Es ist bislang ungeklärt, von welcher Mindestgröße an eine Vermehrung von CD117-positiven interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) in der Muscularis propria des Gastrointestinaltrakts als gastrointestinaler Stromatumor (GIST) bewertet werden sollte. Kleine GIST mit einem maximalen Durchmesser von 1 cm werden auch als mikroskopische GIST bezeichnet und sind wesentlich häufiger als klinisch relevante GIST. Ein Rückfallrisiko besteht bei den kleinen Tumoren im Allgemeinen nicht. Bereits mikroskopische GIST tragen als sehr frühes pathogenetisches Ereignis und als Indikator einer echten Neoplasie mehrheitlich Mutationen im KIT- oder PDGFRA-Gen. Multiple GIST können auf eine hereditäre oder syndromale Genese hinweisen oder Ausdruck einer Metastasierung sein, selten kann es sich aber auch um synchrone oder metachrone sporadische Tumoren handeln. Die adäquate Zuordnung hat erhebliche klinisch-therapeutische Konsequenzen.

„Kleiner GIST“: Hyperplasie der interstitiellen Cajal-Zellen oder gastrointestinaler Stromatumor?

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Verdauungstrakts, die mit ca. 60 % am häufigsten im Magen auftreten, gefolgt vom Dünndarm mit etwa 30 % und seltener im Rektum oder noch seltener im Ösophagus. Außerdem existieren intraabdominelle GIST ohne Beziehung zum tubulären Gastrointestinaltrakt, die auch als extragastrointestinale GIST (E-GIST) bezeichnet werden [1]. Viel häufiger nehmen diese Tumoren ihren Ausgang von der glattmuskulären Wandung des tubulären GI-Trakts und zwar mutmaßlich von den interstitiellen Cajal-Zellen (ICC) in Nachbarschaft des Plexus myentericus bzw. einer gemeinsamen weniger differenzierten Vorläuferzelle.

Die Inzidenz kleiner GIST mit einem Durchmesser von 1 cm oder weniger liegt bei systemischer Aufarbeitung von Autopsiemägen oder Gastrektomiepräparaten weit höher als die von klinisch relevanten größeren Tumoren. In vollständig aufgearbeiteten Gastrektomiepräparaten bzw. Autopsiemägen zweier Studien aus Japan und Deutschland [2, 3] konnten in 35 % bzw. 22,5 % aller Fälle sogenannte asymptomatische Mikro-GIST (0,2–10 mm Durchmesser) nachgewiesen werden. Demgegenüber ist die Zahl klinisch relevanter gastrointestinaler Stromatumoren mit ca. 15 bis 20 Neuerkrankungen/1 Mio. Einwohner und Jahr deutlich niedriger [4, 5]. Gerade kleine GIST zeigen oft eine sehr enge räumliche Beziehung und Verzahnung mit der umgebenden Muscularis propria (Abb. 1), möglicherweise als Ausdruck einer parakrinen Interaktion zwischen Muskelzellen und ICC in der Frühentwicklung von GIST. Größere Tumoren verlieren diese enge Beziehung zur glatten Muskulatur dann mit zunehmender Größe zugunsten eines zumeist expansiven verdrängenden Wachstums gegenüber der Umgebung.

Abb. 1
figure 1

Enge räumliche Beziehung kleiner gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) mit der umgebenden Muscularis propria. (a, HE-Färbung, Vergrößerung 100:1) erkennt man einen kleinen spindelzelligen GIST, der an seiner Zirkumferenz eng mit der glatten Muskulatur interagiert. Dies kann möglicherweise ein Ausdruck einer parakrinen Interaktion zwischen Muskel- und Cajal-Zellen sein. Die Tumorzellen exprimieren KIT (b, Vergrößerung 100:1), die Muskulatur exprimiert Desmin (c, Vergrößerung 100:1)

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Die Nomenklatur gerade der kleinen Läsionen ist in der Literatur variabel, weil unklar ist, bis wann noch von einer Hyperplasie der ICC im Sinne einer reinen und reversiblen Zellvermehrung und ab wann von einer echten Neoplasie ausgegangen werden kann. Eine Studie an 3 Patientinnen mit familiären, multiplen GIST erbrachte mithilfe der Untersuchung des HUMARA-Lokus auf Klonalität als Größengrenze zwischen ICC-Hyperplasie und GIST für Letzteren einen Durchmesser von >5 mm [6]. Es wurden allerdings nur Fälle mit vermutlich hereditärer Disposition untersucht, während kleine sporadische Tumoren nicht zur Untersuchung kamen. Aktuell werden für die Frühformen von GIST Begriffe wie „sporadische ICC-Hyperplasie“ [7], „GIST tumorlet“ [3], „mikroskopischer GIST“ [2, 8] oder „minimaler GIST“ [9] verwendet. Der Begriff der ICC-Hyperplasie taucht heute eher im Kontext hereditärer Dispositionen z. B. im Rahmen der Neurofibromatose Typ I oder bei Keimbahnmutationen im KIT-Gen auf. Bei diesen Patienten treten häufig neben manifesten GIST von relevanter Größe an zahlreichen weiteren Stellen des Gastrointestinaltrakts kleinste inzidentelle ICC-Knötchen als mutmaßliche Vorläufer auf [6]. Neben den nodulären ICC-Proliferationen können häufiger auch eher lineare ICC-Vermehrungen beobachtet werden, die zudem äußerst selten auch sporadisch beobachtet werden [10]. In unserem eigenen Register mit mehr als 3000 GIST konnten wir ein derartiges Phänomen bei 3 Patienten beobachten, exemplarisch ist ein linearer GIST des Ileums in Abb. 2 dargestellt.

Abb. 2
figure 2

Linearer gastrointestinaler Stromatumor (GIST) des Ileums. Sehr selten können GIST auch eine lineares (statt ein noduläres) Wuchsmuster aufweisen (a, Übersichtsaufnahme, HE-Färbung, Vergrößerung 40:1). Die Tumorzellen exprimieren DOG-1 (b, Vergrößerung 40:1), CD34 (c, Vergrößerung 40:1) und CD117 (d, Vergrößerung 40:1)

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KIT-/PDGFRA-/BRAF-Mutationen in der Pathogenese von GIST

Es ist durch zahlreiche Studien belegt, dass in 85–90 % aller GIST als wesentliche onkogene Treiber Mutationen im KIT- oder PDGFRA-Gen nachzuweisen sind. BRAF-Mutationen (bislang stets p.V600E) sind demgegenüber viel seltener und machen vermutlich etwa 1–2 % aus. Je sensitiver die Methoden zum Nachweis solcher Mutationen in den vergangenen Jahren wurden und je häufiger eine Anreicherung der Tumor-DNA z. B. durch Makro- oder Mikrodissektion erfolgte [11, 12], desto höher war auch die Frequenz der Mutationen bereits in kleinen GIST von 1 cm Größe und kleiner. Es handelt sich also um ein frühes pathogenetisches Ereignis, welches die autonome Proliferation von GIST-Vorläuferzellen antreibt. Interessant ist die Beobachtung, dass gerade bei kleinen, nicht nennenswert proliferationsaktiven und teilweise regressiv kalzifizierten GIST gehäuft seltenere Mutationstypen auftreten, deren onkogenes Potenzial offenbar geringer ist als das der GIST mit häufigeren Mutationstypen im KIT-Exon 9 oder 11 [13]. Es ist gut vorstellbar, dass es sich also bei einer Subgruppe von GIST bedingt durch die Primärmutation in KIT oder PDGFRA um selbstlimitierende Neoplasien handelt. Unabhängig von der mutmaßlich tumorinitiierenden Primärmutation erwerben GIST außerdem im Rahmen ihrer Progression weitere genomische Alterationen, z. B. in Form chromosomaler Gewinne und/oder Verluste [14, 15], ohne die möglicherweise das Wachstum über eine gewisse Größe hinaus nicht möglich ist. Die meisten Studien zeigen in GIST zusätzlich zytogenetische Aberrationen, am häufigsten Verluste von 1p, 13q, 14q, und 15q sowie „loss of heterozygosity“ (LOH) auf 22q, wobei dies v. a. GIST mit Primärmutationen in KIT oder PDGFRA, nicht aber die Subgruppe der GIST ohne diese Primärmutationen betrifft [16]. Bei Korrelation der Daten hochauflösender „comparative genomic hybridisation“ (CGH) mit Genexpressionsanalysen zeigt sich, dass bekannte Onkogene wie z. B. KRAS bei Chromosom-12p-Amplifikation hochreguliert sind, während Tumorsuppressorgene wie KIF1B, PPM1A und NF2 auf Chromosom 1p, 14q und 22p verloren gehen. In der sehr häufig von Alterationen betroffenen Region 14q23.1 konnten Tumorsuppressorgene wie DAAM1, RTN1 und DACT1 identifiziert werden [16]. Offenbar sind neben den bereits zu detektierenden KIT- oder PDGFRA-Mutationen also zusätzliche genomische oder epigenetische Aberrationen nötig, um die Progression mikroskopischer GIST voranzutreiben.

Somatische BRAF-Mutationen können als alternativer Pathomechanismus ebenfalls zur Entwicklung von GIST führen. Die Tumoren sind bevorzugt im Dünndarm lokalisiert und von unterschiedlichem biologischem Verhalten [17, 18]. Die Wirksamkeit eines BRAF-Inhibitors bei einem metastasierten BRAF-mutierten GIST ist kasuistisch beschrieben [19].

Syndromale GIST und GIST mit hereditärer Genese

GIST mit familiärer Häufung oder in Assoziation mit weiteren Neoplasien können verschiedene genomische Hintergründe aufweisen: Keimbahnmutationen in KIT oder PDGFRA, die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) oder Keimbahnmutationen im Succinatdehydrogenasekomplex.

Mittlerweile sind über 30 Familien beschrieben, die eine Keimbahnmutation im KIT-Gen aufweisen und neben GIST Mastozytosen, Hyperpigmentierungen und eine Dysphagie entwickeln können. Die KIT-Mutationen liegen in den typischen Hot-spot-Regionen des Gens (mit Ausnahme von KIT-Exon 9), das Auftreten zusätzliche Neoplasien hängt von der Lokalisation der KIT-Mutation ab.

Die Frequenz von Keimbahnmutationen in PDGFRA ist deutlich geringer als in KIT mit nur wenigen beschriebenen Familien. Bemerkenswert ist in diesen Fällen das synchrone oder metachrone Auftreten inflammatorischer fibroider Polypen (IFP), die auch in der sporadischen Form häufig PDGFRA-Mutationen tragen [20, 21]. Da außerdem gastrointestinale Lipome und große Hände bei einigen Patienten beobachtet werden können, wird mittlerweile auch vom „PDGFRA-mutant syndrome“ gesprochen.

Bei Patienten mit NF1 ist das Risiko, an einem oder mehreren GIST zu erkranken, deutlich erhöht. Die Prävalenz von GIST bei NF1-Patienten liegt bei 7 %, in Autopsiestudien sogar bei 25 %. Die Tumoren zeigen typischerweise keine Primärmutationen in KIT bzw. PDGFRA und treten oft multipel bevorzugt im Dünndarm auf. Die Mehrzahl der Tumoren verhält sich indolent, eine aggressivere Biologie wird in etwa 15–20 % der Fälle beobachtet [22, 23]. Grundsätzlich ist es jedoch auch möglich, dass auch NF1-Patienten „sporadische“ GIST mit den üblichen KIT- oder PDGFRA-Mutationen entwickeln. Solche Tumoren können dann ggf. auch wie sporadische GIST systemisch therapiert werden. Somit kann auch hier eine KIT und PDGFRA Mutationsanalyse sinnvoll sein.

Tumoren mit Succinatdehydrogenasedefizienz

Eine größere Gruppe unter den GIST ohne KIT- oder PDGFRA-Mutation nehmen die Tumoren mit Succinatdehydrogenase(SDH)-Defizienz ein. Diese kann durch eine inaktivierende Keimbahnmutation in einem der 4 Komplexpartner SDHA/B/C oder D bedingt sein, aber auch infolge einer epigenetischen Hypermethylierung von SDHC auftreten [24]. Bei Keimbahnmutation kommt es zusätzlich zu Paragangliomen (Carney-Stratakis-Syndrom), bei SDHC-Hypermethylierung außerdem zu pulmonalen Chondromen (Carney-Triade). Die Carney-Triade ist entsprechend ihres epigenetischen Hintergrundes nicht erblich und betrifft v. a. jüngere Frauen, die oft multinodulär wachsenden Tumoren sind im Magen lokalisiert und können lymphogen metastasieren. In allen beschriebenen Konstellationen dominieren epitheloide Tumoren im Magen, die immunhistochemisch einen SDHB-Verlust aufweisen unabhängig vom zugrunde liegenden Pathomechanismus (Abb. 3). Diese Eigenschaft teilen sie mit einer weiteren, nur inkomplett verstandenen GIST-Subgruppe, den pädiatrischen GIST. Diese treten bei Kindern und Jugendlichen auf, betreffen ebenfalls bevorzugt den Magen, metastasieren gehäuft lymphogen und zeigen eine epitheloide Morphologie.

Abb. 3
figure 3

Succinatdehydrogenase(SDH)-defiziente gastrointestinale Stromatumoren (GIST). SDH-defiziente GIST können immunhistochemisch unabhängig vom zugrunde liegenden Pathomechanismus am Ausfall von SDHB erkannt werden und müssen bei GIST ohne KIT- oder PDGFRA-Mutation erwogen werden (SDHA [Succinatdehydrogenase(SDH) Untereinheit A], Vergrößerung 100:1, SDHB [Succinatdehydrogenase(SDH) Untereinheit B], Vergrößerung 100:1)

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Eine sehr gute aktuelle Übersicht zum Thema der hereditären Disposition und der syndromalen GIST findet sich bei Ricci [25].

Bedeutung des synchronen Auftretens von mehr als einem GIST

Bei mehr als einer Manifestion eines GIST wird im Allgemeinen von einem metastasierten Tumorleiden oder von einer hereditären Genese ausgegangen. Verschiedene Studien zeigen, dass diese Hypothese nicht zwangsläufig richtig ist, da in einem Teil der Fälle die verschiedenen Tumormanifestationen unterschiedliche Primärmutationen in KIT bzw. PDGFRA aufweisen und sich somit als sporadisch erweisen. Oft sind dies eher kleine, wenig aggressive GIST, die nicht unbedingt im selben Abschnitt des Gastrointestinaltrakts auftreten. Bevorzugt betroffen sind Magen und Dünndarm. Insbesondere in der proximalen Magenwand werden zudem mitunter auch mehrere mikroskopische GIST als Zufallsbefund in Gastrektomien bei simultan bestehendem Magenkarzinom beobachtet. Inwieweit hier pathogenetische Zusammenhänge zwischen der mesenchymalen und epithelialen Tumorgenese bestehen, ist ungeklärt. Da die in diesen Fällen auftretenden GIST zumeist klein sind und nur ein geringes Rückfallrisiko besitzen, verschlechtert sich die Prognose der zumeist älteren Patienten mit synchronem Magenkarzinom durch die GIST nicht [26, 27].

In einer eigenen Untersuchung von knapp 1000 konsekutiven GIST konnten multiple Tumoren (definiert als 2 GIST oder mehr) ohne Anhaltspunkte für eine hereditäre Genese in 17 Fällen nachgewiesen werden, davon in 16 Fällen synchron, in einem Fall metachron (bislang nicht publizierte Daten). Die Primärmutationen waren in diesen GIST jeweils unterschiedlich und betrafen sowohl das KIT- als auch das PDGFRA-Gen. Wie es zu dem ungewöhnlichen Auftreten gleich mehrerer derart seltener Tumoren vermutlich unabhängig voneinander kommen kann, ist pathogenetisch ungeklärt. Diskutiert wird ein Feldeffekt durch eine oder mehrere bislang nicht identifizierte Noxen ebenso wie eine mögliche Prädisposition der bestimmten Klone der ICC. Auch genomische Mosaike z. B. mit fokalen Alterationen im NF1-Gen im Gastrointestinaltrakt wurden bereits erwogen, ohne dass bislang eine dieser Theorien substanziell unterfüttert werden konnte [28–32]. In jedem Fall sollte die getrennte genomische Charakterisierung mehrerer Tumormanifestationen erwogen werden, wenn es sich nur um wenige Läsionen handelt oder ein metastasiertes Tumorleiden eher unwahrscheinlich ist.

Prognose von Magen-GIST

GIST des Magens zeigen insgesamt einen günstigeren klinischen Verlauf als solche anderer Primärlokalisation. In einer retrospektiven Studie an fast 2000 GIST konnten Miettinen und Lasota [9] vom Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) dies eindrucksvoll zeigen. Danach weisen auch große, wenig proliferationsaktive Magen-GIST einen günstigeren klinischen Verlauf auf als gleich große Tumoren anderer Primärlokalisation, umgekehrt sind proliferationsaktive, außerhalb des Magens lokalisierte Tumoren auch bei geringerer Größe häufig schon aggressiv. Die Ermittlung der Proliferation anhand der Mitosenzahl erfolgt heute nicht mehr an 50 HPF („high power field“), sondern in einer Fläche von 5 mm2, was bei modernen Mikroskopen zumeist weniger als 20 HPF entspricht. Ein Grund für den günstigeren Verlauf der Magen-GIST könnte das im Vergleich zu anderen Lokalisationen anzutreffende Mutationsspektrum sein, da im Magen über 20 % der Fälle eine prognostisch günstigere PDGFRA-Mutation aufweisen, die in anderen Lokalisationen nur äußerst selten vorkommt. Entsprechende Mutationsdaten von 1365 primären GIST aus unserem Register sind in Abb. 4 getrennt nach den Lokalisationen Magen, Dünndarm und Kolorektum gezeigt [33, 34].

Abb. 4
figure 4

Mutationsdaten aus dem Weichgewebstumorregister NRW mit Daten von 1364 GIST getrennt nach Lokalisation und Mutation. Es ist exemplarisch gut erkennbar, dass PDGFRA-Mutationen (Brauntöne) im Magen viel häufiger als im Dünn- oder Dickdarm vorkommen. wt-GIST gastrointestinaler Stromatumor, Wildtyp

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Auch wegen der prognostischen Relevanz sollte die Mutationsanalyse in GIST zumindest in den Schwerpunktregionen von KIT und PDGFRA heute zum Standard gehören, da auch die Therapieplanung ohne diese nur schwerlich möglich ist. Gerade in Magen-GIST ist in mehr als 20 % der Fälle die zur Imatinibresistenz führende Punktmutation im PDGFRA-Exon 18 p.D842V zu erwarten. Bei GIST außerhalb des Magens wird bei nachgewiesener KIT-Exon-9-Mutation die Imatinibdosis sowohl adjuvant als auch bei metastasiertem Tumorleiden auf 800 mg verdoppelt.

Wichtige Differenzialdiagnosen zu Magen-GIST

Differenzialdiagnostisch müssen bei einer spindelzelligen oder epitheloiden Neoplasie der Magenwand verschiedene Tumoren ausgeschlossen werden, was mit Einsatz eines entsprechenden immunhistochemischen Panels oft gelingt. Leiomyome, die lediglich im distalen Ösophagus und im proximalen Magen häufiger sind als GIST, exprimieren durchgängig und kräftig Desmin. Eingeschlossene, nicht selten zahlreiche CD117-positive Mastzellen sind gelegentlich irreführend, können aber im Zweifel durch Nachweis von Mastzelltryptase identifiziert werden. Schwannome sind kräftig positiv für S100-Protein und häufig von einem dichten lymphozytären Randwall umgeben. Inflammatorische fibroide Polypen sind zwar wie viele Magen-GIST CD34-positiv, aber negativ für CD117 und DOG1, den sensitivsten GIST-Marker. Da diese Tumoren jedoch gleichartige PDGFRA-Mutationen wie GIST aufweisen können, ist zu bedenken, dass ein vermeintlich „klassischer Mutationsnachweis“ in PDGFRA eine GIST-Fehldiagnose resultieren kann [35]. Inflammatorische myofibroblastische Tumoren exprimieren häufig ALK und zeigen zudem ALK- oder ROS1-Translokationen. Auch sie sind negativ für CD117 und DOG1. Dies gilt auch für abdominelle Fibromatosen, die nukleär β‑Catenin exprimieren und häufig CTNNB1-Mutationen aufweisen [36]. Dedifferenzierte Liposarkome exprimieren MDM2 und CDK4 und zeigen entsprechende Clusteramplifikationen. Der Einsatz mehrerer immunhistochemischer Marker ist also im Zweifel empfehlenswert. Das Minimalpanel für GIST sollte CD117, DOG1 und Ki67 umfassen, zudem ggf. SDHB.

Fazit für die Praxis

  • Auch sehr kleine, sog. mikroskopische GIST ≤1 cm tragen oft aktivierende Mutationen in KIT oder PDGFRA und haben daher als echte Neoplasien zu gelten.

  • Die Multizentrizität allein ist kein ausreichender Beleg für eine hereditäre oder syndromale Genese oder ein metastasiertes GIST-Leiden.

  • Die Mutationsanalyse – bei GIST mit signifikantem Rückfallrisiko mittlerweile Standard – kann im Zweifel bei multiplen synchronen GIST-Manifestationen bei der Klärung helfen.

  • Ein SDH-defizienter GIST kann immunhistochemisch am Ausfall von SDHB erkannt werden und muss bei GIST ohne KIT- oder PDGFRA-Mutation erwogen werden.

  • Magen-GIST haben eine günstigere Prognose als vergleichbare Tumoren anderer Primärlokalisation, möglicherweise durch einen höheren Anteil PDGFRA-mutierter Läsionen.