Epidemiologie

In Deutschland zählt das Adenokarzinom des Magens zur fünft- (Männer) bzw. sechsthäufigsten (Frauen) krebsbedingten Todesursache und nimmt bei der Inzidenz den 8. (Männer) und 9. (Frauen) Rang ein. Nach Angaben der Gesundheitsberichterstattung des Bundes, herausgegeben vom Robert-Koch-Institut in Berlin [8], erkranken jedes Jahr in Deutschland ca. 16.000 Menschen an einem Magenkarzinom, davon entfallen 9200 Fälle auf Männer. Die altersstandardisierte Inzidenz ging zwischen 1990 und 2004 bei Frauen um 38 % und bei Männern um 30 % zurück. Die Mortalität fiel in diesem Zeitraum um 45 % [8]. Die Fünfjahresüberlebensrate hat sich seit 1980 verbessert und liegt bei 35 % (Männer) bzw. 31 % (Frauen). Trotz dieser positiven Tendenz hat das Magenkarzinom allgemein eine schlechte Prognose. Jedes Jahr versterben noch ca. 10.000 Menschen daran. Es ist v. a. eine Erkrankung des Alters. Die altersspezifische Erkrankungsrate nimmt mit dem Alter kontinuierlich zu und erreicht bei Männern und Frauen den Gipfel erst jenseits des 85. Lebensjahrs. Im internationalen Vergleich liegt die Erkrankungs- und Sterberate in Deutschland an zweiter Stelle hinter Polen und Tschechien [8].

Adenokarzinome der Kardia werden in der Gesundheitsberichtserstattung des Bundes nicht separat aufgeführt. Sie sind vermutlich sowohl bei den Karzinomen des Magens (C16.0) als auch bei denen des Ösophagus (C15.9) enthalten, wenn bei fortgeschrittenem Tumorleiden die Zuordnung zum Ausgangspunkt nicht mehr möglich ist.

Ätiopathogenese

Das Magenkarzinom tritt sporadisch, familiär und hereditär auf. Correa [10] beschrieb 1988 ein Modell für die Karzinogenese des sporadischen Magenkarzinoms. Eine chronische atrophisierende Gastritis führt zu einer intestinalen Metaplasie, dem Auftreten von Epitheldysplasien und schließlich zum Karzinom. Im initialen Modell wurden eine salzhaltige Kost und Medikamente als wesentliche Ursachen für die Entstehung der Magenschleimhautentzündung aufgeführt. Später wurde das Modell revidiert, nachdem Barry J. Marshall und J. Robin Warren H. pylori als Auslöser der chronischen bakteriellen Gastritis (Typ B) identifiziert hatten [11]. Inzwischen liegen epidemiologische, tierexperimentelle und therapeutische Beweise für den Kausalzusammenhang zwischen einer chronischen H. pylori-assoziierten Gastritis und dem Auftreten von Magenkrebs vor. H. pylori wurde 1994 von der International Agency on Cancer zu einem humanen Karzinogen der Gruppe 1 erklärt. Die chronische Besiedlung des Magens durch H. pylori kann zu unterschiedlichen Phänotypen der Magenschleimhautentzündung führen. Bei der Antrum-prädominanten Gastritis können Magen- und Duodenalulzera auftreten, ohne dass ein erhöhtes Entartungsrisiko vorliegt. Die Korpus-prädominante Gastritis prädisponiert zur Schleimhautatrophie mit Hypazidiät und ist mit einem deutlich erhöhten Entartungsrisiko verbunden [40]. Die indolente Form der H. pylori-assoziierten Gastritis führt weder zu Ulzera, noch ist sie mit einem erhöhten Entartungsrisiko verknüpft.

Ein Teil der familiär gehäuft auftretenden Magenkarzinome ist auf gemeinsame Risikofaktoren zurückzuführen (H. pylori-Infektion, Ernährungsgewohnheiten, risikobehaftete Genpolymorphismen z. B. in pro- und antiinflammatorischen Zytokin-Genen). Bei ca. 5–10 % der Patienten mit Magenkarzinom liegt eine Keimbahnmutation zugrunde und damit ein hereditäres Magenkarzinom im eigentlichen Sinne [29]. Bei 30–40 % der Fälle mit einem hereditären Magenkarzinom vom diffusen Typ findet sich eine Mutation im CDH1-Gen, das für E‑Cadherin kodiert. Es wurden über 50 verschiedene Mutationen des CDH1-Gens beschrieben, die auf dem gesamten Gen verteilt vorkommen. Weitere potenzielle Kandidatengene für das hereditäre Magenkarzinom vom diffusen Typ sind α‑E-Catenin [23], der Insulinrezeptor (INSR), F‑Box-Protein 24 (FBXO24) und DOT1-ähnliches Histon H3K79 Methyltransferase (DOT1L [14]). Kürzlich gelang die Beschreibung eines hereditären Magenkarzinoms vom intestinalen Typ bei Patienten mit proximaler Polypose [46], die auf eine Mutation im APC-Promoter 1B zurückgeführt wird [20]. Weiterhin können Magenkarzinome bei anderen hereditären Tumorleiden auftreten, wie z. B. [41]:

  • der familiären adenomatösen Polypose (APC),

  • dem Lynch-Syndrom (hMLH1, hMLH2),

  • dem Cowden-Syndrom (PTEN),

  • der juvenilen Polypose,

  • dem Li-Fraumeni-Syndrom (TP53),

  • der MUTYH-assoziierten adenomatösen Polypose (MUTYH),

  • dem Peutz-Jeghers-Syndrom (STK11) und

  • bei hereditärem Brust- und Eierstockkrebs (BRCA1/2).

Vorläuferläsionen und benigne Tumoren der Magenschleimhaut

Im Correa-Modell wird die intraepitheliale Neoplasie (ehemals Dysplasie) als Vorläuferläsion des Magenkarzinoms aufgeführt. Grundsätzlich unterscheidet die WHO die intraepitheliale Neoplasie vom intestinalen und vom gastrischen Typ [19]. Mischformen (intestinal und gastrisch) kommen vor. Die Graduierung unterscheidet die Low-grade- von der High-grade-intraepithelialen Neoplasie. Die intraepithelialen Neoplasien können polypoid, flach oder eingesunken sein. Der Begriff Adenom wird im europäischen Raum seltener verwendet als im asiatischen und die WHO vermeidet eine klare Definition zu dessen Gebrauch. In der aktuellen Leitlinie zum Magenkarzinom finden sich noch keine Handlungsempfehlungen bei Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie [27]. Bei fortgeschrittenem Magenkarzinom sind oft keine Reste einer Vorläuferläsion mehr nachweisbar.

Zu den Adenomen der Magenschleimhaut zählt das Adenom vom gastrischen Typ („pyloric gland adenoma“), das häufig GNAS-, KRAS- und APC-Mutationen aufweisen kann und in bis zu 30 % der Fälle zu einem Magenkarzinom fortschreitet [15, 17, 25]. Adenome vom gastrischen Typ nehmen etwa 3 % aller Magenschleimhautpolypen ein, treten häufiger im fortgeschrittenen Patientenalter und bei Frauen auf. Das Geschlechtsverhältnis von Frauen zu Männern beträgt 3:1. Sie finden sich bevorzugt im Magenkorpus und bei Patienten mit atrophisierender (Typ A) Korpusgastritis und pseudopylorischen Metaplasien. Die Adenome vom gastrischen Typ weisen eine tubuläre Grundarchitektur auf mit wechselndem Drüsenkaliber, bestehen aus kubischen bis prismatischen Zellen mit hellem Zytoplasma und weisen Ähnlichkeiten mit dem Epithel der Pylorusdrüsen auf. Die Kerne sind klein, rund bis oval und enthalten kleine unauffällige Nukleolen. Immunhistologisch exprimieren die Adenome durchgehend MUC6 außer in oberflächlichen Lagen (Abb. 1a, b). Dort findet sich eher eine Expression von MUC5A, das aber gelegentlich auch in tieferen Lagen nachweisbar sein kann. MUC2 und CD10 werden in der Regel nicht exprimiert.

Abb. 1
figure 1

Benigne Tumoren der Magenschleimhaut. Adenome vom gastrischen Typ (sog. „pyloric gland adenoma“) zeigen Ähnlichkeiten mit dem Epithel von Pylorusdrüsen und verhalten sich immunreaktiv für MUC6, außer in oberflächlichen Lagen (a, b). Die häufigsten benignen Tumoren der Magenschleimhaut sind der hyperplastische Magenschleimhaut- (c, d) und der Fundusdrüsenpolyp, hier flankiert von 2 Magenkorpusbiopsaten (e, f). Hämatoxylin-und-Eosin(HE)-Färbung (a, c–e); anti-MUC6-Antikörper (b). Originalvergrößerungen 1:1 (e), 1:1,2 (c) und 100:1 (a, b, d, f)

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Häufiger finden sich Vorläuferläsionen, die zytologisch identisch sind mit ihren Gegenspielern im Dickdarm: hochprismatische Zellen mit länglichen Kernen, die achsenparallel ausgerichtet und stratifiziert gelagert sind, im Sinne einer Low-grade-intraepithelialen Neoplasie oder eines Adenoms vom intestinalen Typ. Die Architektur dieser Läsionen ist initial tubulär. Eine progrediente Entartung führt zum Verlust der Polarität der Kerne, die vesikulär werden, und dem Auftreten von Sekundärarchitekturen (tubuloglandulär und kribriform). Bei diesen Läsionen ist Vorsicht geboten. Sie können fließende Übergänge in ein invasiv wachsendes Karzinom aufweisen. Intertubuläres Wachstum zeichnet sich durch das Einwachsen des Tumors zwischen die präexistenten Foveolen und Drüsen aus und sollte gezielt gesucht werden. Eine Immunfärbung mit einem Panzytokeratinantikörper kann helfen, das intertubuläre Wachstum besser darzustellen. Auch Vereinzelzellungen können damit leichter erkannt werden. Die intestinal differenzierten Neoplasien/Adenome exprimieren MUC2 und CD10 und sind i. d. R. negativ für MUC5A und MUC6.

Die WHO weist weiterhin die intraepithelialen Läsionen von Siegelringzelltyp aus, in Form eines In-situ-Siegelringzellkarzinoms [19]. Diese Läsionen sind Raritäten und v. a. bei Familien mit hereditärem Magenkarzinom vom diffusen Typ zu finden. Bei den sporadischen Formen haben wir diese Läsionen bislang noch nicht beobachtet. Vermutlich treten sie in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung auf und sind bei den üblicherweise erst im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung diagnostizierten Patienten nicht mehr nachweisbar.

Der häufigste benigne Tumor der Magenschleimhaut ist der hyperplastische Magenschleimhautpolyp (Abb. 1c, d). Auch wenn es meist gutartige Läsionen sind, können Dysplasien auftreten und Mutationen (z. B. TP53 oder PIK3CA) nachweisbar sein [34]. Eine Progression zum Magenkarzinom ist möglich. Hyperplastische Magenschleimhautpolypen fallen v. a. durch ihre zelluläre und architekturelle Vielgestaltigkeit auf und durch die Kombination stark verlängerter und manchmal auch geschlängelt verlaufender Drüsen, die von einem hypertrophen Epithel ausgekleidet werden. Die Zellen sind meist hochprismatisch mit wechselndem Zytoplasma, das intensiv eosinophil sein kann. Die Foveolen sind in ein ödematös aufgelockertes Stroma eingebettet mit wechselnd dichtem Entzündungsinfiltrat. Häufig liegen oberflächliche Erosionen vor, die mit reaktiven Epithelveränderungen einhergehen und nicht mit Dysplasien/intraepithelialen Neoplasien verwechselt werden dürfen.

Der Fundusdrüsenpolyp („fundic gland polyp“) gilt allgemein als gutartiger Tumor der Magenschleimhaut und findet sich auch gehäuft bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polypose (FAP; Abb. 1e, f). Kürzlich publizierte Fallserien bestätigen das meist gutartige Verhalten [45]. Aber auch bei Fundusdrüsenpolypen lassen sich Mutationen nachweisen, weshalb sie echte Neoplasien sein können [15]. Der Fundusdrüsenpolyp ist durch zystisch erweiterte Drüsen vom Korpus-/Fundustyp charakterisiert. Sie werden von Parietal- und Belegzellen ausgekleidet. Kombinationen mit Zeichen einer vorangegangenen Protonenpumpeninhibitortherapie sind möglich.

Der Nachweis und die korrekte Klassifikation von Polypen, Adenomen und intraepithelialen Neoplasien der Magenschleimhaut haben klinische und prognostische Relevanz. Bei Biopsien sollte die Sicherheit des Nachweises einer intraepithelialen Neoplasie angegeben werden. Die modifizierte Wien-Klassifikation unterscheidet 5 Kategorien [39]:

  • Kategorie 1 entspricht dem fehlenden Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie,

  • in Kategorie 2 fallen Befunde, die als unsicher eingestuft werden,

  • ein sicherer Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie fällt in Kategorie 3 („low grade“) und

  • Kategorie 4 (4.1 – „high grade“, 4.2 – nichtinvasives Karzinom, 4.3 – Verdacht auf invasives Karzinom, 4.4 – intramukosales Karzinom),

  • Kategorie 5 fasst submukosal invasiv wachsende Karzinome zusammen.

Magenfrühkarzinome sind invasiv wachsende Tumoren (Wien-Kategorie 4.4 und 5), die unabhängig vom Nodalstatus auf die Mukosa bzw. Mukosa und Submukosa beschränkt sind. Sie weisen i. d. R. einen Durchmesser von 2–5 cm auf.

Histologie der Magenkarzinome

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) brachte 2010 eine neue Klassifikation der malignen Tumoren des Gastrointestinaltrakts heraus [19]. Dabei gab es Neuerungen für das Magenkarzinom, die auch für die Tumoren der Kardia gelten (Tab. 1). Bei den Adenokarzinomen wurde das gering kohäsive Magenkarzinom eingeführt (einschließlich des Siegelringzellkarzinoms), das gemischte Adenokarzinom als Untergruppe der Adenokarzinome aufgeführt, das Karzinom mit lymphoidem Stroma (medulläres Karzinom) und das hepatoide Adenokarzinom aufgenommen. Für die Verwendung historischer Klassifikationssysteme wurde keine Empfehlung ausgesprochen [19]. Trotzdem findet die Laurén-Klassifikation in der aktuellen Literatur und in zahlreichen Studien immer noch eine breite Anwendung [18]. Die Laurén-Klassifikation unterscheidet das Karzinom vom intestinalen Typ, vom diffusen Typ, das gemischte und das unklassifizierbare Karzinom [18]. Nachfolgend wird auf die WHO-Klassifikation Bezug genommen.

Tab. 1 WHO-Klassifikation der Karzinome des Magens [19]
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Tubuläres Adenokarzinom

Das tubuläre Adenokarzinom des Magens besteht aus tubulären und tubuloglandulären Formationen teils kubischer oder flacher Tumorzellen mit gelegentlicher Schleimbildung (Abb. 2a). Klarzellige Varianten können vorkommen und auch das sog. Pyloric-gland-Adenokarzinom kann in diese Gruppe fallen, da die WHO hierfür keine eigene Untergruppe gebildet hat. Das Ausmaß der nukleären Atypien der tubulären Adenokarzinome reicht von gering bis hochgradig. Bei einigen Varianten kann die Tubulusbildung stark reduziert und dann schwer vom gering kohäsiv wachsenden Karzinom zu unterscheiden sein. Das Ausmaß der desmoplastischen Stromareaktion ist variabel. Wir haben mehrere Fälle in unserer Kohorte, die auffällig monomorphe Tubuli haben mit kubischen Tumorzellen und fast vollständigem Fehlen einer Stromadesmoplasie in der Tiefe. Diese Tumoren können im Schnellschnitt bei Schnittrandproben schwer zu erkennen sein und es hilft dann nur die atypische anatomische Lage der neoplastischen Drüsen.

Abb. 2
figure 2

Histologische Phänotypen des Magenkarzinoms. Die WHO unterscheidet das tubuläre Adenokarzinom (a), das papilläre Adenokarzinom (b), das muzinöse Adenokarzinom (c, d) und das gering kohäsiv wachsende Adenokarzinom (e). Die gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinome (e) können fokal eine Schleimbildung aufweisen und lassen sich dann schwer vom muzinösen Karzinom unterscheiden (c und d sind Aufnahmen desselben Tumors). Das mikrosatelliteninstabile Karzinom weist oft einen medullären Phänotyp auf mit „pushing margins“ (f). Immunhistochemisch lässt sich ein Verlust der DNA-Reparaturproteine nachweisen, wie z. B. MLH1 (g, intratumorale Entzündungszellen dienen als interne Positivkontrolle). Die Epstein-Barr-Virus-assoziierten Magenkarzinome weisen oft ein dichtes lymphatisches Entzündungsinfiltrat auf (h) und lassen sich mit der EBER-in-situ-Hybridisierung sicher diagnostizieren (i). Hämatoxylin-und-Eosin(HE)-Färbung (a, b, c–f, h), PAS-Reaktion (c), anti-MLH1-Antikörper (g), EBER-in-situ-Hybridisierung (i). Originalvergrößerungen 400:1

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Papilläres Adenokarzinom

Das papilläre Adenokarzinom des Magens zeigt meist Tumoren mit zystisch erweiterten Drüsen, in denen Tumorpapillen enthalten sind mit fibrovaskulärem Stromakern und einem kubischen bis hochprismatischen Tumorepithel (Abb. 2b). Dieser Tumortyp enthält im fibrovaskulären Stromakern PD-L1- und PD-1-positive Zellen, zukünftige Studien sollten prüfen, ob dieser Tumortyp u. U. auch für eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie infrage kommt [6]. Bei einigen Magenkarzinomen finden sich auch mikropapilläre Epithelproliferate, wie sie vom Adenokarzinom der Lunge bekannt sind. Die WHO führt diese architekturellen Veränderungen in der Gruppe der papillären Adenokarzinome auf. Ob dieser Phänotyp einen eigenen Subtyp rechtfertigt, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen.

Muzinöses Adenokarzinom

Das muzinöse Adenokarzinom besteht definitionsgemäß zu über 50 % aus extrazellulärem Schleim, in dem entweder randlich oder innerhalb der Schleimseen die Tumorepithelien vorliegen (Abb. 2c). Gelegentlich finden sich auch siegelringzellig differenzierte Tumorzellen und erschweren dann die Abgrenzung zu einem gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinom des Magens (Abb. 2d). Hier muss gezielt nach einem verstreutzelligen Wachstum gesucht werden, um die Diagnose eines gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinoms zu rechtfertigen (Abb. 2e).

Gering kohäsives Adenokarzinom

Das gering kohäsiv wachsende Adenokarzinom besteht aus einzeln und verstreut wachsenden Tumorzellen, die meistens in eine kräftige desmoplastische Stromareaktion eingebettet sind (Abb. 2e). Die Tumorzellen sind u. U. pleomorph mit großen entrundeten Kernen, die ein geöffnetes Chromatingerüst und Nukleolen aufweisen. Schwierigkeiten bereiten diese Tumoren bei immunhistologischen Biomarkeruntersuchungen, da nicht gefärbte Tumorzellen sich oft nur sehr schwer von Stromazellen unterscheiden lassen. Die wahre Ausdehnung der Tumoren lässt sich oft erst durch eine Immunfärbung mit Panzytokeratinantikörpern darstellen.

Vorsicht ist bei Schnittranduntersuchungen im Schnellschnitt geboten. Der Tumor fällt oft primär durch die Stromareaktion auf und liegt gern in der Tiefe der Wandung. Ein „eisbergartiges“ Wachstum unter intakter Schleimhaut ist typisch für diesen Tumor. Das Siegelringzellkarzinom besteht überwiegend oder ausschließlich aus Siegelringzellen mit einer intrazytoplasmatischen Schleimvakuole. Eine Siegelringzelldifferenzierung kann nur fokal ausgebildet sein. Besondere Schwierigkeiten bereitet die Abgrenzung des gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinoms vom gering differenzierten tubulären Adenokarzinom des Magens, bei dem 3 bis 4 Tumorzellen eng beieinander liegen, die Lichtung nicht oder nur schwer abgrenzbar ist und dann leicht mit einem gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinom verwechselt werden kann.

Der immunhistologische Einsatz von Antikörpern gegen E‑Cadherin hilft bei der Klassifikation der gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinome des Magens, anders als bei den lobulären Mammakarzinomen, leider nicht. In eigenen Studien konnten wir zeigen, dass ein substanzieller Teil der Tumorzellen E‑Cadherin und β‑Catenin exprimiert. Auch Lysozym, ein Marker, der das diffuse vom intestinalen Magenkarzinom unterscheiden soll, hilft nicht im Einzelfall, sodass die Klassifikation der Magenkarzinome nach wie vor eine überwiegend HE-morphologisch basierte Diagnostik bleibt [44]. In eigenen umfangreichen retrospektiven Studien ist immer wieder aufgefallen, dass die Magenkarzinome in oberflächlichen Anteilen phänotypisch anders aussehen als in der Tiefe der Magenwandung. Gerade die gering kohäsiv wachsenden Adenokarzinome können oberflächlich oft noch einen intestinalen Phänotyp andeuten, um dann in der Tiefe in ein gering kohäsiv wachsendes Karzinom überzugehen.

Gemischtes Karzinom

In diese Gruppe fallen jene Tumoren, die Übergänge aufweisen zwischen einem tubulären und einem papillären Magenkarzinom oder gering kohäsiv wachsenden Magenkarzinom und einem Siegelringzellkarzinom. Unsere eigenen Untersuchungen haben gezeigt, dass gerade bei Vorliegen unterschiedlicher histologischer Phänotypen auch unterschiedliche Genotypen vorliegen können. Bei prädiktiven Biomarkeranalysen ist daher der Morphologie des Magenkarzinoms besonders Rechnung zu tragen [24].

Hepatoides Adenokarzinom

Das hepatoide Adenokarzinom des Magens besteht aus großen polygonalen Tumorzellen mit einem eosinophilen Zytoplasma, das an Hepatozyten erinnert. α‑Fetoprotein kann in den Tumorzellen nachgewiesen werden. Es finden sich außerdem u. U. diastaseresistente PAS-positive Globuli. Auch HepPar 1 kann in Magenkarzinomen exprimiert werden [30].

Adenokarzinom mit lymphoidem Stroma

Zum Adenokarzinom mit lymphoidem Stroma zählen das lymphoepitheliomähnliche und das medulläre Karzinom. Hier findet sich oft nur eine allenfalls gering ausgeprägte tubuläre Architektur. Meist liegen solide und/oder diskohäsiv wachsende pleomorphe Tumorzellen vor, die in ein dichtes lymphatisches Stroma eingebettet sind. Gerade die mikrosatelliteninstabilen Adenokarzinome gehören in diese Gruppe und weisen oft eine scharf abgesetzte Invasionsfront auf (sog. „pushing margins“, Abb. 2f) und ein Crohn-ähnliches Entzündungsinfiltrat mit Lymphozytenaggregaten im Tumorrandbereich. Weiterhin zeigen auch die EBV-assoziierten Magenkarzinome diesen Phänotyp.

Seltene Karzinome

Zu den seltenen Karzinomen des Magens gehört das adenosquamöse Karzinom, das den gleichen Phänotyp wie adenosquamöse Karzinome anderer Lokalisationen aufweist. Primäre Plattenepithelkarzinome sind eine Rarität und müssen von Metastasen andernorts gelegener Primärtumoren unterschieden werden. Gemischte Adenokarzinome/neuroendokrine Karzinome (MANEC) müssen definitionsgemäß zu mindestens 30 % eine neuroendokrine Differenzierung aufweisen.

Graduierung

Die von der WHO beschriebene und lediglich für die tubulären und papillären Karzinome empfohlene Graduierung berücksichtigt überwiegend die architekturellen Veränderungen, wobei in der täglichen Praxis der Graduierung des Magenkarzinoms nur eine begrenzte Bedeutung beigemessen wird. Wichtiger sind hier prognostisch insbesondere der Resektionsstatus und der Phänotyp (intestinal vs. diffus nach Laurén). Auch wenn viele (unsere eigenen Studien eingeschlossenen) Untersuchungen dem Tumorgrading eine prognostische Relevanz beimessen, besteht hier sicherlich häufig ein Bias, da die gering kohäsiven und siegelringzellig differenzierten Adenokarzinome primär als geringgradig (G3) klassifiziert werden und somit eine Vermischung des Phänotyps mit der Graduierung vorliegt.

Vom Phäno- zum Genotyp

Vor 2 Jahren wurde eine umfassende molekulare Untersuchung von 295 Magenkarzinomen veröffentlicht [7], die 4 verschiedene molekulare Subtypen des Magenkarzinoms beschreibt (Tab. 2):

  • das chromosomal instabile (CIN),

  • das genomisch stabile (GS),

  • das Epstein-Barr-Virus-assoziierte (EBV) und

  • das mikrosatelliteninstabile (MSI).

Diese Studie schlägt erstmals eine Brücke zwischen verschiedenen molekularen Genotypen des Magenkarzinoms und seinen Phänotypen und schafft gleichzeitig neue Ansätze für die Therapie des Magenkarzinoms [7]. Das chromosomal instabile Magenkarzinom weist demnach häufig eine intestinale Morphologie auf und geht mit Mutationen im P53-Tumorsuppressor-Gen sowie Aktivierungen von Rezeptortyrosinkinasen einher. Das genomisch stabile Magenkarzinom weist meist einen diffusen Phänotyp auf, Mutationen im CDH1- und RHOA-Gen sowie Veränderungen von Zelladhäsionsmolekülen. Die Epstein-Barr-Virus-assoziierten und mikrosatelliteninstabilen Karzinome zeigen einen eher ungewöhnlichen Phänotyp (s. unten [7, 13]).

Tab. 2 Umfassende molekulare Untersuchungen beschreiben 4 verschiedene molekulare Subtypen des Magenkarzinoms [7]
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Unsere eigenen Validierungsstudien zeigten, dass die 4 Subtypen Überschneidungen aufweisen. Ein Magenkarzinom kann mikrosatellitenstabile und -instabile Areale nebeneinander enthalten [24]. RHOA-Mutationen finden sich auch bei Magenkarzinomen vom intestinalen Typ [33]. Amplifikationen des HER2- und MET-Gens können aufgeteilt auf verschiedene Tumorzellklone nebeneinander im selben Tumor vorliegen [26]. Diese Studienergebnisse weisen auf das Problem der Tumorheterogenität beim Magenkarzinom hin. Zirka 30 % der Magenkarzinome sind heterogen und erschweren die molekulare Klassifikation in der Diagnostik und die daraus abzuleitenden Therapieentscheidungen. Bislang wird der Phänotyp des Magenkarzinoms nur sehr begrenzt genutzt, um daraus eine individualisierte/personalisierte Therapieentscheidung abzuleiten. Lediglich für das Magenkarzinom vom diffusen Typ ist belegt, dass dieses seltener Her2/neu überexprimiert als das Magenkarzinom vom intestinalen Typ [43].

Auf der Grundlage der vorgeschlagenen neuen molekularen Klassifikation des Magenkarzinoms stellt sich die Frage, welcher Phänotyp dem jeweiligen Genotyp zugeordnet werden kann.

Mikrosatelliteninstabiles Magenkarzinom (MSI-GC)

MSI-GC werden in der Literatur mit einer Häufigkeit von 0–44,5 % beschrieben [24]. Der prozentuale Anteil der MSI-GC hängt von der Zusammensetzung einer Studienkohorte ab und von der verwendeten Analytik [24]. In unserer eigenen Magenkarzinomkohorte konnten wir 34 (7,5 %) Patienten identifizieren, die an einen MSI-GC erkrankt waren [24]. Einen ungewöhnlichen Phänotyp wiesen 21 der 34 (62 %) Magenkarzinome auf. Es fanden sich vornehmlich hochgradig pleomorphe Tumorzellen mit großen, vesikulären Kernen, die in Trabekeln, Nestern, mikroalveolären oder soliden Wuchsbildern vorlagen (Abb. 2f). Die Tumorzellgröße war variabel. Gelegentlich zeigten die Tumorzellen eine lymphozytäre oder blastäre Morphologie. Ein reichhaltiges tumorassoziiertes entzündliches Stroma aus Granulozyten und/oder Lymphozyten fand sich häufig bei diesen Fällen kombiniert mit einer auffällig gering ausgebildeten desmoplastischen Stromareaktion im Sinne eines medullären Magenkarzinoms.

Dreizehn Patienten zeigten mehrere dieser histologischen Eigenschaften, wohingegen bei 8 Patienten nur wenige dieser Eigenschaften vorlagen, wie z. B. die sogenannten „pushing margins“ (Abb. 2f) und/oder das Entzündungsinfiltrat. Bei 3 Fällen fand sich nur ein Entzündungszellinfiltrat. Dreizehn Fälle (38 %) der mikrosatelliteninstabilen Magenkarzinome wiesen keinen besonderen Phänotyp auf und konnten nicht von den mikrosatellitenstabilen Magenkarzinomen unterschieden werden. Interessanterweise gab es keine reinen gering kohäsiv oder siegelringzellig differenzierten Karzinome in dieser Gruppe, wenngleich eine partielle Differenzierung in diese Richtung durchaus zum Morphologiespektrum einzelner MSI-GCs zählen konnte.

Die Klassifikation eines MSI-GC hat klinischen Wert, da die MSI-GC in unserer Kohorte eine sehr gute Prognose hatten [24]. Außerdem konnten wir zeigen, dass die MSI-GCs PD-L1 und PD-1 exprimieren und somit auch für eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren infrage kommen [6]. Für die Klassifikation und Identifikation der Mikrosatelliteninstabilität eignen sich die Antikörper gegen MLH1 (Abb. 2g), PMS2, MSH2 und MSH6 sowie der Einsatz der Mononukleotidmarker BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 und NR-27, wie sie auch beim Kolonkarzinom verwendet werden [24]. Bei unseren eigenen Untersuchungen deckte sich der immunhistologische Befund mit den molekularpathologischen Ergebnissen [24]. Sollte die Immunfärbung jedoch kein eindeutiges Ergebnis zeigen (z. B. aufgrund fixationsbedingter Färbeartefakte), sollte der Mikrosatellitenstatus molekularpathologisch abgesichert werden.

Epstein-Bar-Virus(EBV)-assoziiertes Magenkarzinom

Die EBV-assoziierten Magenkarzinome gehören ebenfalls zu der Tumorgruppe, die durch eine Entzündungsreaktion gekennzeichnet sind. Ihr Phänotyp ist variabler. In etwa zwei Dritteln der Fälle findet sich eine tubuläre bzw. intestinale Differenzierung. Am zweithäufigsten liegt ein undifferenzierter Phänotyp vor (lymphoepitheliomähnlich oder medullär, Abb. 2h). EBV-positive Magenkarzinome können aber auch einen gering kohäsiven Phänotyp oder einen Mischtyp aufweisen. Grundsätzlich sollte bei einem Magenkarzinom mit ungewöhnlich dichtem Entzündungsinfiltrat an ein EBV-assoziiertes Magenkarzinom gedacht werden. Für den Nachweis eignet sich die EBER-in-situ-Hybridisierung, die ein nukleäres Signal zeigt (Abb. 2i). Der Einsatz von Antikörpern gegen EBNA2, LMP1 und ZEBRA ist beim Magenkarzinom weniger geeignet.

Prognosemarker

Prognosemarker zählen zu den wichtigsten klinischen Instrumenten bei der Wahl einer geeigneten onkologischen Therapie und der Vorhersage der Patientenprognose vor Therapie. Beim Magenkarzinom ist die TNM-Klassifikation immer noch eines der wichtigsten und verbreitetsten Instrumente zur Prognoseabschätzung. Auch wenn die Stadieneinteilung nur eine begrenzte Trennschärfe aufweist [31, 32, 47], sind einzelne individuelle Kategorien der TNM-Klassifikation unstrittig von prognostischer Aussagekraft. Hierzu zählen das lokale Tumorwachstum (T-Kategorie), der Nodalstatus (N-Kategorie) und die Vollständigkeit der Resektion (R-Kategorie). Die Genauigkeit der Bestimmung des Nodalstatus hängt von der Anzahl der resezierten Lymphknoten ab und birgt bei einer zu geringen Zahl resezierter/untersuchter Lymphknoten das Risiko des „understaging“. Die Stadieneinteilung des Magenkarzinoms korreliert generell mit der Prognose. Allerdings vereint das Stadium III eine prognostisch sehr heterogene Gruppe von möglichen T‑ und N‑Kombinationen [32], und eine Modifikation der Stadiengruppe III wurde kürzlich vorgestellt [35]. Das Stadium IIIA nimmt nun die Kombinationen T4a N2 und T4b N0 auf (beide vormals Stadium IIIB), das Stadium IIIB nimmt T1 N3b (vormals IIB), T2 N3b (vormals IIIa), T4a N3a und T4b N2 (beide vormals IIIc) auf und das Stadium IIIC T3 N3b (vormals IIIB [35]).

Weiterhin korreliert die Prognose des Magenkarzinoms mit dem Tumortyp (diffus vs. intestinal), dem Mikrosatellitenstatus und zahlreichen anderen klinisch-pathologischen Charakteristika. Im klinischen Alltag hat sich bislang kein serum- oder gewebebasierter Surrogatmarker zur Prognoseabschätzung etablieren können. Dies schließt Ki67 ein, einen der am häufigsten in der klinischen Pathologie verwendeten Prognosemarker für maligne Tumoren. Eine kürzlich veröffentlichte eigene Studie konnte keinen Zusammenhang zwischen dem am Resektat bestimmten Ki67-Index und dem Patientenüberleben herstellen [5].

Regressionsgrading des Magenkarzinoms

Nur eine vollständige Resektion des Magenkarzinoms im frühen Stadium bietet die größte Chance einer kurativen Behandlung [27]. Seit der Veröffentlichung der MAGIC-Studie im Jahre 2006 [12] hat sich in Deutschland und Europa die perioperative Chemotherapie als ein Therapieverfahren beim Magenkarzinom etabliert. In der Folge hat auch die Evaluation des Therapieansprechens beim Magenkarzinom eine Bedeutung erlangt. Dazu haben Becker et al. [2] 2003 einen Vorschlag erarbeitet, der 4 Tumorregressionsgrade unterscheidet. Ein vollständiges Ansprechen ohne Nachweis residuellen Tumorgewebes entspricht einem Tumorregressionsgrad (TRG) 1a. Bei TRG1b nehmen die residuellen Tumorinfiltrate weniger <10 % des originären Tumorbetts ein, bei TRG2 10–50 % und bei TRG3 >50 %. In 2 groß angelegten, prospektiven Nachfolgestudien konnten Becker et al. [3, 4] den prognostischen Wert des Tumorregressionsgrads eindrucksvoll belegen. Der Tumorregressionsgrad und der postoperative Nodalstatus erwiesen sich als unabhängige Prognosefaktoren für das Patientenüberleben [3] nach adjuvanter oder perioperativer Chemotherapie. Beim multifaktoriellen Prognosescore (PRSC) wurden 2 weitere Tumorparameter (ypT und ypN) aufgenommen und differenziert Patientengruppen mit signifikant unterschiedlichen Überlebenskurven [4]. Bei einer umfassenden 2 Standorte übergreifenden Auswertung von 850 neoadjuvant behandelten ösophagogastralen Adenokarzinomen bestätigte sich das Tumorregressionsgrading allerdings nicht als unabhängiger Prognosefaktor [37], wohingegen eine kürzlich publizierte Studie das Regressionsgrading als primären Studienendpunkt verwendet hat [1].

Neuroendokrine Neoplasien des Magens

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des Magens sind selten (Inzidenz <0,1 %/Jahr/100.000 Individuen) und machen ca. 2–3 % aller gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GepNEN) aus. Sie werden in 3 Typen unterteilt:

  • NEN Typ 1 sind Folge einer chronischen atrophisierenden Typ-A-Gastritis,

  • NEN Typ 2 finden sich bei einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) oder einem Zollinger-Ellison-Syndrom,

  • NEN Typ 3 fassen die sporadischen Fälle zusammen, die weder NEN Typ 1 noch NEN Typ 2 zugeordnet werden können.

Sowohl bei NEN Typ 1 als auch Typ 2 können im Magen multiple Tumoren auftreten. Oft sind sie mit Vorläuferläsionen vergesellschaftet, die unverändert nach der von Solcia et al. [38] veröffentlichten Einteilung unterschieden werden können. Die Autoren unterteilten die nichtantralen Proliferationen gastraler endokriner Zellen in Hyperplasie, Dysplasie und „Karzinoid“ (NEN, Abb. 3). Die Hyperplasie untergliedert sich in einfach (diffuser), Iinear (kettenförmig), mikronodulär (<150 µm) und adenomatoid. Die Dysplasie unterscheidet vergrößerte Mikroknoten (150–500 µm), verschmelzende Mikroknoten, Mikroinvasion und Knoten mit Stromabildung. Das „Karzinoid“ (NEN, >500 µm) kann intramukös vorliegen oder submukosainvasiv sein (Abb. 3). Solcia et al. verwendeten in ihrer Originalarbeit noch den Begriff Karzinoid, der im europäischen Raum inzwischen durch den Begriff neuroendokrine Neoplasie (NEN) ersetzt wurde. NEN Typ 1 und 2 lassen sich u. U. schon histologisch voneinander unterscheiden, da bei NEN Typ 1 eine Atrophie des Drüsenkörpers im Magenkorpus zu finden ist, die bei NEN Typ 2 fehlt. Bei Vorliegen einer NEN Typ 2 sollte ein extragastrales Gastrinom (z. B. im Duodenum) ausgeschlossen werden. Die Langzeiteinnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) führt zwar zu einer Hypergastrinämie und kann auch mit einer enterochromaffin-ähnlichen(ECL)-Zell-Hyperplasie einhergehen [22], allerdings wurde die Koinzidenz von Langzeit-PPI-Therapie und gastralem NEN bislang nur kasuistisch beschrieben [9, 28]. Das Risiko eines PPI-induzierten gastralen NEN wird deshalb bislang als eher niedrig eingeschätzt.

Abb. 3
figure 3

Einteilung der Vorläuferläsion neuroendokriner Neoplasien (NEN) des Magens nach Solcia et al. [38]. Die Hyperplasie untergliedert sich in einfach (diffus, a), Iinear (kettenförmig, b), mikronodulär (<150 µm, c) und adenomatoid (d). Die Dysplasie unterscheidet vergrößerte Mikroknoten (150–500 µm, a), verschmelzende Mikroknoten (b), Mikroinvasion (c) und Knoten mit Stromabildung (d). Das „Karzinoid“ (NEN, >500 µm) kann intramukös vorliegen (a) oder submukosainvasiv sein (b)

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Für die Abschätzung der Prognose eines NEN ist die Ki67-Immunhistologie unersetzlich (G1 ≤2 %, G2 3–20 %, G3 >20 % [16]). Während die Graduierung der NEN-G3 meistens keine größeren Probleme bereitet, kann die Bestimmung des Ki67-Index bei NEN-G1 und G2 problematisch sein. Hier sollten in jedem Falle die Ki67-immunreaktiven Kerne in einem Hotspot ausgezählt werden. NEN des Magens verhalten sich immunreaktiv für Synaptophysin und Chromogranin. In Einzelfällen können Magenschleimhautmetastasen eines lobulären Mammakarzinoms mit einem NEN verwechselt werden, weshalb auf die immunhistologische Sicherung der Diagnose nicht verzichtet werden sollte. Weiterhin ist zu empfehlen, dass immunhistologische Färbungen auch die nichtneoplastische Magenschleimhaut mit einbeziehen. Damit lässt sich die ECL-Zell-Hyperplasie besser erkennen und klassifizieren. Gerade die lineare und mikronoduläre ECL-Zell-Hyperplasie kann im HE-gefärbten Schnittpräparat unauffällig sein.

Lymphome des Magens

Lymphome des Magens sind seltene Tumoren. Meist handelt es sich um diffuse großzellige B‑Zell-Lymphome, Mantelzell- oder Marginalzonenlymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes. Aber auch andere seltene Formen der Lymphome können im Magen auftreten, wie z. B. das Burkitt-Lymphom und T‑Zell-Lymphome. Hier wird auf die weiterführende Fachliteratur verwiesen.

Weichteiltumoren des Magens

Die Magenwand kann primärer Ausgangspunkt von Weichteiltumoren sein. Am häufigsten ist das der gastrointestinale Stromatumor (GIST). Aber auch Schwannome, inflammatorische myofibroblastäre Tumoren, Kaposi-Sarkome und andere seltene Sarkome wurden bereits beschrieben. Das Leiomyom findet sich häufiger im Ösophagus. Für die Diagnostik des gastrointestinalen Stromatumors eignen sich CD34, CD117 und DOG1. Die Molekularpathologie und Diagnostik der gastrointestinalen Stromatumoren sind in zahlreichen Arbeiten gut beschrieben worden und sollen hier nicht weiter vertieft werden.

Ein Tumor, der jedoch inzwischen häufiger insbesondere an Magenbiopsaten diagnostiziert wird, ist der inflammatorische fibroide Polyp (IFP, Vaněks „submuköses Granulom“). Er zeigt oft ein intertubuläres/interglanduläres Wuchsbild mit variabel dicht eingestreuten eosinophilen Granulozyten und länglichen meist spindeligen (fibroblastären) Zellen mit wirbelartiger Anordnung um Drüsen und Blutgefäße (Abb. 4). Der IFP exprimiert CD34 und PDGFRA und verhält sich typischerweise immunnegativ für CD117 und DOG1 [21, 36]. Die Läsion geht von der Submukosa aus und wächst in die Mukosa ein, dabei spleißt er die Muscularis mucosae auf mit unregelmäßig gelagerten Achsen der verbliebenen Muskelbündel (Abb. 4). Der Tumor ist meist ein Zufallsbefund, misst wenige Millimeter bis Zentimeter und kommt häufiger im Antrum und bei Frauen vor [21, 36]. Er kann bei oberflächlichen Biopsaten, geringer Materialmenge und dichtem eosinophilen Infiltrat leicht mit einer Entzündung verwechselt werden. Er lässt sich molekularpathologisch durch den Nachweis der PDGFA-Rezeptor-Mutation bestätigen [36]. Der IFP unterscheidet sich vom GIST durch seine Lokalisation und das Immunprofil.

Abb. 4
figure 4

Inflammatorischer fibroider Polyp. Der inflammatorische fibroide Polyp zeigt in der Übersicht eine verwaschene Struktur der Magenwandung (a) mit nur noch schemenhaft abgrenzbarer Muscularis mucosae. Der Tumor wächst von der Submukosa in die Mukosa ein und spleißt die Muscularis mucosae auf (b). Er besteht aus spindeligen Zellen mit wirbelartiger Anordnung um Drüsen und Blutgefäße (b) und variablem Gehalt an eosinophilen Granulozyten (c). Immunhistochemisch verhält sich der Tumor negativ für CD117 (d, Mastzellen als interne Positivkontrolle). Hämatoxylin-und-Eosin(HE)-Färbung (a–c), anti-CD117-Antikörper-Färbung (d). Originalvergrößerungen 1,2:1 (a), 100:1 (b) und 400:1 (c, d)

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Magenmetastase

Magenmetastasen andernorts gelegener Primärtumoren kommen vor. Davon zu unterscheiden ist eine Infiltration des Magens von außen durch in der Nachbarschaft gelegene Primärtumoren wie z. B. Querkolon, Pankreas oder Leber. Magenschleimhautmetastasen lobulärer Mammakarzinome sind ein wiederkehrender Befund in der Biopsiediagnostik und stellen bei Fehlen klinischer Angaben ein differenzialdiagnostisches Problem dar (Abb. 5). Sollte histopathologisch ein Verdacht auf das Vorliegen einer Metastase bestehen, ist u. U. der Einsatz von Antikörpern gegen E‑Cadherin und GATA-3 hilfreich (Abb. 5). Der Östrogen- und der Progesteronrezeptor werden u. U. auch in Tumoren des Gastrointestinaltrakts exprimiert und helfen nicht bei der Unterscheidung. E‑Cadherin ist häufig im lobulären Mammakarzinom negativ, wohingegen gering kohäsiv wachsende Magenkarzinome durchaus noch E‑Cadherin exprimieren können [42, 44].

Abb. 5
figure 5

Magenschleimhautmetastase eines lobulären Mammakarzinoms. Der Magen kann Sitz von Metastasen sein. Hierbei stellt insbesondere die Metastase eines lobulären Mammakarzinoms eine Herausforderung dar, da sie mit einem gering kohäsiv wachsenden Magenkarzinom verwechselt werden kann. Die Metastase zeigt ein verstreutzelliges Wachstum (a) und weist einen Verlust der E‑Cadherin-Expression auf (b). Klinische Angaben und der Nachweis der nukleären Expression von GATA-3 (c) führen zur richtigen Diagnose (c). Hämatoxylin-und-Eosin(HE)-Färbung (a), anti-E-Cadherin-Antikörper-Färbung (b), anti-GATA-3-Antikörper-Färbung (c). Originalvergrößerungen 400:1

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Fazit für die Praxis

  • Die Überlebensrate beim Magenkarzinom hat sich seit 1980 zwar verbessert, es hat aber trotz dieser positiven Tendenz allgemein eine schlechte Prognose.

  • Die Klassifikation der Magenkarzinome bleibt nach wie vor eine überwiegend HE-morphologisch basierte Diagnostik.

  • Die von der WHO für die tubulären und papillären Karzinome empfohlene Graduierung berücksichtigt überwiegend die architekturellen Veränderungen.

  • In einer umfassenden molekularen Untersuchung wurden 4 verschiedene molekulare Subtypen des Magenkarzinoms beschrieben.

  • Die TNM-Klassifikation ist immer noch eines der wichtigsten und verbreitetsten Instrumente zur Prognoseabschätzung.

  • Für die Abschätzung der Prognose eines NEN ist die Ki67-Immunhistologie unersetzlich.