegsinfekten, ausgeprägter Hyperglykämie und arterieller Hypertonie, bei Herzinsuffizienz und nach körperlicher Anstrengung aufgrund nichtdiabetischer Pathologie verursacht. Aufgrund der besten Praktikabilität hat sich in den letzten Jahren die Bestimmung der Albumin/Kreatinin Ratio bzw. bei Zunahme der Proteinurie die Protein/Kreatinin Ratio im Harn zunehmend durchgesetzt. Ein konklusives Flussdiagramm zum Screening zeigt die Abb. 1.
https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00508-012-0262-6/MediaObjects/508_2012_262_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

„Flowchart“ der initialen Abklärung diabetischer Nephropathie

Differentialdiagnosen der diabetischen Nephropathie

Auch bei Diabetikern sollte immer an eine mögliche andere, nicht-diabetische Ursache der Proteinurie bzw. Nierenfunktionseinschränkung gedacht werden, insbesondere wenn mindestens eine der folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Diabetesdauer unter 5 Jahren bei Typ1 Diabetes

  • Fehlende (insbesondere proliferative) diabetische Retinopathie als Ausdruck einer generalisierten diabetischen Mikroangiopathie

  • Pathologisches Harnsediment mit Mikrohämaturie (insbesondere Akanthozytennachweis)

  • Sehr rasche Zunahme der Albuminurie

  • Rascher Kreatininanstieg

  • Abnormale Nierensonographie (z. B. Seitendifferenz)

Differentialdiagnostisch häufig zu erwägende Nierenerkrankungen, die auch zusätzlich zu einer diabetischen Nephropathie bestehen können sind eine hypertensive Nephropathie oder eine ischämische Nephropathie als Folge einer Atherosklerose der größeren Nierengefäße. Bei ausgeprägter Proteinurie sind insbesonders andere renoparenchymatöse Erkrankungen wie Glomerulonephritiden oder Amyloidose anzudenken. Bei unklaren Befunden sollte gegebenenfalls nach nephrologischer Abklärung die Indikation zur Nierenbiopsien gestellt werden.

Zu beachten ist, dass auch ohne ausgeprägte Proteinurie schon eine eingeschränkte Nierenfunktion bestehen kann. Bis zu 55 % der Patienten entwickeln in Langzeitbeobachtungen eine GFR unter 60 ml/min ohne vorangehende Mikroalbuminurie [79] Insbesonders Patienten mit Typ 2 Diabetes „folgen“ nicht immer der „klassischen“ Entwicklung einer diabetischer Nephropathie, so dass unabhängig von der Eiweißbestimmung im Harn, auch eine regelmäßige Kreatininbestimmung im Serum erfolgen sollte.

Therapeutische Gesichtspunkte bei diabetischer Nephropathie

Die Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie kann durch Optimierung der Blutzucker- und Blutdruckeinstellung, durch Vermeidung von Zigarettenrauchen sowie Normalisierung erhöhter Eiweißzufuhr zumindest verlangsamt werden.

Wegen des schon im Stadium 1a erhöhten kardiovaskulären Risikos sollte zusätzlich auf eine konsequente Behandlung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren geachtet werden. Bei morbider Adipositas ist ein chirurgisches Vorgehen mit Magenbypass zu überlegen zumal es Hinweise darauf gibt, dass sich neben verschiedenen günstigen metabolischen Effekten auch eine Stabilisierung oder sogar Verbesserung der Nierenfunktion ergeben kann.

Ab Stadium 2 ist eine nephrologische Begutachtung im Einzelfall zu empfehlen. Dabei sollte die Diagnose der diabetischen Nephropathie gesichert und mögliche Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden.

Ab Stadium 3 sollte eine gemeinsame Betreuung durch Diabetologen und Nephrologen erfolgen und zusätzlich Augenmerk auf mögliche renale Folgeerkrankungen gelegt werden (siehe auch Tab. 1, ab Stadium 3a).

Ab Stadium 4 ist die führende Betreuung durch Nephrologen obligat wegen der erforderlichen Vorbereitung zur Nierenersatztherapie. Dabei ist die Eignung für eine alleinige Nierentransplantation (Lebendspende?), Aufnahme auf die Warteliste oder auch eine kombinierte Nieren- und Pankreastransplantation (bevorzugt bei Typ 1 Diabetes aber auch in ausgewählten Fällen bei Typ 2 Diabetes möglich) zu prüfen. Optimal wäre es, eine präemptive Transplantation (Lebend- oder post mortem Spende) durchzuführen, jedoch ist bei vielen Patienten primär Hämodialyse oder Peritonealdialyse als Ersttherapie erforderlich.

Die Auswahl des Nierenersatzverfahrens (Hämodialyse, Peritonealdialyse, Transplantation) erfolgt nach den speziellen Indikationen und Kontraindikationen, den Patientenpräferenzen und den individuellen Lebensumständen.

Diabeteseinstellung

Bei Typ 1 und Typ 2 Diabetes sollte möglichst eine Optimierung der diabetischen Stoffwechselsituation angestrebt werden. In der Primärprävention sind niedrigere HbA1c Werte zu fordern als in fortgeschrittenen Stadien renaler Insuffizienz und Sekundärprävention. Hier hat sich in den Studien ein HbA1c „Zielkorridor“ von 6,5 bis 7,5 % als sicher erwiesen, im KDOQI Stadium 5/ Dialyse von 7 bis 8 %. Unabhängig davon sollte aufgrund Vorgeschichte, Komorbidität, Hypoglykämieneigung und diabetischer Begleiterkrankungen (Retinopathie, Neuropathie) insbesonders bei älteren Patienten eine individualisierte Festlegung der Therapieziele erfolgen. Die Wertigkeit des HbA1c als Parameter der Stoffwechselkontrolle wird bei fortgeschrittener renaler Insuffizienz jedoch durch veränderten Erythrozytenumsatz, Carbamylierung sowie begleitende Erythropoietintherapie beeinflusst. Hier besteht zusätzliche Bedeutung in der durchgeführten Blutzuckerselbstmessung und Protokollierung. Bei nachlassender Nierenfunktion ist besonders das erhöhte Risiko der Hypoglykämie zu berücksichtigen. Die Wahl antidiabetischer und anderer Medikamente bedarf bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöhter Aufmerksamkeit, da Zulassungseinschränkungen und Kontraindikationen vorliegen können.

Wichtige Therapie-Besonderheiten bei nachlassender Nierenfunktion

  • Metformin ist wegen der erhöhten Gefahr einer Laktatazidose bei Frauen über einem Serum-Kreatinin von 1,4 mg/dl und bei Männern ab 1,5 mg/dl (entspricht einer Kreatininclearance von ca. 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert. Zu beachten bleibt auch, dass in den pharmakologischen Richtlinien immer auf Kreatininclearance und nicht auf eGFR Bezug genommen wird.

  • Unter den Sulfonylharnstoffen sollte auf die Gabe von Glibenclamid (heutzutage kaum mehr verwendet), welches vorwiegend renal eliminiert wird, wegen der Kumulationsgefahr mit Neigung zu schwerer und protrahierter Hypoglykämie verzichtet werden. Bei Glimepirid und Gliclacid ist häufig eine Dosisreduktion erforderlich, der Gebrauch von Glimepirid ist aber besonders wegen der aktiven Metaboliten gefährlicher (verursacht im Einzelfall lebensbedrohliche protrahierte Hypoglykämien) als Gliclacid, das zwar auch renal ausgeschieden wird, aber keine aktiven Metaboliten hat. Lediglich bei Gliquidon (wird nur zu 5 % renal eliminiert) ist keine Dosisanpassung notwendig.

  • Bei Verwendung von Gliniden ist ebenso auf eine Dosisreduktion zu achten.

  • Glitazone (Pioglitazon) können unter Berücksichtigung der erhöhten Neigung zu Natrium- und Flüssigkeitsretention unter engmaschiger klinischer Kontrolle eingesetzt werden, sie sind kontraindiziert bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz und Blasenkrebsanamnese. Auch das erhöhte Frakturrisko sollte insbesondere bei gleichzeitigem sekundären Hyperparathyreoidismus und renaler Osteopathie bedacht werden.

  • Glukosidasehemmer: Acarbose und Miglitol: ab einer eGFR < 30 zu vermeiden, werden renal eliminiert.

  • GLP-1 Analoga: Exenatid: Dosisreduktion bei Kreatininclearance 30 bis 50 ml/min, < 30 ml/min nicht empfohlen; Liraglutid: fehlende Daten bei Kreatininclearance < 60 ml/min.

  • DPP-4 Hemmer: Sitagliptin: Kreatininclearance < 30 ml/min: 25 mg/die, 30–50 ml/min: 50 mg/die.

    Vildagliptin: Kreatininclearance < 50 ml/min: 50 mg/die;

    Saxagliptin: Kreatininclearance < 50 ml/min: 2,5 mg/die; nicht empfohlen im CKD-Stadium 5D

    Linagliptin: keine Dosisanpassung erforderlich.

    Zu beachten bleiben auch die Kontraindikationen bei zunehmender Zahl an Kombinationspräparaten mit Metformin.

  • Bei Insulinen ist auf eine mögliche Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Nierenfunktionseinschränkung zu achten.

Blutdruckeinstellung

Eine antihypertensive Behandlung von Diabetespatienten hat das Ziel, Auftreten und Progression einer diabetischen Nephropathie sowie makrovaskuläre Komplikationen und vorzeitigen Tod zu vermeiden. Daraus ergeben sich folgende Teilaspekte: Verhinderung des Auftretens bzw. Rückbildung einer Albuminurie; Erhalt der Nierenfunktion; Verhinderung der terminalen Niereninsuffizienz; Reduktion kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität [10].

Das Blutdruckziel für alle Diabetiker liegt in den aktuellen Leitlinien großer Gesellschaften noch bei < 130/< 80 mmHg, bei Patienten mit einer Proteinurie größer 1 g/Tag bei 125/75 mmHg [11]. Diese Zielwerte waren zumeist durch epidemiologische Analysen, aber nicht durch randomisierte Studien bedingt. Aufgrund neuerer Erkenntnisse und J-förmiger Mortalitätsassoziation sollte diese Empfehlung hinterfragt und Blutdruckwerte kleiner 120/70 mmHg insbesondere bei Patienten mit einer bekannten koronaren Herzerkrankung vermieden werden. Durch rezente, große Studien ist eine Neubewertung der Zielwerte erforderlich, in Frühstadien diabetischer Nephropathie werden zukünftig andere Zielwerte als in Spätstadien zu diskutieren sein [12, 13]. Diese Überlegungen fließen auch erstmals in die von der European Society of Cardiology publizierten Guidelines betreffend kardiovaskuläre Erkrankungen ein [14].

Bei Diabetikern mit chronischer Nierenerkrankung ohne erhöhte Albuminausscheidung können daraus Empfehlungen zu höheren Zielwerten £ 140/£ 90 mmHg resultieren, bei bestehender Nephropathie mit erhöhter Albuminauscheidung im KDOQI Stadium 1 bis 4 ein Beibehalten der bisherigen Empfehlungen £ 130/£ 80 mmHg zur Reduktion von Proteinurie und Progression. Angiotensin Rezeporblocker (ARB) oder ACE-Hemmer sollten in der first line-Therapie eingesetzt werden, wenn eine Mikroalbuminurie (> 30 mg/24 Stunden) vorliegt und eine blutdrucksenkende Therapie erforderlich ist. Die Zielblutdruckwerte sind Vorgaben, welche in jedem Falle individuell bewertet werden müssen, abhängig von kardiovaskulären Begleiterkrankungen, Morbidität, Alter und Lebenserwartung. Eine genauere Definition des Zielblutdrucks auch im Vergleich zu nicht diabetischen Hypertonikern wird weitere Studien erfordern [15]. Für eine zu starke Blutdrucksenkung ist kein Nutzen für das kardiovaskuläre Risiko belegt; der bewiesene Benefit für das Schlaganfallrisiko wird durch vermehrte Nebenwirkungen und möglicherweise eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erkauft [16]. Wichtig erscheint ein kontinuierliches Erreichen des Zielblutdruckes, starke Schwankungen können nur durch häufige, regelmäßige Messungen erfasst werden.

Eine Therapie mit einem ACE-Hemmer kann die Inzidenz der Mikroalbuminurie reduzieren [1719]. Bei Mikroalbuminurie oder manifester Nephropathie wurden vormalig ARB (beste Datenlage bei Typ 2 Diabetes) oder ACE-Hemmer (beste Datenlage bei Typ 1 Diabetes) empfohlen. In den aktuellen Guidelines der amerikanischen Diabetesgesellschaft findet sich eine gleichwertige Empfehlung der beiden Medikamentengruppen für Typ 1 und Typ 2 Diabetes und hebt damit diese historischen Unterschiede auf [20].

Allfällig sind RAS-Hemmer auch in Kombination mit Diuretika erforderlich: Thiazide oder Thiazidanaloga bis zu einem Serum-Kreatinin von 1,8 mg/dl, Schleifendiuretika bei stärker eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Nichterreichen der Zielwerte in Kombination oder bei Unverträglichkeit der Renin-Angiotensin-System (RAS) – Blockade anstatt, sollten vorzugsweise nicht Dihydropyridin- Kalziumantagonisten eingesetzt werden [21]. Weiters sind sehr häufig Kombinationen mit allen anderen Antihypertensiva (Auswahl abhängig von weiteren Begleiterkrankungen) erforderlich um das genannte Blutdruck-Therapieziel dauerhaft zu erreichen.

In zwei rezenten Studien (ONTARGET und ALTITUDE) ist durch Kombination von ACE – Hemmern und ARB und/oder Renininhibitoren eine Reduktion der Proteinurie gezeigt worden, jedoch kam es zu einem beschleunigten Erreichen renaler Endpunkte und vermehrtem Auftreten von Hyperkaliämie, sodass die duale Blockade des RAS derzeit nicht empfohlen wird [2224].

Zielwerte und Maßnahmen bei diabetischer Nephropathie

  • RR £ 140/£ 90 mmHg bei fehlender Eiweißausscheidung

  • RR £ 130/£ 80 mmHg bei Mikroalbuminurie oder Proteinurie (bei KHK nicht unter 120/70 mmHg)

  • HbA1c „Zielkorridor“ 6,5 bis 7,5 % (bei fortgeschrittener renaler Insuffizienz)

  • HBA1c in Dialyse/Peritonealdialyse 7 bis 7,9 %

  • LDL-Cholesterin < 100 mg/dl; bei manifester koronarer Herzkrankheit < 70 mg/dl

  • HDL-Cholesterin > 40 mg/dl

  • Triglyzeride < 150 mg/dl

  • Hämoglobin 9–11 g/dl (eGFR Stadium 4–5)

  • Elektrolyte im Normbereich

  • Normalisierung der Eiweißzufuhr auf täglich 0,8 bis 1 g/kg Körpergewicht

  • Thrombozytenaggregationshemmer

  • Verzicht auf Rauchen

  • Reduktion erhöhter Salzzufuhr

  • Exakte Nutzen-Risiko-Abwägung vor Einsatz potentiell nephrotoxischer Medikamente (z. B. nicht steroidale Antirheumatika, Antibiotika) und diagnostischer Maßnahmen wie Röntgen-Kontrastmittel-Gabe.

  • Protektive Maßnahmen bei Röntgen-Kontrastmittel-Gabe: wegen der erhöhten Gefahr eines akuten Nierenversagens (CT mit KM: bei eGFR < 45 ml; bei arteriellen Angiographien eGFR < 60 ml) bei Notwendigkeit auf ausreichende Hydrierung achten: z. B. Hydrierung mit 0,9 % NaCl-Lösung (1 ml/kg/h für 12 h vor bis 12 h nach Kontrastmittel-Gabe) oder alternativ mit isotoner Natriumbicarbonatlösung (3 ml/kg/h über 1 h vor und 1 ml/kg/h über 6 h nach Kontrastmittel-Gabe) [25]. Zusätzlich (wenngleich nicht endgültig in der Literatur abgesichert) N-Acetylcystein 2 ´ täglich 600–1200 mg oral am Tag vor und am Tag der Untersuchung. Eventuell auch Pausieren von Medikamenten zur RAS Blockade am Untersuchungstag [26].

  • Multifaktorielles Risikofaktor-Management (inklusive vor allem aerober körperlicher Aktivität)

  • Beachten der möglichen Kumulation von Begleit-Medikamenten

  • Beachten des erhöhten kardiovaskulären Risikos mit Screening für Angiopathie

  • Beachten von Harnwegsinfekten (Restharn?) und adäquate Antibiotikatherapie

Kontrollen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie

  • Je nach Nephropathie-Stadium und Progression mindestens 2- bis 4x jährliche Kontrollen

  • HbA1c, Lipide

  • Bestimmung der Albuminurie

  • Bestimmung der Retentionsparameter und Serumelektrolyte (Kreatinin, BUN, Kalium)

  • Bestimmung der eGFR, bei Unklarheiten Kreatinin-Clearance

  • Blutdruck-Selbstmessung mit Protokollierung, empfohlen 24 h-Blutdruckmessung

    Bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min zusätzlich:

  • Blutbild

  • Eisenstatus mit Ferritin, Transferrin, Transferrinsättigung, Serum-Eisen

  • Serum-Phosphat, Serum-Kalzium

  • Parathormon, 25-OH Vitamin D

  • Bestimmung der venösen Blutgase insbesonders bei eGFR < 30 ml/min (renale Azidose?)

  • Cave: Hyperkaliämie beim Einsatz von RAS-blockierenden Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, ARB, Renininhibitoren sowie auch Aldosteronantagonisten.

  • Interdisziplinäre diabetologisch-nephrologische Betreuung ab eGFR < 60 ml/min (Stadium 3)

  • Therapieführung durch den Nephrologen – Vorbereitung auf Nierenersatztherapie oder Transplantation ab einer eGFR < 30 ml/min (Stadium 4)

Bei Auftreten einer akuten Niereninsuffizienz bzw. Verdacht auf das Vorliegen einer nicht diabetischen Nierenerkrankung ist eine umgehende nephrologische Begutachtung des Patienten zu veranlassen.

Evidenzlage

Die Basis dieses Positionspapiers stellen die Empfehlungen der American Diabetes Association und der Deutschen Diabetesgesellschaft dar [10, 20]. Diese Leitlinien werden durch die KDOQI: Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease der National Kidney Foundation sowie die Guidelines der European Society of Cardiology betreffend kardiovaskuläre Erkrankungen ergänzt [14, 27].

Die Senkung des Risikos und der Progression der diabetischen Nephropathie durch eine Verbesserung der Blutglukoseinstellung ist sowohl für den Typ 1 als auch den Typ 2 Diabetes gut gesichert (Evidenzgrad A) [28, 29].

Die frühzeitige Etablierung einer antihypertensiven Therapie mit Hemmung des RAS kann bereits ab dem Stadium der Mikroalbuminurie die Progression der diabetischen Nephropathie verlangsamen und bei bereits vorliegender Proteinurie und Niereninsuffizienz auch das Fortschreiten bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz reduzieren [3032]. Bei Typ 2 Diabetes ist auch eine Verhinderung/Verzögerung des Auftretens der Mikroalbuminurie durch die Therapie möglich. Für die genannten Empfehlungen gilt ebenso der Evidenzgrad A.

Interessenkonflikt

M. A. kein Interessenkonflikt.

R. E. kein Interessenskonflikt.

F. C. P. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Amgen, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Fresenius Medical Care, Gambro Hospital, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Merck Sharp & Dohme, Pharmacia, Sanova, Takeda. Kongresseinladungen: Abbott, Amgen, Astellas, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Fresenius Medical Care, Gambro Hospital, Genzyme, Janssen-Cilag, Merck Sharp&Dohme, Novartis, Pfizer, Ratiopharm, Roche, Shire, Takeda, Wyeth-Lederle.

A. K.-W. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der öDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Astra Zeneca, Bayer Health Care, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline Pharma, Eli Lilly, Merck Sharp&Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Roche, sanofi-aventis.

R. P. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Abbott, Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Johnson&Johnson Medical, Eli Lilly, Merck Sharp&Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Roche, sanofi-aventis, Takeda.

A. R. R. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Abbott, Amgen, Novartis, Servier, Takeda.

M. R. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Eli Lilly, Novo Nordisk, sanofi-aventis, Takeda.

M. S. kein Interessenskonflikt.

M. C. hat von folgenden Unternehmen, die auch fördernde Mitglieder der ÖDG sind, Forschungsunterstützungen und/oder Honorare erhalten: Abbott, Astra Zeneca, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline Pharma, Eli Lilly, Merck Serono, Merck Sharp&Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Roche, Roche diagnostics, sanofi-aventis, Servier, Takeda.

G. S. kein Interessenskonflikt.

Copyright information

© Springer-Verlag Wien 2012