Der Hautarzt

, Volume 55, Issue 7, pp 658–663

„Smouldering systemic mastocytosis“

Erfolgreiche Therapie mit Cladribin

Authors

    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg
  • S. Meyer
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg
  • M. Landthaler
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg
  • R.-M. Szeimies
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Universität Regensburg
Kasuistik

DOI: 10.1007/s00105-004-0733-4

Cite this article as:
Schleyer, V., Meyer, S., Landthaler, M. et al. Hautarzt (2004) 55: 658. doi:10.1007/s00105-004-0733-4

Zusammenfassung

Mastozytosen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Proliferation und Akkumulation von Mastzellen in der Haut und in inneren Organen gekennzeichnet sind. Man unterscheidet die kutanen Mastozytosen von den systemischen Formen, die mit oder ohne Hautveränderungen auftreten können, vom Mastzellsarkom sowie den extrakutanen lokalisierten benignen Mastozytomen. Bei den systemischen Mastozytosen sind neben der Haut v. a. das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt, das Skelettsystem, Lymphknoten, Milz und Leber betroffen. Während die indolenten Formen der systemischen Mastozytose symptomatisch v. a. mit Antihistaminika, Glukokortikosteroiden und PUVA-Therapie behandelt werden, sind bei einem aggressiveren Verlauf bis hin zur Mastzellleukämie auch zytostatische Therapien erforderlich. Wir berichten über einen 53-jährigen Patienten mit beginnender „smouldering systemic mastocytosis“, der nach erfolglosen Therapieversuchen unter anderem mit hoch dosierten systemischen Glukokortikosteroiden und Interferon-α eine deutliche Besserung des Hautbefundes, einen signifikanten Rückgang der Serumtryptase und eine Konstanz der Knochenmarksinfiltration unter Gabe von Cladribin zeigte.

Schlagwörter

MastozytoseUrticaria pigmentosaCladribinGlukokortikosteroideInterferon-α

“Smoldering systemic mastocytosis”

Successful therapy with cladribine

Abstract

Mastocytoses are a heterogenous group of diseases characterized by proliferation and accumulation of mast cells in the skin and other organs. They are subdivided into cutaneous mastocytoses; systemic forms , which may appear with or without skin lesions; mast cell sarcomas and extracutaneous, localized, benign mastocytomas. Systemic mastocytoses apart from the skin mainly involve bone marrow, gastrointestinal tract, bones, lymph nodes, spleen and liver. Whereas indolent forms of systemic mastocytosis are mainly treated with antihistamines, glucocorticosteroids and PUVA therapy, the more aggressive forms, including mast cell leukemia, often require cytostatic chemotherapy. A 53-year old patient with beginning “smoldering systemic mastocytosis” failed to respond to high-dose systemic glucocorticosteroids and interferon-α. Treatment with cladribine led to an impressive improvement of skin lesions, a significant decrease in tryptase serum levels and stabilization of bone marrow infiltrates.

Keywords

MastocytosisUrticaria pigmentosaCladribineGlucocorticosteroidsInterferon-α
Mastzellen stammen von CD34-positiven Knochenmarksvorläuferzellen ab und wandern als unreife Formen in ihre Zielgewebe, wo sie an Entzündungsprozessen, allergischen Reaktionen, der zellulären Abwehr und an Stoffwechselvorgängen im Binde- und Knochengewebe beteiligt sind [10]. Unter dem Begriff Mastozytose fasst man eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zusammen, die durch Vermehrung und Ansammlung von Mastzellen in der Haut, aber auch in inneren Organen imponieren. Je nach Schweregrad und systemischer Beteiligung werden 4 Formen unterschieden (Tabelle 1; [16]). Die häufigste kutane Form, die Urticaria pigmentosa, ist gekennzeichnet durch rotbraune Makulopapeln. Sie kann bereits im Kindesalter auftreten mit einer hohen Spontanremission nach der Pubertät, oder im Erwachsenenalter wobei sie dann häufig persistiert [4]. Typisch ist ein ausgeprägter Juckreiz und die Auslösbarkeit des sog. Darier-Zeichens, d. h. eine deutliche urtikarielle Reaktion nach Reiben der Haut. Die Urticaria pigmentosa kann solitär auftreten oder im Rahmen einer systemischen Mastozytose (Tabelle 1). Dabei sind vor allem das Knochenmark, der Gastrointestinaltrakt, das Skelettsystem, Lymphknoten, Milz und Leber betroffen. Typische Symptome wie Bauchkrämpfe, Durchfall, Kopfschmerzen, Schwäche, Hypotonie, Gliederschmerzen und anaphylaktische Reaktionen werden durch die Ausschüttung von Mediatoren wie Histamin, Heparin, Leukotriene, Prostaglandine und Zytokine verursacht [14]. Da eine Heilung der Erkrankung zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich ist, wird meist symptomatisch mit Antihistaminika, Glukokortikosteroiden oder PUVA-Therapie behandelt. Bei aggressiveren Formen der Mastozytose sind immunmodulatorische Behandlungsschemata nötig, wie beispielsweise der Einsatz von Interferon-α.
Tabelle 1

Einteilung der Mastozytosen

Kutane Mastozytosen

Urticaria pigmentosa

Diffuse kutane Mastozytose

Mastozytom der Haut

Teleangiectasia macularis eruptiva perstans

Systemische Mastozytosen

Indolente systemische Mastozytose

Systemische Mastozytose mit assoziierten hämatologischen Erkrankungen

Aggressive systemische Mastozytose

Mastzellsarkome

Lokalisierte, benigne, extrakutane Mastozytome

Wir berichten im Folgenden über einen 53-jährigen Patienten, der unter einer „smouldering systemic mastocytosis“ mit Hautbeteiligung im Sinne einer Urticaria pigmentosa leidet. Sie stellt eine Unterform der indolenten systemischen Mastozytose mit Borderline-Zeichen dar, die in eine aggressivere Form übergehen kann.

Männlicher Patient, 53 Jahre

Anamnese und Hautbefund

Seit dem 38. Lebensjahr kam es bei dem Patienten am gesamten Integument mit Betonung des Gesäßes und der Oberschenkel zum Auftreten von juckenden, rötlich braunen Flecken und Papeln, die sich nach Reiben deutlich urtikariell veränderten. Bei Diagnosestellung bestanden keine Anzeichen einer systemischen Beteiligung, sodass als Firstline-Therapie der Urticaria pigmentosa eine symptomatische Antihistaminikagabe (H1- und H2-Blocker: Cetirizin und Ranitidin) erfolgte. Parallel dazu wurden intermittierend über insgesamt 7 Jahre PUVA- und Bade-PUVA-Behandlungen durchgeführt. Nach vorübergehender Besserung der Symptomatik verlief die Erkrankung jedoch mit zunehmender systemischer Beteiligung des Knochenmarks und des Gastrointestinaltrakts progredient. Ohne Erfolg wurde daraufhin eine zusätzliche Therapie mit Cimetidin und Cromoglicinsäure, eine hoch dosierte Glukokortikoidgabe (Methylprednisolonstoßtherapie, i.v.) und anschließend eine Interferon-α-Therapie (3-mal 5 Mio. IE/Woche) eingeleitet. Die Behandlung mit Interferon-α ging trotz Dosisreduktion (3-mal 2,5 Mio. IE/Woche) mit massiven Nebenwirkungen (Schüttelfrost und Fieber) einher und musste nach 10 Monaten ohne therapeutischen Effekt vorzeitig beendet werden.

Da bei dem Patienten eine beginnende hämatologische Erkrankung im Sinne eines niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphoms oder eines Plasmozytoms nicht ausgeschlossen werden konnte und der Vater des Patienten 1990 in der Myeloblastenkrise einer chronisch myeloischen Leukämie verstorben war, bestand eine klare Indikation für den Einsatz von Cladribin.

Therapie und Verlauf

Ab Mai 2001 wurde in 5-monatigen Abständen unter Infektionsprophylaxe mit Cotrimoxazol eine entsprechende Therapie mit Cladribin (Leustatin®) 0,13 mg/kg/Tag i.v. über 5 Tage durchgeführt. Im Zuge dessen war vor allem im Gesichts- und Halsbereich eine deutliche Besserung der Hautsymptome zu verzeichnen, allerdings klagte der Patient mehrere Wochen nach jedem Zyklus über ausgeprägte Abgeschlagenheit. Im Februar 2002 wurde aufgrund aberrant differenzierter Mastzellen (CD2+, CD25+) im Knochenmark bei weiterhin konstanter Mastzellinfiltration von 20% der Verdacht einer „smouldering systemic mastocytosis“ geäußert. Das Intervall zwischen den Cladribin-Zyklen wurde daraufhin auf 2 Monate verkürzt. Nach dem 7. Cladribin-Zyklus konnte bezüglich der bestehenden Knochenmarksinfiltration keine weitere Progredienz festgestellt werden, wobei weiterhin eine deutliche Verbesserung des Hautbefundes zu verzeichnen war: Im Bereich des gesamten Integuments waren die Läsionen unter dem Bild einer postinflammatorischen Hyperpigmentierung deutlich reduziert; das Darier-Zeichen konnte nicht mehr provoziert werden. (Abb. 1).
Abb. 1a, b

Klinischer Aspekt. a Disseminierte intensiv rotbraune Makulopapeln am gesamten Integument mit Betonung des Stammes (vor Therapie mit Cladribin). b Deutlich abgeblasste Makulae mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung (während des 7. Zyklus Cladribin)

Diagnostik

Labor

Unter Cladribin-Therapie Abfall der erhöhten Tryptasewerte von 380 ng/ml (09/2001) auf 226 ng/ml (10/2002).

Histopathologischer Befund der Probebiopsien

In der Giemsa-Färbung vor Therapie deutliche Vermehrung kutaner Mastzellen, während des 7. Zyklus Cladribin lediglich postinflammatorische Hyperpigmentierung (Abb. 2).
Abb. 2a, b

Hautbiopsie (Giemsa-Färbung). a Im oberen Korium, vorwiegend perivaskulär, Vermehrung von Mastzellen mit typischem granulären Muster (vor Therapie mit Cladribin). b Im oberen Korium diskrete Fibrose mit Nachweis von Pigmentgranula. Ansonsten nur diskretes, perivaskulär betontes, überwiegend lymphozytäres Entzündungsinfiltrat, keine auffällige Vermehrung kutaner Mastzellen (während des 7. Zyklus Cladribin)

Histologische Beurteilung von Beckenkammbiopsien

02/2002: hyperzelluläres Mark mit durchschnittlich 70% Zellularität. Immunhistochemisch Mastzellaggregate positiv für CD117 (c-kit) und CD68 sowie negativ für S100, der flächenbezogene Infiltrationsgrad in der Biopsie liegt bei 20%. In der Durchflusszytometrie in 1,7% der nukleären Zellen Nachweis aberrant differenzierter Mastzellen (u. a. CD2+, CD25+). Bei bestehender multifokaler Infiltration des Knochenmarks durch Mastzellen und gleichzeitiger Dysmyelopoese Befund vereinbar mit „smouldering systemic mastocytosis“. 10/2002: keine wesentliche Veränderung der Mastzellinfiltration im Knochenmarkspunktat.

Diskussion

Die im Falle des hier vorgestellten Patienten diagnostizierte „smouldering systemic mastocytosis“ stellt eine Unterform der indolenten Mastozytose mit Übergang in die aggressive Form dar. Die Prognose der systemischen Mastozytosen hängt von der jeweiligen Klassenzugehörigkeit ab: Im Gegensatz zur aggressiven Mastozytose und Mastzellleukämie, die mit infauster Prognose bei mittlerer Überlebenszeit von unter 2 Jahren einhergehen, hat die indolente Form eine sehr gute Prognose. Der Verlauf der mit hämatologischen Erkrankungen assoziierten Variante ist dagegen in erster Linie vom Fortgang der assoziierten Krankheit abhängig [11].

Die verschiedenen Formen der Mastozytose müssen von der reaktiven Mastzellhyperplasie und einer Vermehrung der Mastzellen in myelogenen Malignomen außerhalb der Mastozytosen unterschieden werden [16]. In der Pathogenese der verschiedenen Mastozytoseformen scheinen Punktmutationen des c-kit eine wichtige Rolle zu spielen [9]. C-kit ist ein Protoonkogen, das den Tyrosinkinaserezeptorkit (kit) für den Stammzellfaktor kodiert. Dieser repräsentiert einen wichtigen Wachstums- und Differenzierungsfaktor für menschliche Mastzellen [10]. C-kit-Mutationen sind normalerweise „gain-of-function“-Mutationen, die zu einer dauerhaften Aktivierung der Kinase und zu autonomem Zellwachstum führen [10], weshalb dieses Charakteristikum von einigen Autoren in die Klassifikation mit aufgenommen wurde [8]. Molekularbiologische Untersuchungen konnten bei unserem Patienten allerdings keine c-kit-Mutationen in Mastzellen der Haut nachweisen.

Zum heutigen Zeitpunkt ist eine Heilung der Mastozytose nicht möglich, und es gibt wenige Anzeichen dafür, dass systemische Therapien den Verlauf der Krankheit richtungsweisend ändern können, da sie vor allem symptomatisch über eine Hemmung der Transmitterfreisetzung oder Blockade der Rezeptoren wirken (Tabelle 2) [3, 7, 10, 12, 17, 18, 19].
Tabelle 2

Therapieoptionen bei Mastozytose

Hautmanifestation

Antihistaminika, Glukokortikosteroide, PUVA-Therapie

Gastrointestinale Symptome

Antihistaminika, Protonenpumpeninhibitoren, Cromoglicinsäure, Anticholinergika, Glukokortikosteroide

Muskel- und Knochenbeschwerden

Kalziumsubstitution, Vitamin D, Bisphosphonate, (Östrogene bei postmenopausalen Frauen), (bei Männern mit erniedrigten Testosteronwerten Testosteron), Interferon-α, Cromoglicinsäure, Radiatio

Anaphylaxie

Adrenalin, Antihistaminika, Glukokortikosteroide

Mastozytose mit assoziierten hämatologischen Erkrankungen

Chemotherapie der Grunderkrankung, Interferon-α, Knochenmarktransplantation, Splenektomie bei Leukopenie

Aggressive Mastozytose

Interferon-α, Knochenmarktransplantation, Splenektomie bei Leukopenie

Mastzellleukämie

Chemotherapie, Knochenmarktransplantation

Neue Ansätze

Adenosindeaminaseinhibitoren (Cladribin), Tyrosinkinaseinhibitoren

Die neuesten Therapieansätze zielen darauf ab, die Proliferation von Mastzellen zu vermindern

Die neuesten Therapieansätze zielen wie Interferon-α dagegen darauf ab, die Proliferation von Mastzellen zu vermindern. Der im Falle des hier vorgestellten Patienten eingesetzte Wirkstoff Cladribin (2-Chlorodeoxyadenosin) ist ein Adenosindeaminaseinhibitor, der für die Behandlung verschiedener hämatopoetischer Neoplasien entwickelt wurde [15]. Als Nukleosidanalogon wird Cladribin zellulär aufgenommen und anschließend durch die Deoxycytidinkinase phosphoryliert, bevor es durch Einbau in die DNS den Zelltod induziert [6]. Mastzellen stammen von hämatopoetischen StammzeIlen ab [13] und sind daher auch gegenüber Cladribin sensibel. Tefferi et al. beschrieben die erfolgreiche Behandlung eines 57-jährigen Patienten mit systemischer Mastozytose, die als Urticaria pigmentosa mit Knochenbeteiligung und ausgedehnter Knochenmarksinfiltration imponierte [13]. Auch bei unserem Patienten kam es unter dem beschriebenen Therapieregime nach 2 Zyklen zwar zu einer deutlichen Besserung des Hautbefundes, in einer erneuten Knochenmarkspunktion waren allerdings aberrant differenzierte Mastzellen (CD2+, CD25+) im Sinne einer „smouldering systemic mastocytosis“ nachweisbar.

Die „smouldering systemic mastocytosis“ ist eine Unterform der indolenten systemischen Mastozytose mit Borderline-Zeichen [16]. Diese umfassen z. B. einen Knochenmarksinfiltrationsgrad von >30%, einen Serumtryptasewert von >200 ng/ml, Zeichen einer Dysplasie oder Myeloproliferation in der Non-Mastzelllinie oder eine Organomegalie bei normalem oder nur leicht verändertem Blutbild. Die Prognose dieser Unterform ist unklar [16], zumal die Möglichkeit der Progredienz in eine aggressivere oder mit weiteren hämatologischen Erkrankungen assoziierte Mastozytose besteht. Vor diesem Hintergrund wurden bei dem hier vorgestellten Patienten die Intervalle zwischen den einzelnen Zyklen auf 2 Monate verkürzt. Ein 2. Fallbericht [2] über die erfolgreiche Cladribin-Therapie eines Patienten mit systemischer Mastozytose, assoziiert mit lymphoplasmozytischem Lymphom, bestärkte dieses therapeutische Vorgehen. Neben einer deutlichen Besserung des Non-Hodgkin-Lymphoms berichteten Escribano et al. über einen Rückgang der aberranten Mastozyten (CD2+, CD25+) um 40% mit immunphänotypischen Veränderungen (Wechsel zu CD2− und CD25−). Da CD25 ein Zeichen für klonale Mastzellen bei der Mastozytose ist [1], und eine Verbindung zwischen der Expression von CD25 und dem Therapieerfolg von Cladribin bei Haarzellleukämie beschrieben wurde [5], folgerten Escribano et al. [1], dass sich der zytolytische Effekt von Cladribin vor allem auf CD25 exprimierende Mastzellen konzentriert und CD25-negative Patienten möglicherweise ein schlechteres Ansprechen zeigen.

Der zytolytische Effekt von Cladribin konzentriert sich vor allem auf CD25 exprimierende Mastzellen

Nach Verkürzung der Intervalle verbesserten sich bei unserem Patienten der Hautbefund und die gastrointestinalen Beschwerden deutlich. Die Tryptase war von 380 ng/ml (Februar 2002) auf 226 ng/ml (Oktober 2002) signifikant rückläufig. Bei einer erneuten Knochenmarksbiopsie im Oktober 2002 nach dem 7. Zyklus Cladribin zeigte sich keine weitere Progredienz des Knochenmarkbefalls, sodass die Therapie versuchsweise ausgesetzt wurde.

Da Cladribin neben klonalen Zellen lymphoproliferativer Erkrankungen jedoch auch normale lymphatische Zellen zerstört, sind im Rahmen der Therapie engmaschige Laborkontrollen durchzuführen, um das Risiko einer signifikanten und lang andauernden Immunsuppression zu minimieren [6]. In Anbetracht dessen und aufgrund der hohen Therapiekosten sollte der Einsatz von Cladribin kritisch überprüft und auf Formen wie die Mastzellleukämie, Interferon-α-resistente aggressive Mastozytosen oder indolente Mastozytosen mit Übergang in eine aggressive Form oder mit Komplikationen wie massiven Knochenläsionen beschränkt werden [2].

Fazit für die Praxis

Beim Auftreten einer kutanen Mastozytose sollte immer auch an eine systemische Beteiligung gedacht werden und zunächst entsprechende Untersuchungen (Differenzialblutbild, Abdomensonographie, Knochenmarkspunktion) durchgeführt werden. Bewährt hat sich eine Standardtherapie mit Antihistaminika und PUVA-Behandlungen. Im Falle eines Übergangs in eine systemische Mastozytose können auch aggressivere Therapievarianten bis hin zu Chemotherapien in Betracht kommen. Eine viel versprechende Substanz ist Cladribin, wie in diesem Fallbericht gezeigt werden konnte.

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