Der Hautarzt

, Volume 63, Supplement 1, pp 76–79

Verzögert auftretende Symptome einer Soforttypallergie

Typ-I-Sensibilisierung gegenüber Galaktose-α-1,3-Galaktose

Authors

    • Allergologie, Universitäts-HautklinikUniversitätsklinikum Tübingen
  • M. Röcken
    • Allergologie, Universitäts-HautklinikUniversitätsklinikum Tübingen
Übersichten

DOI: 10.1007/s00105-011-2299-2

Cite this article as:
Biedermann, T. & Röcken, M. Hautarzt (2012) 63: 76. doi:10.1007/s00105-011-2299-2

Zusammenfassung

Verzögert auftretende Soforttypallergien gegenüber Innereien und rotem Fleisch können durch IgE-Antikörper gegen Galaktose-α-1,3-Galaktose (α-Gal) vermittelt werden. α-Gal wird außer bei Menschen und Altweltaffen ubiquitär an Glykoproteinen oder Glykolipiden exprimiert. Für Menschen ist α-Gal daher immunogen, und bereits Zeckenstiche können dagegen sensibilisieren. Anti-α-Gal-IgG macht daher ~1% des IgG aus, seltener kommt es zu IgE-Antikörpern. Bei Genuss von rotem Fleisch und v. a. von Innereien treten dann, oft verzögert, Soforttypreaktionen wie Urtikaria auf. Da Cetuximab ein humanisierter IgG1-Antikörper mit murinem α-Gal ist, kann es bereits bei seiner Erstgabe zu Reaktionen kommen.

Schlüsselwörter

SoforttypallergieTyp-I-SensibilisierungIgE-AntikörperGalaktose-α-1,3-GalaktoseUrtikaria

Delayed appearance of symptoms in immediate hypersensitivity

Type I sensitization to galactose-α-1,3-galactose

Abstract

Delayed immediate-type allergy to innards and red meat can be mediated by IgE antibodies to galactose-α-1, 3-galactose (α-Gal). Apart from humans and Old World apes, α-Gal is ubiquitously expressed in glycoproteins and glycolipids. Thus, as α-Gal is immunogenic for humans, they can be easily sensitized even through a tick bite. Anti-α-Gal IgG represents approximately 1% of total IgG; IgE antibodies to α-Gal are comparably rare. However, in these patients, consuming red meat and especially innards can lead to the development of immediate type reactions such as urticaria. Cetuximab is a humanized IgG1 antibody containing murine α-Gal. Therefore, allergic reactions may occur with its first administration.

Keywords

Immediate hypersensitivityType I sensitizationIgE antibodiesGalactose-α-1, 3-GalactoseUrticaria

Die Abklärung einer Urtikaria ist komplex, und es ist wichtig, die möglichen Auslöser und das durch sie vermittelte Krankheitsbild zu kennen, um eine geeignete Diagnostik einzuleiten und die richtigen Konsequenzen für die Patienten daraus zu ziehen. Insbesondere ist es ärztliche Aufgabe, diejenigen Patienten zu identifizieren, bei denen die Urtikaria Ausdruck einer IgE-vermittelten soforttypallergischen Reaktion ist. Bei diesen Patienten ist eine Urtikaria als Teil einer anaphylaktischen Reaktion zu werten, da erneute Expositionen auch schwere Anaphylaxien auslösen können. Im Folgenden soll das seit Kurzem besser charakterisierte Krankheitsbild der Soforttypallergie gegenüber rotem Fleisch und Innereien und deren Risiken anhand einer typischen Krankheitsgeschichte dargestellt werden, gefolgt von einem kurzen Überblick zu diesem Krankheitsbild und seiner Diagnostik.

Gemeinsam ist den meisten Formen der Urtikaria eine Aktivierung von Mastzellen. Ähnlich wie bei der durch Allergene und IgE vermittelten Degranulation von Mastzellen kommt es auch bei nicht Typ-I-allergischen Formen der Urtikaria zu einer Freisetzung von überwiegend vasoaktiven Mediatoren aus Mastzellen [1]. Diese vermitteln an der Haut die sog. Lewis-Trias mit einer als Erythem sichtbaren Gefäßweitstellung, einer erhöhten Gefäßpermeabilität, die zum dermalen Ödem führt, sowie einem Reflexerythem, das meist mit dem Symptom Juckreiz einhergeht. Das histologische Korrelat einer Urtikaria ist entsprechend gering, man findet ein Ödem in der Dermis, meist wenig Infiltrat, bestehend aus neutrophilen oder eosinophilen Granulozyten, sowie ggf. weitgestellte Gefäße. Wie genau es zur Auslösung der Mastzellaktivierung kommt, ist in den meisten Fällen von Urtikaria nicht klärbar. Gerade die chronische Urtikaria wird als „nichtallergische“ Erkrankung angesehen, gleichwohl die therapeutischen Erfolge einer IgE-Depletion bei Patienten mit unterschiedlichen Formen einer chronischen Urtikaria ein neues Licht auf die Pathogenese dieser Erkrankung werfen [2]. Bei einzelnen Patienten gelingt es, einen Auslöser für eine durch spezifische IgE-Antikörper vermittelte Urtikaria zu detektieren. Insbesondere kann dies gelingen, wenn eine chronische Urtikaria als chronisch intermittierende/rezidivierende Urtikaria auftritt. Bei diesen Patienten sollte die Suche nach einem Auslöser für eine systemische Typ-I-allergische, IgE-vermittelte Reaktion beginnen.

Patientenbeispiel

Ein 63-jähriger Mann stellte sich zur Abklärung einer chronisch intermittierend auftretenden Urtikaria vor, die bei Erstvorstellung seit etwa 1,5 Jahren bestand. Insbesondere waren dem Patienten 3 Ereignisse erinnerlich, bei denen neben generalisierter Urtikaria mit Angioödem zusätzlich Schwindel und Unwohlsein aufgetreten seien. Eine weitergehende Anamnese fand keinen Hinweis auf Infektionen und Medikamenteneinnahmen. Die Nahrungsmittelanamnese ergab für diese 3 Ereignisse den Genuss von sauren Nieren, Kartoffeln, Gewürzen, Bier oder Wein sowie Roggen- oder Weißbrot. Eine daraufhin durchgeführte allergologische Testung ergab in der Pricktestung mit verbreiteten Aeroallergenen eine + + +-Reaktion auf Katze. Die Pricktestung mit Nahrungsmitteln aus der Reihe Gewürze, Gemüse, Kräuter und Fleisch blieb ohne Reaktion, ebenso die Pricktestung mit niedermolekularen Nahrungsmittelinhaltsstoffen. Die Analyse spezifischer IgE-Antikörper (durchgeführt mit dem Phadia/Thermo Fischer Cap-FEIA-System) ergab CAP-Klasse 2 gegenüber Milch, CAP-Klasse 3 gegenüber Schweine- und Rindfleisch sowie CAP-Klasse 4 gegenüber Katzenextrakt. Die anschließend stationär durchgeführte Provokationstestung bei unserem Patienten konnte die Verträglichkeit gegenüber verschiedenen Gebäcken, Milch sowie Schweinemuskelfleisch nachweisen. Lediglich nach der Provokation mit Schweineniere kam es zu einer generalisierten Urtikaria (Abb. 1).

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Abb. 1

Generalisierte Urtikaria nach Provokationstestung mittels Genuss von Schweinenieren

Von der Cetuximab-Anaphylaxie zur verzögerten Typ-I-Allergie auf Schweineniere

Im Jahr 2008 war es der Arbeitsgruppe von Platts-Mills gelungen, die Ursache von Anaphylaxien zu klären, die beim erstmaligen Einsatz des Biologics Cetuximab (Erbitux) auftraten [3]. Bei etwa 3% aller Patienten können unter der Behandlung mit Cetuximab Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, und etwa die Hälfte dieser Reaktionen ist schwerwiegend [4]. Cetuximab ist ein chimärer humanisierter IgG1-Antikörper mit murinen Bestandteilen. Er ist gegen den „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) gerichtet und beispielsweise für die Behandlung von metastasierendem kolorektalem Karzinom und Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals zugelassen [5, 6, 7, 8]. Cetuximab weist, wahrscheinlich im Bereich der variablen Region, die aus der Maus stammt, eine Glykosylierung auf, die Galaktose-α-1,3-Galaktose. Die Galaktose-α-1,3-Galaktose (kurz α-Gal) wird von IgE-Antikörpern der mit Anaphylaxie auf Cetuximab reagierenden Patienten erkannt. Es handelt sich bei der α-Gal um eine außer beim Menschen und Affen ubiquitär vorkommende Zuckerstruktur als Teil von Glykoproteinen und Glykolipiden. Man nimmt an, dass eine Mutation des Galactosyltransferasegens vor mehr als 25 Mio. Jahren dazu führte, dass diese eigentlich ubiquitär vorkommende Zuckerstruktur bei allen Altweltaffen und Menschen fehlt [9]. Deshalb kann diese Zuckerstruktur beim Menschen immunogen wirken. Folglich entwickeln Individuen, die über keine derartigen α-Gal-Strukturen verfügen, große Mengen an IgG-Antikörpern gegenüber diesem Epitop. Bis zu 1% des gesamten IgG sind dagegen gerichtet [9, 10]. Einige Menschen entwickeln außer IgG- auch IgE-Antikörper gegenüber α-Gal. Als Ursache für eine Sensibilisierung kommt eine Vielzahl von Umweltkontakten in Betracht. So ist beispielsweise α-Gal auch ein wichtiges Epitop auf Katzen-IgA, das einen Teil der allergenen Epitope im Katzenextrakt stellt [11, 12].

Das IgG in Milch kann ebenfalls durch α-Gal-spezifisches IgE erkannt werden [3]. Insbesondere weisen rote Fleischsorten von Huftieren – wie Schwein, Rind, Lamm und Wild – sowie davon abgeleitete Produkte α-Gal auf. Der Genuss von diesem Fleisch und insbesondere von Innereien kann bei sensibilisierten Patienten zu IgE-vermittelten Soforttypsymptomen von Urtikaria und Angioödemen bis hin zur schweren Anaphylaxie führen [3]. Patienten mit IgE-Antikörpern gegen α-Gal zeigen dagegen gegenüber weißen Fleischsorten wie Geflügel und Fisch in der Regel keine Sensibilisierung [3]. Betrachtet man sich also die Untersuchungsergebnisse und Symptomatik unseres Patienten vor dem Hintergrund der Erkenntnisse zur α-Gal, so ist schnell zu erkennen, dass die Ursache für alle Befunde in einer Sensibilisierung gegenüber diesem Zucker zu finden sein könnte. In der Tat konnten wir α-Gal-spezifisches IgE mit 14,6 KU/l (CAP-Klasse 3) bei unserem Patienten nachweisen.

Urtikaria, Angioödeme und Anaphylaxie vom verzögerten Typ – eine neue Entität?

Im Jahr 2009 publizierte erneut die Gruppe von Platts-Mills 24 Patienten mit einer ganz besonderen Anamnese: Alle Patienten wiesen in der Regel 3–6 h nach Genuss von rotem Fleisch oder Innereien eine Urtikaria, Urtikaria und Angioödeme oder eine Anaphylaxie auf. Von diesen 24 Patienten ließ sich in der Anamnese bei 10 Patienten ausschließlich eine verzögert auftretende Urtikaria erfassen, bei weiteren 4 Patienten Urtikaria und Angioödeme und bei weiteren 10 eine darüber hinaus sich manifestierende Anaphylaxie. Zehn dieser Patienten beschreiben auch Reaktionen nach Milchgenuss. Die Untersuchungen wiesen bei all diesen Patienten spezifische IgE-Antikörper gegenüber α-Gal nach [3]. Auch in Tübingen ist es uns gelungen, mehr als 10 Patienten mit einer ähnlichen Anamnese zu erfassen und eingehend zu diagnostizieren. Wir konnten bei allen diesen Patienten IgE spezifisch für α-Gal nachweisen. Eine große Besonderheit stellt auch bei diesen Patienten das verzögerte Auftreten von Soforttypsymptomen dar. Offensichtlich bedarf es einiger Zeit, bis das Allergen aus dem Fleisch oder den Innereien freigesetzt oder das Epitop demaskiert ist, bis dann eine IgE-vermittelte Reaktion ausgelöst werden kann. Dabei ist anzunehmen, dass spezifische Verdauungsvorgänge dazu nötig sind und die Verzögerung bedingen [3]. Dieses verzögerte Auftreten der Symptome ist also charakteristisch für das Krankheitsbild und gleichzeitig eine Hürde in der diagnostischen Abklärung. Ein Zusammenhang zwischen beispielsweise einem Abendessen und einer am frühen morgen aufgetretenen Urtikaria wird häufig nicht gleich hergestellt oder gar vom Patienten vermutet, aber vom Arzt aufgrund der zeitlichen Verzögerung nicht aufgegriffen. Noch weitgehend unklar ist, welche α-Gal exprimierenden Fleischsorten oder anderen tierischen Nahrungsmittel und in welcher Menge für einen betroffenen Patienten ein Risiko darstellen. Viele der Patienten vertragen herkömmliche Wurst- und Fleischwaren ohne Probleme und können auch Milch und Milchprodukte konsumieren. Individuelle und titrierte Provokationstestungen können für diese Patienten ein gewisses Maß an Sicherheit erbringen.

Da die α-Gal weit verbreitet vorzukommen scheint, ist die Frage der Primärsensibilisierung bei unseren Patienten auch eine zentrale Frage für das Verständnis dieses Krankheitsbildes. Es ist unwahrscheinlich, dass erwachsene Personen sich primär über den Darm gegenüber α-Gal aus Fleisch oder Innereien sensibilisiert haben. Als Ursache sind andere Kontakte zu diesem Allergen, die auch mit einer höheren Sensibilisierungswahrscheinlichkeit einhergehen, anzunehmen. Die primären Anaphylaxiefälle gegenüber Cetuximab ließen sich besonders im Südosten der USA dokumentieren, beispielsweise bei 22% der Patienten, die mit Cetuximab in den US-Bundesstaaten Tennessee und North Carolina behandelt wurden [13]. Da diese Region in etwa mit dem Endemiegebiet für durch Zecken übertragene Erkrankungen deckungsgleich ist, untersuchte erneut die Arbeitsgruppe von Platts-Mills den Zusammenhang von Zeckenstichen und IgE-Sensibilisierung gegenüber α-Gal. Sie konnten sowohl eine Korrelation als auch eine Boosterung von α-Gal-spezifischen IgE-Antikörpern durch Zeckenstiche nachweisen, was einen gewissen Zusammenhang vermuten lässt [14]. Daneben sind andere Insektenstiche, Parasiteninokkulationen, Kontakt mit tierserumbehandelten Proben wie z. B. bei Insemination und viele weitere Quellen als Sensibilisierungsgrund bei Patienten mit Allergie gegenüber rotem Fleisch und Innereien denkbar.

α-Gal, nur ein weiteres Allergen unter vielen?

IgE-Antikörper binden zumeist Epitope auf Proteinen, und man nahm an, dass sie überwiegend auch Peptidsequenzen auf den Proteinen erkennen. Später zeigte sich, dass viele IgE-Antikörper aber Kohlenhydratseitenketten an den Proteinen binden und für Kreuzreaktionen zwischen verschiedenen pflanzlichen Antigenen verantwortlich sind [15, 16]. Einen besonderen Stellenwert haben IgE-Antikörper gegenüber Kohlenhydratseitenketten auf Bienen- und Wespengiftproteinen [17, 18]. Die Untersuchung dieser Zuckerstrukturen führte zur Festlegung auf den Begriff der kreuzreagierenden Kohlenhydratseitenketten („cross-reactive carbohydrate determinants“, CCDs). Auch MUXF3 oder Bromelain aus der Ananas sowie Meerrettichperoxidase binden diese IgE-Antikörper [19]. Es ist bemerkenswert, dass trotz oft hoher Antikörpertiter gegenüber CCDs die entsprechenden Patienten keine oder zumindest keine signifikanten Symptome wie Urtikaria oder Anaphylaxie entwickeln. Vor diesem Hintergrund markiert die Charakterisierung des Krankheitsbildes von verzögerter Anaphylaxie, Angioödemen und Urtikaria nach Konsum von rotem Fleisch oder Innereien bei Patienten mit IgE-Antikörpern gegenüber α-Gal einen Paradigmenwechsel im Verständnis der immunologischen Auseinandersetzung mit Zuckern und weist bezüglich der Identifikation von neuen „Allergenen“ und Entitäten in eine vielversprechende Zukunft.

Fazit für die Praxis

  • Das Krankheitsbild verzögerte Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria nach Konsum von rotem Fleisch oder Innereien weist auf ganz zentrale Punkte bei der Abklärung unserer Patienten hin: Eine chronisch rezidivierende oder chronisch intermittierende Urtikaria kann als Ursache eine IgE-vermittelte Typ-I-Allergie haben.

  • Durch das verzögerte Auftreten der Symptome wird oftmals ein Zusammenhang mit den konsumierten Nahrungsmitteln übersehen oder sogar von Ärzten in Abrede gestellt. Das Erkennen und die Diagnose dieses Krankheitsbildes sind allerdings von größter Bedeutung, denn erneuter Konsum in größeren Mengen oder in Zusammenhang mit sog. Augmentations- oder Kofaktoren kann für die Patienten vital gefährdend sein [20, 21].

  • Ein Hinweis auf die Erkrankung der verzögerten Soforttypallergie gegenüber rotem Fleisch und Innereien gelingt mit herkömmlichen Pricklösungen meist nicht, kann aber mit Prick-zu-Prick-Testungen mit frischem Fleisch gelingen.

  • Ein neuer Test zum spezifischen Nachweis von IgE-Antikörpern gegenüber α-Gal liegt vor und ist im Zertifizierungsverfahren.

  • Provokationstestungen sind für die Patienten von besonderer Bedeutung, insbesondere, um die funktionelle Relevanz für den Konsum unterschiedlicher Fleischarten oder Milch abschätzen zu können.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seinen Koautor an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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