Die Therapie der terminalen dilatativen Kardiomyopathie mit Wachstumshormon

Zusammenfassung

Die bisherigen tier- und humanexperimentellen Daten lassen annehmen, daß die normale Herzfunktion zumindest teilweise von einer intakten GH/IGF-1-Achse (Wachstumshormon/Insulin-like Growth Factor-1) abhängig ist. Das Syndrom Herzinsuffizienz scheint mit einer gestörten Aktivität dieses hormonellen Systems einherzugehen. Bislang sind vielversprechende Daten von Phase-II-Therapiestudien mit rekombinantem humanem Wachstumshormon bei chronisch-kongestiver Herzinsuffizienz infolge dilatativer Kardiomyopathie veröffentlicht worden. Die Rationale hinter diesen Studien, das heißt hinter der Behandlung der dilatativen Kardiomyopathie mit Wachstumshormon, baut letztlich auf dem physikalischen Gesetz nach Laplace auf. Die zugrundeliegende Hypothese lautet: Wachstumshormon bewirkt bei der dilatativen Kardiomyopathie eine Zunahme der ventrikulären Wanddicke und damit die Abnahme des intraventrikulären Durchmessers. Daraus resultiert eine Abnahme der (systolischen) Wandspannunng, womit das kranke Herz erneut aus sich selbst heraus – autoregulatorisch – fähig wird, die vermehrte diastolische Füllung (vergrößerter enddiastolischer Durchmesser) durch den Auswurf eines größeren Schlagvolumens zu kompensieren. Somit darf angenommen werden, daß rekombinantes humanes Wachstumshormon die systolische Pumpfunktion des Herzens bei der dilatativen Kardiomyopathie verbessert. Die Zukunft wird zeigen, ob Wachstumshormon in besagter Indikation (chronisch-kongestive Herzinsuffizienz infolge dilatativer Kardiomyopathie) eine wertvolle zusätzliche Behandlungssubstanz zu den bereits angewandten Arzneimitteln – Hemmstoffe des Angiotensin-Konversionsenzyms, Diuretika, Nitrate, Digoxin und Betablocker (Carvedilol) – darstellt. Die ins Feld geführten Nachteile berücksichtigend – hohe Medikamentenkosten, bislang noch Unmöglichkeit der peroralen Wachstumshormon-Einnahme, potentiell gefährliche Therapie hinsichtlich Begünstigung der Entstehung von Dickdarmkarzinomen, häufigeres Auftreten von De-novo-Leukämien, Rückfälle von Leukämien und zentralnervösen Tumoren unter Wachstumshormon – scheint die terminale, transplantationsbedürftige Herzinsuffizienz infolge dilatativer Kardiomyopathie die einzige Kosten-Nutzen- und Risiko-Nutzen-günstige Indikation zu sein, wo sich Wachstumshormon – alleine oder in Kombination mit einer der bisher verwendeten Substanzen zur Behandlung der chronisch-kongestiven Herzinsuffizienz – im klinischen Alltag etablieren könnte. Dies aus drei Gründen: Erstens stellt die terminale chronisch-kongestive Herzinsuffizienz infolge dilatativer Kardiomyopathie nebst der ischämisch bedingten Herzkrankheit die häufigste Indikation für eine Herztransplantation im Erwachsenenalter dar. Zweitens befindet sich die herzchirurgische Transplantationsmedizin bei ausgeprägtem Mangel an menschlichen Spenderorganen weltweit aktuell in einem erheblichen Engpaß, und drittens, weil in absehbarer Zukunft zur Herztransplantation alternative Therapiemodalitäten gefunden werden müssen.

Summary

The data from animal and human in-vivo studies suggest that cardiac function is dependent in part on the normal function of the GH/IGF-1 axis (growth hormone/insulin-like growth factor-1). The syndrome of heart failure appears to be associated with a perturbation of the GH/IGF-1 axis. So far encouraging results from phase II clinical trials evaluating the effects of long-term growth hormone-treatment in patients with moderate to severe chronic congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy have been published. In these studies growth hormone (i. e., DNA-derived recombinant human growth hormone) was not used alone but in addition to standard optimal therapy for chronic heart failure. The following rationale is the basis of chronic congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy: According to Laplaces’s Law, cardiac wall stress (i. e., the force acting per unit of cross-sectional area of the ventricular wall) is directly related to intraventricular pressure and ventricular radius and inversely related to ventricular wall thickness. Cardiac (ventricular) wall stress increased in dilated cardiomyopathy (mainly because of the dilatation of the ventricles and to a minor extent because of the relative reduction in ventricular thickness). Growth hormone seems to be capable of increasing ventricular wall thickness in dilated cardiomyopathy, thus, reducing cardiac wall stress which in turn leads to an improvement in systolic cardiac performance. Recombinant human growth hormone as a pharmacologic treatment is not only an expensive but also risky therapeutic modality (e. g., potential risk of inducing colonic carcinoma, de-novo leukemias, relapses of leukemias and central nervous system tumors). Given these pre-requisites and a receptivity for cost-effectiveness and risk-benefit analyses, it seems as if subcutaneous recombinant human growth hormone – as an additional therapeutic substance in conjunction with one of the widely accepted drugs for end-stage chronic congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy – e. g., angiotensin-converting-enzyme inhibitors, diuretics, nitrates, digoxin, and beta-adrenergic receptor blockers (Carvedilol) – could either become a bridge to transplantation (i. e., supporting patients awaiting transplantation) or an alternative to the very expensive cardiac transplantation. There are three reasons for this hypothesis. First, the fact that end-stage dilated cardiomyopathy along with ischemic heart disease are the main indications for heart transplantation in adults; second, the world-wide small supply of human donor organs for heart transplantation; and, third, the urgent need to find alternative cost-effective and risk-beneficial therapeutic modalities.