Der Hautarzt

, 59:194

Kreuzreaktivität auf Bienen- und Wespengift

Authors

Leitthema

DOI: 10.1007/s00105-008-1485-3

Cite this article as:
Hemmer, W. Hautarzt (2008) 59: 194. doi:10.1007/s00105-008-1485-3

Zusammenfassung

Bei 30–40% der Insektengiftallergiker besteht serologisch eine Doppelpositivität gegenüber Bienen- und Wespengift. Neben echten Doppelsensibilisierungen sind klinisch irrelevante IgE-Antikörper gegen kreuzreaktive Kohlenhydratdeterminanten (α1,3-fucosylierte N-Glykane; „cross-reactive carbohydrate determinants“, CCDs) die häufigste und oft alleinige Ursache der Doppelpositivität. Wichtigste CCD-haltige Allergene in den Giften sind die Hyaluronidasen. Spezifische Kreuzreaktionen über die Hyaluronidasepeptide sind vergleichsweise selten, wobei sich im Wespengift die Hyaluronidase nach Berücksichtigung von CCDs nur als Minorallergen erweist. In-vitro-Tests mit fucosylierten pflanzlichen Glykoproteinen (z. B. Bestimmung der spezifischen IgE-Antikörper im CAP-System auf Bromelain) liefern im Routinebetrieb wertvolle Informationen über die Präsenz CCD-spezifischer Antikörper in einzelnen Sera, schließen aber bei positivem Ergebnis (70–80% aller doppelt positiven Sera) eine echte Doppelsensibilisierung nicht zwingend aus. Eine genaue Abklärung ist derzeit nur über reziproke Inhibitionsexperimente unter Einschluss fucosylierter pflanzlicher Glykoproteine möglich. Eine erhebliche Vereinfachung würde die Serodiagnostik auf Basis CCD-freier rekombinanter Allergene bedeuten.

Schlüsselwörter

HyaluronidaseHymenopterenInsektengiftallergieKreuzreaktionKreuzreaktive Kohlenhydratdeterminanten

Cross-reactivity to honeybee and wasp venom

Abstract

About 30–40% of patients with insect venom allergy have IgE antibodies reacting with both honeybee and Vespula venom. Apart from true double sensitization, IgE against cross-reactive carbohydrate determinants (CCDs, alpha1,3-fucosylated N-glycans) with low clinical relevance is the most frequent and often only cause for the multiple reactivity. Venom hyaluronidases have been identified as the most important allergens displaying CCDs, whereas cross-reactions through the hyaluronidases’ peptide backbones are less common. If IgE binding to CCDs is disregarded, Vespula venom hyaluronidase is only a minor allergen. In-vitro tests using fucosylated plant glycoproteins (e.g. assessment of specific IgE antibodies by CAP-FEiA to bromelain) are helpful in identifying sera containing CCD-specific IgE, although a positive result (occurring in 70–80% of all double-positive sera) does not reliably exclude true double-sensitization. Reciprocal in-vitro inhibition including non-venom inhibitor proteins rich in CCDs is the method of choice to discriminate between double-sensitization and cross-reactivity. Future in-vitro diagnosis will be markedly improved when recombinant allergens lacking CCDs become commercially available.

Keywords

Cross-reactive carbohydrate determinantsCross reactionsHyaluronidaseHymenopteraInsect venom allergy

Trotz Verfügbarkeit standardisierter Giftextrakte für Hauttestung und In-vitro-Verfahren erweist sich die aktuelle Diagnostik der Insektengiftallergie oft als unbefriedigend. Ein regelmäßiges diagnostisches Problem sind gleichzeitige Sensibilisierungen auf verschiedene Hymenopterengifte. Die Interpretation der Befunde in Hinblick auf die potenzielle klinische Relevanz der multiplen Reaktivität und Wahl des geeigneten Giftes zur Immuntherapie bereitet hier oft Schwierigkeiten.

Doppelpositivität auf Bienen- und Wespengift

Die fast obligat auftretende multiple Reaktivität mit verschiedenen Vespinae-Giften (Kurz- und Langkopfwespen, Hornisse) bei Wespengiftallergikern stellt wegen der sehr hohen immunologischen Ähnlichkeiten zwischen diesen Giften kaum ein diagnostisches Problem dar [13], während im Mittelmeerraum die Abgrenzung genuiner Sensibilisierungen auf die weniger eng verwandten Feldwespen (Polistes) kritisch ist. In Mitteleuropa steht v. a. die Problematik der Doppelsensibilisierung gegenüber Bienen- und Wespengift im Vordergrund, die 30–40% der Routinepatienten betrifft [6, 14, 24].

Von einer Doppelsensibilisierung sind 30–40% der Routinepatienten betroffen

Für das Auftreten von Doppelsensibilisierungen gegenüber Bienen- und Wespengift wurden 3 Ursachen identifiziert, die einzeln oder auch kombiniert wirksam werden können:
  • unabhängige Sensibilisierung auf beide Gifte,

  • Kreuzreaktion zwischen den Hyaluronidasen im Bienen- und Wespengift,

  • Kreuzreaktion über Kohlenhydratepitope („cross-reactive carbohydrate determinants“, CCDs).

Das klassische Verfahren zur Abklärung von Doppelsensibilisierungen ist die reziproke In-vitro-Inhibition, bei der die IgE-Bindung an Bienen- bzw. Wespengift nach Präinkubation des Serums mit jeweils beiden Giften verglichen wird [25, 29]. Seit Kenntnis der häufigen Beteiligung von IgE-Antikörpern gegen Kohlenhydratdeterminanten bei der Doppelpositivität ist die zusätzliche Inklusion entsprechender CCD-reicher Inhibitoren (z. B. Bromelain) sinnvoll. Im Idealfall ermöglicht die reziproke Inhibition eine klare Aussage, ob eine echte Doppelsensibilisierung vorliegt, bzw. erlaubt sie im Fall einer Kreuzreaktivität die Identifizierung des für die Immuntherapie relevanten Giftes.

Grundsätzlich zeigen Inhibitionsexperimente 3 Hauptmuster von Kreuzreaktionen zwischen Bienen- und Wespengift:
  • keine gegenseitige Inhibition (→ bei Unkenntnis des auslösenden Insekts Immuntherapie mit beiden Giften indiziert),

  • partielle einseitige oder wechselseitige Kreuzinhibition (→ bei Unkenntnis des auslösenden Insekts Immuntherapie mit beiden Giften indiziert),

  • komplette einseitige Kreuzinhibition (→ Immuntherapie mit dem Gift, das sich nur autolog inhibieren lässt).

Der Anteil unabhängiger Doppelsensibilisierungen (Inhibitionsmuster 1) wird mit 32–67% angegeben [25, 27, 29]. Da bei weiteren 14–36% eine partielle Kreuzreaktivität zwischen den Giften (Inhibitionsmuster 2) bestehen kann, würden weniger als 20% der Doppelsensibilisierungen ausschließlich Folge einer Kreuzreaktion (Inhibitionsmuster 3) sein. In anderen Studien wird deren Anteil mit 40% aber deutlich höher angenommen [6]. Neuere Beobachtungen sprechen dafür, dass der Anteil echter Doppelsensibilisierungen aus methodischen Gründen in älteren Inhibitionsstudien möglicherweise überschätzt wurde.

Verantwortliche kreuzreaktive Strukturen

Als verantwortliche kreuzreaktive Allergene im Bienen- und Wespengift wurden schon früh die Hyaluronidasen identifiziert [12]. Die Hyaluronidasen, Glykoproteine aus der Familie 56 der Glykosylhydrolasen (E.C. 3.2.1.35) mit einem Molekulargewicht von 40–45 kDa, sind unter den bekannten Hymenopterenallergenen die am stärksten konservierten Proteine. Zwischen den Hyaluronidasen der Vespinae besteht über 90% Sequenzhomologie, zwischen Vespula und Polistes noch 73%, und zwischen der Hyaluronidase des Bienengifts (Api m 2) und der in Wespengiften (Ves v 2, Dol m 2) eine Identität von etwa 50% [13].

Der größte Teil der Kreuzreaktivität zwischen Bienen- und Wespengift erfolgt über kreuzreaktive Kohlenhydratseitenketten an Glykoproteinen

Rezente Studien sprechen allerdings dafür, dass der größte Teil der beobachteten Kreuzreaktivität zwischen Bienen- und Wespengift nicht über Peptidepitope, sondern über kreuzreaktive Kohlenhydratseitenketten an Glykoproteinen erfolgt [8, 9, 14, 19, 21].

Fucosylierte N-Glykane: IgE-Panepitope mit geringer klinischer Relevanz

Die Struktur der verantwortlichen IgE-bindenden Kohlenhydratstrukturen ist seit Langem genau bekannt. Es handelt sich um N-Glykane mit α1,3-gebundener Fucose, wie sie bei Insekten und im gesamten Pflanzenreich, nicht aber bei Säugetieren, weit verbreitet sind [2, 7]. Bei Pflanzen kann zusätzlich Xylose an β1,2-Position des Glykangrundgerüstes eine antigene Determinante darstellen.

Sera, die CCD-spezifische IgE-Antikörper enthalten, zeigen in vitro eine polyvalente Reaktivität mit pflanzlichen Inhalations- und Nahrungsmittelallergenen bei durchweg fehlendem klinischem Korrelat [1, 4, 22]. Rezente Studien haben gezeigt, dass viele CCD-positive Insektengiftallergiker auch mit CCDs in Naturlatex reagieren ohne dass entsprechende Unverträglichkeitsreaktionen auftreten [21]. Die klinische Relevanz CCD-spezifischer IgE-Antikörper wurde und wird deshalb als gering angesehen, wenngleich auch Beobachtungen vorliegen, die eine biologische Aktivität zumindest in Einzelfällen nahelegen und eine klinische Relevanz nicht generell ausschließen [2, 5]. Der Grund für die geringe klinische Relevanz der Antikörper ist nach wie vor unklar. Die Vermutung einer niedrigen Bindungsaffinität konnte zuletzt experimentell nicht bestätigt werden [15].

Prävalenz und Ursprung CCD-spezifischer IgE-Antikörper

Die Prävalenz CCD-spezifischer IgE-Antikörper wird für Atopiker mit 10–30% angegeben (wobei Pollenallergiker die höchsten Werte aufweisen), bei Nichtatopikern dürfte sie nur bei etwa 5% liegen [3, 7, 22]. Möglicherweise erklärt dies teilweise die bisweilen beobachtete höhere Rate von latenten Insektengiftsensibilisierungen bei Atopikern [26]. Neben der augenscheinlichen Rolle von CCDs in Pollen und pflanzlichen Nahrungsmitteln als primäre Sensibilisierungsquellen scheinen Insektenstiche selbst potente Induktoren einer CCD-spezifischen Immunantwort zu sein. In einer Studie an 259 Insektengiftallergikern erwiesen sich 26% als CCD-positiv, aber nur etwas mehr als ein Drittel davon hatte einen atopischen Hintergrund [19]. Die Autoren schließen, dass – unter Annahme einer Sensibilisierungsrate von 25% nach einem Stichereignis – mindestens 4% der jemals Gestochenen CCD-spezifische IgE-Antikörper entwickeln, ein Prozentsatz, der gut mit der für Nichtatopiker angegebenen Prävalenz von 5% übereinstimmt [22].

Relevanz von CCD-spezifischem IgE bei doppelt positiven Insektengiftallergikern

Trotz früher Hinweise auf eine mögliche Bedeutung von CCDs bei der Problematik der Doppelpositivität [4, 24] wurde ihre Rolle erst spät systematisch untersucht [8]. Mittlerweile liegen mehrere Studien vor, die mittels RAST- oder Westernblot-Inhibition zeigen konnten, dass bei CCD-positiven Insektengiftallergikern die Reaktivität mit dem Zweitgift oft ausschließlich gegen dessen Kohlenhydratdeterminanten gerichtet ist (Abb. 1; [9, 14, 19]). Den derzeit verfügbaren Daten zufolge könnte dies für >70–90% aller CCD-positiven Sera zutreffen.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00105-008-1485-3/MediaObjects/105_2008_1485_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Westernblot-Inhibition mit dem CCD-haltigen synthetischen Glykoprotein MUXF-BSA bei 6 doppelt positiven Insektengiftallergikern. Patient 1–2: CCD-positive Wespengiftallergiker, die im Bienengift ausschließlich mit CCDs reagieren. Patient 3–4: CCD-positive Bienengiftallergiker, die im Wespengift ausschließlich mit CCDs reagieren. Patient 5–6: Wespengiftallergiker mit echter Doppelsensibilisierung (Patient 5: CCD-positiv, Patient 6: CCD-negativ). (+ nicht inhibierte Positivkontrolle, MUXF Inhibition mit MUXF-BSA, HYA Hyaluronidase, PLA Phospholipase, AG 5 Antigen 5, SP putative Serinprotease)

Als einfache Screeningverfahren zum Nachweis CCD-spezifischer Serum-IgE-Antikörper haben sich In-vitro-Tests mit den fucosylierten pflanzlichen Glykoproteinen Bromelain und Meerrettich-Peroxidase bewährt [14, 22], aber auch die Reaktivität mit komplexeren Allergenquellen wie Naturlatex, Rapspollen und anderen Pollen – insbesondere bei gleichzeitig negativen Hauttestergebnissen – kann als Indikator herangezogen werden [8, 15, 19, 21]. Bis zu 80% aller doppelt positiven Sera erweisen sich dabei als CCD-positiv. Eine simultane Immunantwort gegen Zuckerdeterminanten und Peptidepitope in beiden Giften ist aber möglich, sodass der alleinige Nachweis CCD-spezifischer Antikörper im Serum eine echte Doppelsensibilisierung nicht zwingend ausschließt ([9, 14]; s. auch Abb. 1, Patient 5). Es ist noch wenig untersucht, inwieweit zelluläre diagnostische Verfahren (z. B. Basophilenaktivierungstests), die im Fall unklarer Routinebefunde oft hilfreiche Zusatzinformationen zur Identifizierung des relevantes Giftes liefern, zwischen Sensibilisierungen gegenüber Peptid- bzw. Kohlenhydratepitopen diskriminieren könnten.

Lokalisation der CCDs im Bienen- und Wespengift

Bienengift war eine der ersten Allergenquellen, in der einzelne glykosylierte Allergene identifiziert und die biochemische Struktur der verantwortlichen Glykane im Detail aufgeklärt wurden [20]. Am Modell der Bienenphospholipase A2 (PLA2) wurde schließlich erstmals der Nachweis erbracht, dass die N-Glykane selbst IgE binden können [30].

Die CCD-haltigen Glykoproteine in den Hymenopterengiften sind mittlerweile großteils bekannt (Tab. 1). Im Bienengift sind neben der PLA2 auch die meisten anderen Major- und Minorallergene glykosyliert [13, 20]. In Westernblots zeigt sich die stärkste Antikörperbindung im Bereich um 45 kDa (Hyaluronidase/saure Phosphatase) sowie im hochmolekularen Bereich bis 100 kDa, während native PLA2 nicht oder nur schwach erkannt wird [9, 21]. Vergleichbare hochmolekulare Proteine wurden schon früher als potenzielle Minorallergene beschrieben [11] und einige von ihnen jüngst genauer charakterisiert [13]. Es ist gegenwärtig unklar, wie häufig diese hochmolekularen Allergene auch als „echte“ Allergene fungieren, die diagnostisch und therapeutisch berücksichtigt werden müssen.

Tab. 1

Glykosylierung von Hymenopterengiftallergenen

Protein

IUIS-Bezeichnung

kDa

Glykosyliert (potenzielle Glykosylierungsstellen)

Bienengift

Melittin

Api m 4

2,8

Nein

?

Api m 6

8

Nein

Phospholipase A2

Api m 1

16–20

Ja (1)

Serinprotease

Api m 7

30–39

Ja (4)

Hyaluronidase

Api m 2

44

Ja (4)

Saure Phosphatase

44–49

Ja (4)

Carboxylesterase

60–69

Ja (4)

„Carbohydrate-rich protein“

?

Ja

„Hexamerin-like protein“

78

Ja

Allergen C?

~100

Ja

Wespengift (Vespula vulgaris)

Antigen 5

Ves v 5

23

Nein

Phospholipase

Ves v 1

35

Nein

Hyaluronidase 1

Ves v 2a

43–45

Ja (4)

Hyaluronidase 2

Ves v 2b

43–45

Ja (2)

V-mac-1-Homolog

100

Ja

Das Glykanrepertoire im Vespula-Gift wurde erst vor Kurzem aufgeklärt [17]. Grundsätzlich wurden hier identische Kohlenhydratstrukturen wie im Bienengift gefunden. Im Unterschied zu diesem enthält Wespengift nur die Hyaluronidase als wichtiges Glykoallergen [9]. Ein glykosyliertes 100-kDa-Protein in V. vulgaris konnte massenspektrometrisch als Homolog von V mac 1, einem in der amerikanischen V. maculifrons beschriebenen 97-kDa-Allergen [12], identifiziert werden.

CCDs sind vermutlich auch teilweise für Kreuzreaktionen zwischen Bienen- und Hummelgift verantwortlich, das als weiteres Majorallergen eine nachweislich N-glykosylierte Serinprotease enthält [13]. Für Kreuzreaktionen innerhalb der Vespinae dürften CCDs diagnostisch wenig relevant sein, weil hier auch auf Proteinebene erhebliche Sequenzhomologien bestehen, möglicherweise sind sie aber bei der Beurteilung von Kreuzreaktionen zwischen Vespula und Polistes zu berücksichtigen. Bekannt ist auch eine Kreuzreaktivität auf der Ebene von CCDs zwischen dem Feuerameisen- (Solenopsis-invicta-) und Bienen- bzw. Vespula-Gift [13].

Quantitative Aspekte von CCDs in Hymenopterengiften

Obwohl die im Bienen- und Wespengift identifizierten N-Glykane weitgehend identisch sind, scheint die Menge an IgE-bindenden CCDs im Bienengift wegen der größeren Zahl glykosylierter Allergene höher zu sein [8]. Sera mit hohen Anti-CCD-IgE-Spiegeln erreichen daher in vitro mit Bienengift besonders hohe Bindungsscores. Dies könnte erklären, warum Wespengiftallergiker häufiger und stärker mit Bienengift mitreagieren als umgekehrt [6, 24]. Dies kann auch dazu führen, dass bei Wespengiftallergikern der RAST auf Bienengift höher ausfällt als auf Wespengift selbst. Die Annahme, der höhere RAST-Wert würde im Zweifelsfall das relevante Insekt identifizieren, ist hier irreführend. Einer diesbezüglichen Untersuchung im eigenen Patientengut zufolge reagieren sogar über 40% der CCD-positiven Wespengiftallergiker in vitro stärker mit Biene als mit Wespe.

Parallele Beobachtungen liegen aus Inhibitionsstudien vor. So kann bei Wespengiftallergikern die IgE-Bindung an CCDs im Bienengift mit Wespengift oft nur partiell gehemmt werden, während mit identischen Mengen Bienengift oder pflanzlichen Glykoproteinen eine komplette Inhibition möglich ist [8, 9]. Obwohl hier die Reaktivität mit Bienengift ausschließlich auf CCDs beruht, würde bei konventioneller reziproker Inhibition aufgrund der unvollständigen Kreuzinhibition fälschlicherweise die Diagnose einer Doppelsensibilisierung gestellt werden. Es ist gut vorstellbar, dass die Zahl echter Doppelsensibilisierungen in älteren Inhibitionsstudien ohne Einschluss CCD-haltiger Inhibitoren überschätzt wurde.

Kreuzreaktionen über Hyaluronidasepeptide

Das Ausmaß der Kreuzreaktivität zwischen den Peptidgerüsten von Api m 2 und Ves v 2 bedarf angesichts der CCD-Problematik einer Reevaluierung. Die 3-dimensionale Struktur beider Allergene wurde bereits experimentell aufgeklärt [23, 28]. Während die Proteine grundsätzlich identische räumliche Faltungsmuster haben, weisen ihre Oberflächen außerhalb des stark konservierten aktiven Zentrums erhebliche Unterschiede in Topologie und elektrostatischem Potenzial auf (Abb. 2). Manche Autoren halten deshalb eine relevante Kreuzreaktivität auf IgE-Ebene für wenig wahrscheinlich [28]. Aktuelle Studien bei Wespengiftallergikern mit spezifischem IgE gegen das Wespenhyaluronidase-Peptid zeigen allerdings, dass bei fast 50% der Sera die IgE-Bindung an Ves v 2 vollständig oder teilweise mit Api m 2 inhibiert werden kann (Abb. 3; [10]).

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Abb. 2

Oberflächenvergleich der Hyaluronidasen von Vespula germanica (Ves g 2, SwissProt Q05FZ2), Dolichovespula maculata (Dol m 2, P49371), Polistes annularis (Pol a 2, Q9U6V9) und Honigbiene (Api m 2, Q08169) sowie der Hyaluronidase-Isoform Ves v 2b (Q5D7H4) mit Vespula vulgaris-Hyaluronidase (Ves v 2, SwissProt P49370). 3D-Modell Ves v 2 nach [28], Api m 2 nach [23], übrige Modelle mittels Swiss-Model (http://swissmodel.expasy.org). Mit Ves v 2 identische Aminosäuren hellgrau, konservative und nichtkonservative Substitutionen gelb bzw. rot

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00105-008-1485-3/MediaObjects/105_2008_1485_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Kreuzreaktionsmuster zwischen Wespen- und Bienengifthyaluronidase: Westernblot mit Wespengift bei 6 Wespengiftallergikern mit IgE gegen Ves-v-2-Peptidepitope, Inhibition mit CCDs (MUXF-BSA) und Api m 2. Patient 1–3: CCD-positiv, Patient 4–6: CCD-negativ. (+ nicht inhibierte Positivkontrolle, MUXF Inhibition mit MUXF-BSA, Api m 2 Inhibition mit MUXF-BSA plus gereinigtem Api m 2, HYA Hyaluronidase, PLA Phospholipase, AG 5 Antigen 5)

Ob diese serologische Kreuzreaktivität tatsächlich klinisch relevant werden kann, ist kaum dokumentiert. Tatsächlich liegen nur wenige Daten über das Antikörperrepertoire bei Patienten mit systemischen Reaktionen nach Stichen beider Insektenarten vor. Wo entsprechende serologische Begleituntersuchungen durchgeführt wurden, scheinen durchweg distinkte Sensibilisierungen gegen beide Gifte vorgelegen zu haben [19].

Wespengifthyaluronidase – ein Majorallergen?

Aufgrund der Erkenntnisse über die Wichtigkeit von CCDs bei der IgE-Bindung an Wespenhyaluronidase muss die Frage nach der Bedeutung dieses Proteins als Majorallergen neu gestellt werden. Laufende Westernblot-Studien an über 100 Wespengiftallergikern sprechen dafür, dass eine Reaktivität mit Ves v 2 hauptsächlich bei doppelt positiven Patienten zu finden ist [10]. Obwohl hier fast 90% der Sera mit Ves v 2 reagieren, ist die Bindung in 70% der Fälle ausschließlich gegen dessen CCDs gerichtet. Bei monovalenten, CCD-negativen Wespengiftallergikern reagieren nur ca. 10% mit Ves v 2. Demnach stellt die Hyaluronidase im Wespengift lediglich ein Minorallergen dar.

Noch völlig unbekannt ist die potenzielle allergene Rolle von Ves v 2b, einer kürzlich entdeckten Hyaluronidase-Isoform, die mit der „klassischen“ Hyaluronidase in der Elektrophorese komigriert und mit den bisher bekannten Vespiden-Hyaluronidasen (Ves v 2, Dol m 2, Pol a 2) 58–59% Sequenzübereinstimmung aufweist [17]. Die ebenfalls glykosylierte Isoform weist keine Hyaluronidaseaktivität auf (Doppelmutation im aktiven Zentrum an den Positionen 109 Asp→His und 111 Glu→His) und ist interessanterweise das in der Hyaluronidasebande weitaus häufigere Protein [18].

Fazit für die Praxis

Klinisch irrelevante IgE-Antikörper gegen kreuzreaktive Kohlenhydratseitenketten (CCDs) sind häufige Ursache doppelt positiver In-vitro-Befunde gegenüber Bienen- und Wespengift und oft allein für die Reaktivität mit dem Zweitgift verantwortlich. Kreuzreaktionen über die Hyaluronidasepeptide können vorkommen, ihre klinische Relevanz ist aber unklar. In der Routinediagnostik gibt ein einfacher In-vitro-Test mit Bromelain oder anderen pflanzlichen Glykoproteinquellen Auskunft über die Präsenz CCD-spezifischer Antikörper im Serum als mögliche Ursache der Doppelpositivität. Ein positives Ergebnis schließt jedoch das Vorliegen einer echten Doppelsensibilisierung nicht zwingend aus. Eine detaillierte Abklärung ist derzeit nur mittels reziproker In-vitro-Inhibition unter Einschluss pflanzlicher CCD-Quellen möglich. Einen entscheidenden Fortschritt bei der Problematik der Doppelpositivität würde die künftige Verfügbarkeit CCD-freier rekombinanter Allergene bringen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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© Springer Medizin Verlag 2008