Die Entdeckung der sog. Immunglobulin-G4(IgG4)-assoziierten Erkrankung geht auf die Anfang der 90er Jahre erkannte Entstehung einer sklerosierenden Pankreatitis bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis zurück [22]. Yoshida et al. [39] postulierten 1995 das Konzept einer Autoimmunpankreatitis. Im Verlauf hat sich gezeigt, dass viele Patienten mit Autoimmunpankreatitis einen erhöhten IgG4-Spiegel im Serum haben [16]. Seitdem wurden zunehmend weitere, histologisch ähnliche Organmanifestationen bei Patienten mit Autoimmunpankreatitis dokumentiert, was schließlich zum Konzept der IgG4-assoziierten Erkrankung geführt hat [6, 23, 27].

Hintergrund

Betroffene Organe weisen histopathologisch meist tumorbildende chronisch-inflammatorische Infiltrate vorwiegend aus Lymphozyten, sehr vielen (zum großen Teil IgG4-positiven) Plasmazellen und einem variablen Anteil eosinophiler Granulozyten auf [6, 10, 23]. Die Entzündung wird meist von einer prominenten, teils feinretikulären, teils kompakten, keloidartigen Fibrosklerose begleitet (Abb. 1 a). Gehäuft, jedoch nicht zwangsläufig, findet sich eine obliterative Phlebitis kleiner oder mittelgroßer Gefäße (Abb. 1 b; [27, 36]). Eine variable Anzahl von Lymphfollikeln wird häufig beobachtet. Auch xanthomatöse Veränderungen wurden beschrieben, insbesondere bei orbitalen Manifestationen [33].

Abb. 1
figure 1

a Charakteristische feinretikuläre (storiforme) Sklerose bei IgG4-assoziierter Erkrankung mit gleichmäßig verteilten, vorwiegend plasmazellulären mononukleären Zellen. b Mittelgroße Vene aus der Orbita mit einer obliterativen Angiitis/Phlebitis

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Die Pathogenese dieser Erkrankung bleibt im Wesentlichen ungeklärt [29]. Diskutiert werden sowohl autoimmunologische Phänomene (Autoantigene als Folge molekularer Mimikry) als auch allergische Mechanismen [26]. Die Beobachtung einer erhöhten Zahl von regulatorischen T-Zellen in den betroffenen Organen spricht für eine primäre T-Zell-Dysregulation als Ursache für die vermehrten sekretorisch aktiven (IgG4-exprimierenden) Plasmazellen. Hierbei scheinen diverse B-Zellen-aktivierende Faktoren der Tumornekrosefaktor(TNF)-Familie eine Rolle zu spielen. Unabhängig von den exakten ursächlichen Pathomechanismen kommt es offensichtlich zu einer charakteristischen Verschiebung des Gleichgewichts verschiedener Zytokine, v. a. die Interleukine betreffend (IL-4, 5, 10, 13; [26]).

Die therapeutische Konsequenz dieser Diagnose ist erheblich, da eine Glukokortikoidtherapie zumindest bei systemischen Formen einen signifikanten therapeutischen Erfolg verspricht [26, 34, 35]. Über diese Erkrankung wurde bisher weitaus am häufigsten in Asien, insbesondere in Japan publiziert [27, 39]. Ob diese Erkrankung in Asien bzw. Japan tatsächlich häufiger auftritt oder hier nur ein stärkerer wissenschaftlicher Fokus besteht, ist ungeklärt.

Allgemeines zu IgG4-assoziierten Erkrankungen

Aufgrund ihrer relativen Häufigkeit und der charakteristischen klinisch-pathologischen Erscheinung gelten bestimmte Organmanifestationen als sehr typisch für die IgG4-assoziierte Erkrankung und sie werden als deren prototypische Veränderungen betrachtet (Infobox 1). Dazu zählen die

  • Autoimmunpankreatitis [10, 22, 23, 39],

  • chronisch-sklerosierende Cholangitis und Pericholangitis [22, 23, 27],

  • chronisch-sklerosierende Sialadenitis der Glandula submandibularis (sog. Küttner-Tumor [12, 17, 18, 23]),

  • chronisch-sklerosierende Dakryoadenitis mit Überlappung zum sog. orbitalen Pseudotumor [33] und

  • idiopathische retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond [34, 35]).

Ferner sind diverse seltene Organmanifestationen beschrieben worden, bei denen es sich möglicherweise auch um potenzielle Kandidaten dieser Erkrankung handelt, jedoch bleibt die Zuordnung dieser seltenen Manifestationen z. Z. noch unsicher [1, 5, 7, 25].

Betrachtet man die Liste bisher gut charakterisierter Manifestationen der IgG4-assoziierten Erkrankung, wird schnell klar, dass nach der Autoimmunpankreatitis Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich dominieren [3, 11, 34, 35]. Im Folgenden werden die Diagnosekriterien der IgG4-assoziierten Erkrankung definiert, die Kopf-Hals-Manifestationen detailliert dargestellt und differenzialdiagnostische Aspekte aufgeführt.

Nomenklatur und Diagnosekriterien

Der Begriff „IgG4-related disease“ wurde von einem Expertenkonsensus für die Erkrankung empfohlen [34]. Für die einzelnen Organmanifestationen soll nach diesem Konsensus der erweiterte Begriff „IgG4-related ….“ verwendet werden, ergänzt durch die jeweilige Organerkrankung. Es besteht Einigkeit, dass es sowohl Formen mit solitärer Läsion als auch die klassische multifokale Manifestation gibt [27, 28, 34, 35]. Letztere ist wesentlich leichter zu diagnostizieren [17, 28].

Zur Diagnosestellung obligat ist die histologische Untersuchung mindestens einer Läsion mit den oben genannten typischen histologischen Kriterien und dem obligaten immunhistologischen Nachweis einer deutlichen Vermehrung IgG4-positiver Plasmazellen und einem erhöhten IgG4-IgG-Verhältnis. Der parallele klinische Nachweis eines erhöhten IgG4 im Serum (> 135 mg/dl) gilt zwar als Surrogatmarker für die Erkrankung, kann jedoch v. a. bei solitären Läsionen fehlen [14, 33]. Zudem weisen 7 % der Patienten mit Pankreaskarzinom ohne Hinweise auf eine Autoimmunpankreatitis einen erhöhten IgG4-Spiegel im Serum auf [30].

Eine Fragestellung primär aus der Klinik nach einer IgG4-assoziierten Läsion ist bislang selten, meist kommt dem Pathologen die Aufgabe zu, die initiale Verdachtsdiagnose zu stellen. In einer Befundkommentierung sollte der Pathologe eine klinische Suche nach anderen typischen Manifestationsorten und eine serologische IgG4-Bestimmung anregen. Eine optimale klinisch-pathologische Zusammenarbeit ist in jedem Fall unabdingbar zur definitiven Diagnosestellung.

Die absolute Zahl IgG4-positiver Plasmazellen als ein Kriterium für eine zugrundeliegende IgG4-Erkrankung sollte mit Vorsicht verwendet werden, da vergleichbare hohe Zahlen IgG4-positiver Plasmazellen auch in sporadischen unspezifischen Entzündungen vorkommen können [36]. Auf der anderen Seite verliert eine zu hoch angesetzte Schwelle an Sensitivität für die Diagnosestellung. Daher wird als Konsensus empfohlen, unterschiedliche Schwellenwerte für verschiedene Organe zu verwenden [38]. So variiert die erforderliche Anzahl von > 50/HPF (z. B. bei Pankreasresektaten) bis zu > 100/HPF bei den Speicheldrüsen/Tränendrüsen bzw. > 200/HPF (z. B. bei Haut). In kleinen Biopsien (im typischen klinisch-pathologischen Kontext) reicht der Nachweis > 10 IgG4-positiver Plasmazellen/HPF als Kriterium aus [38]. Zunehmend hat sich allerdings die Bestimmung der IgG4:IgG-Ratio als aussagekräftiger und spezifischer herauskristallisiert (> 40 % = signifikant erhöht [34, 35, 38]).

Die IgG4-assoziierte Erkrankung im Kopf-Hals-Bereich

Die chronisch-sklerosierende Sialadenitis der Glandula submandibularis (sog. Küttner-Tumor) gilt als eine der häufigsten Manifestationen der IgG4-Erkrankung überhaupt, obgleich die relative Häufigkeit an allen Sialadenitiden sehr umstritten ist (Abb. 2; [12, 18, 19, 24]). Die absolute Anzahl IgG4-positiver Plasmazellen variiert stark von 15 bis zu 608 Zellen/HPF [12, 18, 19, 24]. Es gilt als gesichert, dass die Mehrzahl der gering ausgeprägten Sialadenitiden, insbesondere Formen ohne Sklerosierung, durch die klassische, obstruktive Genese ausgelöst wird, unabhängig davon, ob mit oder ohne Nachweis einer begleitenden Lithiasis. Nach einigen, insbesondere asiatischen Publikationen, soll die Mehrzahl der stark entzündlichen Formen mit Sklerosierung (die klassischen Küttner-Tumoren) IgG4-assoziiert sein [27]. In der bisher größten untersuchten Serie aus Großbritannien mit 129 Fällen (mit sklerosierender und nichtsklerosierender Sialadenitis) wurde dagegen kein einziger Fall gefunden [19]. Es könnten daher erhebliche geographisch bedingte Unterschiede vorliegen.

Abb. 2
figure 2

Eindrucksvolles Beispiel eines sog. Küttner-Tumors bei IgG4-Erkrankung. a Exzessive lymphfollikuläre Sialadenitis mit typischer Erhaltung der lobulären Architektur und zahlreichen aktivierten Keimzentren. b Die höhere Vergrößerung zeigt die Lymphfollikel und spärliche verbliebene Drüsenazini. c Übergang in prominente Sklerose. d Starke Infiltration auch des erhaltenen Parenchyms durch dominant IgG4-positive Plasmazellen (Verhältnis zu IgG ist hier nahezu 1:1)

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Möglicherweise gibt es pathogenetisch Überlappungen bzw. Zusammenhänge zwischen dem klassischen, obstruktiven Typ und dem IgG4-assoziierten Typ einer chronisch-sklerosierenden Sialadenitis. Dafür spricht die Beobachtung, dass auch bei einigen IgG4-assoziierten Fällen eine Lithiasis nachweisbar war [12, 24]. Eine obliterative Phlebitis wird in etwa der Hälfte der Fälle einer IgG4-assoziierten Sialadenitis der Glandula submandibularis beobachtet [12]. Der seltene bilaterale Befall soll typisch sein für die IgG4-assoziierte Erkrankung [3, 11].

Lokalisationen

Bei limitierter eigener Erfahrung an nur wenigen Fällen kann die oft multifokale IgG4-Erkrankung in kleinen Kopfspeicheldrüsen einen hohen Gehalt an eosinophilen Granulozyten und eine geringe bis fehlende Sklerose zeigen [2]. Die IgG4-Erkrankung betrifft die Ohrspeicheldrüse offenbar nur sehr selten, was die pathogenetischen Unterschiede zur Autoimmunsialadenitis vom Typ Sjögren und zu damit assoziierten MALT-Lymphomen („mucosa-associated lymphoid tissue“, mit Schleimhaut verbundenes lymphatisches Gewebe) verdeutlicht.

Die IgG4-Erkrankung in der Orbita kann sich offenbar sowohl als chronisch-sklerosierende Dakryozystitis der Tränendrüse als auch als klassischer „orbitaler Pseudotumor“ unabhängig von der Tränendrüse manifestieren (Abb. 3). Inwieweit alle Fälle eines sog. idiopathischen orbitalen Pseudotumors heute als eine IgG4-Erkrankung aufzufassen sind, ist noch unklar [6, 11].

Abb. 3
figure 3

IgG4-Erkrankung der Orbita. a Die Übersicht zeigt eine massive, knotige Sklerose (blasse Areale) mit randständigen Lymphfollikeln; kleiner Anteil der Tränendrüse nur randständig erfasst; obliterative Phlebitis oben rechts (s. Abb. 1 b). b Xanthomzellen und mehrkernige Histiozyten (xanthogranulomatöser Typ) werden gelegentlich bei orbitalen Läsionen beobachtet. c IgG und d IgG4 werden in hoher und nahezu gleicher Anzahl der Plasmazellen exprimiert (Verhältnis IgG4 zu IgG > 80 %)

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Der obsolete Begriff des sog. Mikulicz-Syndroms ist in den letzten Jahren v. a. in der asiatischen/japanischen Literatur wieder sehr häufig als Synonym für die IgG4-assoziierte Erkrankung von Speicheldrüsen verwendet worden. Der Begriff des Mikulicz-Syndroms war jahrzehntelang mit gravierender Begriffsverwirrung verbunden, da er als Sammeltopf für unklare Speicheldrüsenschwellung, insbesondere Parotisschwellung, ohne oder mit unklarer histologischer Spezifizierung verwendet worden war. Ihrler u. Harrison [20] konnten belegen, dass es sich bei dem originalen Fallbericht von Johannes v. Mikulicz-Radecki, publiziert 1892, um den – in historischer Hinsicht – ersten Fall eines Marginalzonen(MALT)-Lymphoms der Speicheldrüsen gehandelt hat. In dieser Konstellation ist daher dringend zu empfehlen, den obsoleten Begriff des Mikulicz-Syndroms generell nicht mehr und speziell nicht im Zusammenhang mit der IgG4-assoziierten Erkrankung von Speicheldrüsen zu verwenden [18].

Andere Kopf-Hals-Organe als mögliche Manifestationen der IgG4-assoziierten Erkrankung sind Schilddrüse (Riedel-Thyreoiditis bzw. Riedel-Struma, fraglich manche Hashimoto-Thyreoiditis-Fälle) [3, 6, 11, 34], der Sinunasaltrakt [9, 21], das Ohr [8] und Halslymphknoten [7].

Lymphknotenveränderungen

IgG4-assoziierte Lymphknotenveränderungen präsentieren sich meistens als eine systemische Lymphadenopathie. Neben signifikant vermehrten inter- bzw. intrafollikulären IgG4-positiven Plasmazellen wurden 5 pathomorphologische Erscheinungsbilder unterschieden [31, 32]:

  • Castleman-ähnliche Lymphadenopathie,

  • reaktive follikuläre Hyperplasie,

  • interfollikuläre Plasmozytose (Abb. 4),

  • Veränderung ähnlich der progressiven Transformation der Keimzentren und

  • dem entzündlichen Pseudotumor ähnliche Lymphadenopathie.

Die systemische IgG4-assoziierte Lymphadenopathie unterscheidet sich vom multizentrischen plasmazellreichen Morbus Castleman durch ein höheres Alter der Betroffenen und einen deutlich niedrigeren Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP) und Interleukin-6 (IL-6 [31, 32]).

Abb. 4
figure 4

IgG4-assoziierte Lymphadenopathie mit einer ausgeprägten interfollikulären Plasmozytose. Die meisten Plasmazellen (> 70 %) sind IgG4-positiv mit Aussparung der Lymphozyten

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Riedel-Struma

Die seltene Riedel-Struma stellt eine sehr seltene Sonderform der IgG4-assoziierten Erkrankung dar, bei der im Regelfall die in die Umgebung ausstrahlende Fibrosklerose im Vordergrund steht. Daher imitiert sie klinisch häufig ein fortgeschrittenes Schilddrüsenmalignom. Im Gegensatz zur ausgebrannten Hashimoto-Thyreoiditis zeigt die Fibrose das typische storiforme bzw. feinretikuläre Muster, infiltriert die Umgebung und enthält ein dominant plasmazelluläres mononukleäres Infiltrat ohne die für Hashimoto-Thyreoiditis charakteristischen Epithelveränderungen.

Eosinophile angiozentrische Fibrose

Die sog. eosinophile angiozentrische Fibrose (EAF) stellt eine sehr seltene Form der Kopf-Hals-Manifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung dar. Dieses Krankheitsbild befällt meistens die Orbita und den oberen (v. a. Sinunasaltrakt), seltener den unteren Respirationstrakt. Histologisch findet sich zusätzlich zu typischen IgG4-Befunden eine prominente zwiebelschalenartige Fibrose um die kleinen Arterien. Das begleitende inflammatorische Infiltrat ist sehr eosinophilenreich [9]. Ob es sich bei diesem Krankheitsbild um eine eigenständige Entität oder um ein histomorphologisches Muster handelt, ist noch unklar. Ähnliche Veränderungen wurden auch im Rahmen anderer Autoimmunerkrankungen der Kopf-Hals-Region (z. B. Morbus Wegener) beschrieben.

Kontroverses und Differenzialdiagnosen

Es sind immer noch einige Aspekte dieser neu definierten Erkrankung unzureichend geklärt. Dies gilt sowohl für gewisse histopathologische Aspekte als auch für manche klinische Manifestationen und serologische Befunde. Bislang geht man davon aus, dass es sich bei ca. 60–80 % der Betroffenen um eine seropositive Erkrankung handelt [34, 35]. Die seropositiven Fälle stellen jedoch möglicherweise nur die Spitze des Eisbergs dar, da sie bevorzugt klinisch auffällige Fälle mit typischen Organmanifestationen oder mit Multiorganbefall umfassen [27]. Die Zuordnung seltener und insbesondere solitärer Läsionen wie IgG4-reiche inflammatorische Aortenaneurysmen [1], isolierte IgG4-reiche inflammatorische Pseudotumoren und sonstige Läsionen bei seronegativen Patienten wie auch deren fragliche Beziehung zur IgG4-assoziierten systemischen Erkrankung bleibt oft unklar [5, 7, 29]. Vieles deutet darauf hin, dass eine lokalisierte und seronegative Form der Erkrankung existiert.

Bezogen auf die oben aufgeführten Unsicherheiten insbesondere in Bezug auf seltene, isolierte Läsionen und den sehr häufigen Nachweis zahlreicher IgG4-positiver Plasmazellen in verschiedenen unspezifischen chronischen Entzündungen bedarf die allein histologische Diagnose einer diagnostischen Zurückhaltung und erfordert eine Berücksichtigung zusätzlicher klinischer, serologischer und topographischer Aspekte (Infobox 2).

 

Besonders in der Kopf-Hals-Region kommen lokalisierte Plasmazell- und IgG4-reiche entzündliche Läsionen v. a. in der Mundhöhle gehäuft vor. Dazu zählen z. B. radikuläre Zysten, apikale Granulome, plasmazellreiche Sinusitiden etc. [35]. Nach eigener Erfahrung der Autoren kommen vermehrte IgG4-Plasmazellen bei diesen Läsionen, wie auch bei infektiösen Läsionen wie invasiven Aspergillosen sehr häufig vor (Abb. 5 a, b, c, d).

Abb. 5
figure 5

Sinunasale Aspergillome (a) können von zahlreichen IgG4-positiven Plasmazellen (b) begleitet sein. c Dieser ältere Patient präsentierte sich mit unklarer orbitaler Raumforderung mit Sklerose und reichlichen Plasmazellen, welche vermehrt IgG4 exprimieren (kleines Bild). d In den für die IgG4-Erkrankung ungewöhnlichen multifokalen Nekroseherden ließen sich invasive Aspergillen nachweisen (aufgrund nekrobiotischer Veränderungen schwer zu erkennen)

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Für die histopathologische Diagnosestellung wurden von verschiedenen Autoren unterschiedliche Schwellenwerte für die Annahme einer signifikanten Anzahl IgG4-positiver Plasmazellen vorgeschlagen [10]. Zunehmend hat sich das einfacher zu bestimmende relative Verhältnis IgG4-positiver zu IgG-positiven Plasmazellen (Wert von > 40 %) als besser reproduzierbar und aussagekräftiger als die absolute Anzahl IgG4-positiver Plasmazellen pro Flächeneinheit herauskristallisiert [6, 11, 34].

Immunhistologische (kappa/lambda) und/oder molekularpathologische Klonalitätsuntersuchungen ergeben in der Regel polyklonale Ergebnisse und könnten allenfalls als Argument gegen die Differenzialdiagnose eines plasmazellulär differenzierten malignen Lymphoms (z. B. MALT-Typ) herangezogen werden [23]. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, dass eine variable IgG4-positive Zellpopulation in Marginalzonenlymphomen und auch in Plasmazellmyelomen nachgewiesen wurde [4, 13]. Außerdem wurden vermehrte IgG4-positive Plasmazellen in verschiedenen malignen Tumoren als Begleitinfiltrat beobachtet [15, 36]. Dies kann bei zusätzlicher tumorinduzierter Desmoplasie eine IgG4-Erkrankung vortäuschen [37].

Fazit für die Praxis

  • Die IgG4-assoziierte Erkrankung stellt ein neu definiertes und noch nicht komplett verstandenes autoimmunologisches Krankheitsbild dar.

  • Das sehr breite klinisch-pathologische Erscheinungsspektrum mit sowohl vom Zeitverlauf als auch topographisch sehr variablem Uni- bzw. Multiorganbefall erschwert oft die Diagnosestellung.

  • Da es sich klinisch häufig um ein unklares Krankheitsbild handelt, kommt dem Pathologen als erstem Hinweisgeber für die Möglichkeit einer zugrunde liegenden IgG4-assoziierten Erkrankung eine besondere Bedeutung zu.

  • Die therapeutische Konsequenz ist erheblich, da Glukokortikoide zumindest bei der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung einen signifikanten therapeutischen Erfolg versprechen.

  • Eine intensive pathologisch-klinische Zusammenarbeit ist für die definitive Diagnosestellung unerlässlich.