Warum Vorhofflimmern?

Vorhofflimmern ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Bei Vorhofflimmern liegt eine chaotische Aktivierung der Vorhöfe vor, die zu einem Verlust der Kontraktion der Vorhöfe und zu einer unregelmäßigen Aktivierung der Herzkammern („absolute Arrhythmie“) führt. Vorhofflimmern kann schwere Folgen haben: etwa Schlaganfälle, Herzinsuffizienz, oder kardiale Todesfälle. In Deutschland leben rund 2 Mio. Patienten mit Vorhofflimmern. Betroffen sind v. a. ältere Menschen. Aufgrund des demografischen Wandels wird sich die Zahl der Vorhofflimmerpatienten in den nächsten 40 Jahren mehr als verdoppeln. Trotz beachtlicher Fortschritte bei der Forschung und Behandlung von Vorhofflimmern sind weiterhin viele Fragen bei der Therapie von Vorhofflimmern offen. So wird z. B. die Übersterblichkeit, die mit Vorhofflimmern assoziiert ist, auch bei bestem evidenzbasiertem Management nur z. T. reduziert. Seit seiner Gründung im Jahr 2003 ist es das Ziel des Kompetenznetzes Vorhofflimmern (Atrial Fibrillation Network [AFNET]), die Forschung zu Vorhofflimmern in Deutschland zu vernetzen und zu stärken und durch die Translation von neuen Erkenntnissen in neue Diagnostik- und Therapieverfahren, die Behandlung von Patienten mit dieser Herzrhythmuserkrankung substanziell zu verbessern.

„Das Ganze ist mehr als die Summe seiner Teile“ (Aristoteles)

Das Kompetenznetz Vorhofflimmern wurde als eines von 3 kardiovaskulären Kompetenznetzen in der Medizin im Jahr 2002 in einem 2‑stufigen Antragsverfahren zur Förderung ausgewählt. Die Kompetenznetze in der Medizin waren ein Förderinstrument des BMBF, das spezifisch zur Stützung von translationaler, patientenorientierter Forschung in Deutschland eingerichtet wurde. Insgesamt wurden 17 Kompetenznetze gefördert. Der Netzwerkcharakter des AFNET spiegelte sich in der initialen Organisationsform wider: Das Netz bestand aus 3 Arbeitsfeldern, nämlich Beobachtungsstudien, kontrollierten klinischen Studien und mechanistischer Forschung (siehe Abb. 1). Neben dieser „horizontalen Vernetzung“, die Wissenschaftlern, Ärzten und ExpertenFootnote 1 mit unterschiedlichen Kenntnissen und Blickwinkeln zusammenbrachte, um Vorhofflimmern aufgrund eines besseren Verständnisses besser zu erkennen und zu behandeln, ist das AFNET vom ersten Tag an „vertikal vernetzt“ angelegt und bringt universitäre Forscher und Ärzte, weitere Krankenhäuser und Arztpraxen als gleichberechtigte Zentren im Netz zusammen. Während der BMBF-Förderung wurde das AFNET regelmäßig von einem wissenschaftlichen Beirat begutachtet.

Abb. 1
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Organigramm (oberer Teil) des AFNET und Netzwerkstruktur der AFNET-Zentren bzw. Zentrumscluster

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Erfolgreich vernetzt: Ergebnisse der Arbeit des AFNET

In den ersten Jahren war es eine der Hauptaufgaben des AFNET, ein Netzwerk von Studienzentren und interessierten Partnern aufzubauen und zu unterhalten. Dies wurde durch die gute Zusammenarbeit der Gremien und Mitglieder im Netz sowie durch die vertikale Vernetzung der AFNET-Studienzentren möglich (siehe Abb. 1). Aufgrund dieser national und international vernetzten Struktur ist es dem AFNET im Rahmen der Förderung durch das BMBF gelungen, Forschungsergebnisse aus der Grundlagenforschung in den medizinischen Versorgungsalltag zu transferieren. Parallel wurden führende deutsche Forschergruppen im „Bereich C“ (Abb. 1) zusammengebracht, die neue Erkenntnisse mit einer Bedeutung für die Erkennung, Behandlung und Verhinderung von Vorhofflimmern erarbeiteten.

Aufbau europäischer und internationaler Forschungskooperationen

Die gemeinsame Arbeit der grundlagenorientierten Partner im AFNET hat zu vielen gemeinsamen Publikationen geführt [1–14]. Schon nach wenigen Jahren gelang es zudem AFNET-Projektleitern, internationale Forschungskonsortien aufzubauen, die u. a. von der Leducq Fondation („European/North-American Atrial Fibrillation Research Alliance“ ENAFRA; http://pc33.uniklinikum-dresden.de:8080/enafra/portal) oder der Europäischen Union („The European Network For Translational Research in Atrial Fibrillation“, EUTRAF, www.eutraf.eu) gefördert wurden. Diese Forschungskonsortien profitierten sehr von der guten Zusammenarbeit der verschiedenen Gruppen im AFNET. Seit Mai 2015 ist AFNET e. V. geförderter Partner des von der Europäischen Kommission geförderten Projektes „Characterizing Atrial fibrillation by Translating its Causes into Health Modifiers in the Elderly“ (CATCH ME, www.catch-me.info), das eine neue klinische Klassifikation von verschiedenen Formen von Vorhofflimmern entwickeln wird. Dies ist im Netz (u. a. in den AFNET/EHRA-Konsensuskonferenzen) als eine wesentliche Grundlage für die Entwicklung einer personalisierten Behandlung von Vorhofflimmern identifiziert worden. Die Zusammenarbeit von Naturwissenschaftlern und klinischen Forschern im AFNET hat zudem zu neuen Therapieansätzen geführt, etwa der frühen rhythmuserhaltenden Therapie, die in der EAST – AFNET 4 Studie geprüft wird (www.easttrial.org). Gleichzeitig wird etwa durch Zugang zu Bioproben, die in den klinischen Projekten im Netzwerk gewonnen wurden, eine relevante Grundlagenforschung ermöglicht. So haben AFNET-Forscher Bioproben seit der Gründung des AFNET zum „Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology“(CHARGE AF)-Konsortium beigetragen, das wesentliche Erkenntnisse über die genetischen Grundlagen von Vorhofflimmern erzielt hat [15–22].

AFNET-Register (AB1)

In den Jahren 2004–2006 wurden knapp 10.000 Patienten mit Vorhofflimmern konsekutiv im „AB1-Register“ des AFNET erfasst. Die Zentren im Netzwerk, die gleichzeitig auch in die kontrollierten Studien GAP-AF – AFNET 1, ANTIPAF – AFNET 2 und Flec SL – AFNET 3 rekrutierten und die eine wichtige Basis für die deutschen Studienzentren der laufenden AFNET-Studien bilden (siehe Abb. 2), spiegeln die horizontale und vertikale Vernetzung im AFNET wider: Regionale Cluster von Rekrutierungszentren wurden für das Register von 13 regionalen Zentren gebildet. Die Aktivität dieser vertikal und horizontal vernetzten Cluster illustriert eindrücklich die Tiefe und Breite der Netzwerkaktivitäten (siehe Tab. 1).

Abb. 2
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Patienteneinschluss in ausgewählte AFNET-Studien. Oben rechts: Einschluss von Patienten in das AB1-Register. Oben links: Einschluss von Patienten in die Flec SL - AFNET 3 Studie in 44 deutschen Zentren. Unten: Einschluss von Patienten in die EAST - AFNET 4 Studie in >100 Zentren in 11 europäischen Ländern. Die Größe der Kreise ist proportional zur Patientenzahl.

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Tab. 1 Übersicht der Rekrutierungsleistung der regionalen Cluster im Register des AFNET (Projekt AB1)
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Die Basisdaten des Patientenkollektivs sind wissenschaftlich weitgehend ausgewertet [23–26]. Die Projektleiter arbeiten mit Hochdruck an der Auswertung der Nachverfolgungsdaten, die Informationen über Patienten mit Vorhofflimmern über viele Jahre (mittlere Nachbeobachtungsdauer > 5 Jahre) bieten. Ein Teil der jüngeren (< 65 Jahre) Patienten, die am Register teilnehmen, gaben zusätzlich ihr Einverständnis zu einer genomischen Analyse. Diese Kohorte hat als Teil des CHARGE-AF-Konsortiums wesentlich zum Verständnis der genetischen Prädisposition zu Vorhofflimmern beigetragen.

GAP AF – AFNET 1

GAP AF – AFNET 1 ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte klinische Studie zur Bedeutung der vollständigen Pulmonalvenenisolation bei der Katheterablation von Vorhofflimmern. Obwohl die Isolation der Pulmonalvenen seit vielen Jahren der am besten validierte Teil des Vorgehens bei Katheterablation von Vorhofflimmern ist [27], ist bis heute unklar, ob eine vollständige elektrische Isolierung der Pulmonalvenen für die klinische Effektivität erforderlich ist. Die Studie wurde von AFNET-Zentren durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Kürze publiziert werden.

ANTIPAF – AFNET 2

Es ist gut belegt, dass strukturelle Veränderungen in den Vorhöfen u. a. eine Fibrose der Vorhöfe und Vorhofflimmern begünstigen. Gleichzeitig ist bekannt, dass eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern oder Sartanen das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz verhindern kann. Ob dies eine Behandlung mit solchen Substanzen für andere Patienten mit Vorhofflimmern rechtfertigt, war vor 10 Jahren völlig unklar. Die ANTIPAF-Studie untersucht die Wirksamkeit von Olmesartan (Angiotensin-II-Rezeptorblocker) im Vergleich zu Placebo zur Verringerung von paroxysmalem Vorhofflimmern, innerhalb einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie. Die zentrale Studienhypothese ist, dass die Behandlung mit Olmesartan die Häufigkeit von paroxysmalem Vorhofflimmern im Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich zum Placebo um 25 % verringert [28]. In der Studienpopulation fand sich kein Effekt von Olmesartan auf das Wiederauftreten von Vorhofflimmern [29]. Ein wesentliches Ergebnis der Studie, das in die Planung weiterer AFNET-Projekte eingeflossen ist, ist die Beobachtung, dass das Wiederauftreten von paroxysmalem Vorhofflimmern hochvariabel ist.

Flec SL – AFNET 3

Die Behandlung mit Antiarrhythmika ist weiterhin die häufigste Form der rhythmuserhaltenden Therapie von Vorhofflimmern. Während die individuelle Effektivität von Antiarrhythmika schwer vorhersagbar ist und u. a. im CATCH-ME-Konsortium die Auswahl von geeigneten Patienten verbessert werden soll, ist es bekannt, dass Rezidive von Vorhofflimmern gehäuft in den ersten Wochen nach einer Kardioversion auftreten [30]. Diese klinische Beobachtung lässt sich, zumindest teilweise, dadurch erklären, dass sich elektrische Veränderungen im Vorhof („electrical remodelling“) in den ersten Wochen nach Wiederherstellung des normalen Sinusrhythmus zurückbilden [31, 32]. Die Flec SL – AFNET 3 Studie hat deswegen geprüft, ob eine Kurzzeitbehandlung mit dem Antiarrhythmikum Flecainid für wenige Wochen nach Kardioversion ähnlich effektiv ist wie eine Langzeitbehandlung. Die Studie wurde in 44 AFNET-Zentren in Deutschland durchgeführt. Die Ergebnisse belegen einerseits die relative Effektivität der Kurzzeitbehandlung, die ca. 80 % der Vorhofflimmerrezidive im Vergleich zu einer Langzeitbehandlung verhindert, weisen aber auch darauf hin, dass noch weitere Faktoren zu Vorhofflimmerrezidiven nach Kardioversion beitragen, die ebenfalls mittels Antiarrhythmika verhindert werden können [33]. Eine erste Subanalyse der Studiendaten bestätigte die Sicherheit der elektrischen Kardioversion [34]. Weitere Analysen der Studiendaten, u. a. durch EUTRAF- und CATCH-ME-Partner, sind in Arbeit.

Neben diesen großen klinischen Projekten sind im AFNET weitere Projekte erfolgreich abgeschlossen worden, z. B. zur Detektion von kleinen potenziell ischämischen Läsionen in „asymptomatischen“ Patienten mit Vorhofflimmern [35], umfassende Analysen zur Pathophysiologie von Vorhofflimmern [2–4, 6, 13, 36, 37] oder eine Patientenbroschüre, die inzwischen in dritter Auflage auf Papier und als PDF online vieltausendfach verwendet wurde (www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de/de/neue-patientenbroschuere-informiert-ueber-vorhofflimmern).

AFNET-Partner in Deutschland und Europa

Aufgrund der fachlichen Nähe pflegte das Kompetenznetz Vorhofflimmern einen sehr engen Informationsaustausch mit den beiden weiteren kardiologischen Kompetenznetzen „Angeborene Herzfehler“ und „Herzinsuffizienz“. Um die Sichtbarkeit der kardiologischen Netzwerke zu stärken, waren die kardiologischen Kompetenznetze jeweils mit einem Gemeinschaftsstand bei den Jahrestagungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) vertreten. Die kardiologischen Kompetenznetze waren zudem gemeinsam erfolgreich bei der Beantragung einer netzwerkspezifischen Förderung durch das DZHK. Um die Vernetzung auch fachübergreifend zu fördern und den Erfahrungsaustausch mit den anderen Kompetenznetzen in der Medizin zu intensivieren, haben sich Vertreter des Kompetenznetzes Vorhofflimmern an verschiedenen Arbeitsgruppen der „Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte medizinische Forschung e. V.“ (TMF) beteiligt.

Im Rahmen der jährlichen Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) hatte das AFNET bis 2014 jeweils eine eigene wissenschaftliche Sitzung, bei welcher die aktuellen Forschungsergebnisse intensiv diskutiert wurden. Durch die hohe Besucherzahl der Jahrestagungen konnte das AFNET im Rahmen seiner Sitzungen eine sehr gute Sichtbarkeit des Forschungsnetzes und seiner Ergebnisse gewährleisten. Zusammen mit den anderen kardiologischen Kompetenznetzen war das AFNET zudem mit einem Gemeinschaftsstand bei der Frühjahrstagung der DGK vertreten. Die besondere Anbindung an die Fachgesellschaft ergibt sich auch daraus, dass drei der bisherigen Mitglieder des Vorstandes Präsidenten der DGK waren; zudem war ein Mitglied Präsident der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie. Während des gesamten Förderzeitraums war die Deutsche Herzstiftung als unabhängige, die Patienteninteressen vertretende Institution ein enger Kooperationspartner. Das AFNET beteiligte sich an verschiedenen Veranstaltungen der Deutschen Herzstiftung, zudem unterstützte die Deutsche Herzstiftung einzelne Aktivitäten des AFNET. Bei der Bereitstellung von Informationsmaterialien, z. B. der Patientenbroschüre „Herzrhythmusstörungen“ der Herzstiftung, arbeiteten AFNET und Deutsche Herzstiftung eng zusammen, um Patienten umfassend und unabhängig über das Krankheitsbild Vorhofflimmern zu informieren.

Das AFNET hat schon früh internationale Partnerschaften gesucht. Seit 2007 hat das AFNET gemeinsam mit der European Heart Rhythm Association (EHRA) 5 internationale AFNET/EHRA-Konsensuskonferenzen organisiert (siehe Tab. 2). Diese Konsensuskonferenzen und die publizierten Ergebnisse sind vielbeachtet und haben Entwicklungen von „outcome parameters in clinical AF trials“ bis hin zu Parametern zur Qualitätsmessung bei Vorhofflimmerbehandlungen definiert (siehe Tab. 1). Eine 6. Konferenz ist geplant. Die Ergebnisse der Konsensuskonferenzen wurden als Empfehlungen zur Forschung, Diagnose und Therapie von Vorhofflimmern publiziert. Die Konferenzen dienten von Anfang an dazu, Fragen, die durch die Arbeit des Netzes entstanden waren, öffentlich und zielorientiert zu diskutieren und nach bestem Stand des Wissens zu klären. EHRA ist zudem wichtiger wissenschaftlicher Partner bei der Durchführung kontrollierter internationaler klinischer Studien, etwa als Partner des AFNET e. V. bei der Durchführung von EAST – AFNET 4 oder bei NOAH – AFNET 6.

Tab. 2 AFNET/EHRA Konsensuskonferenzen
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Die Jahrestagungen der EHRA und der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC, www.escardio.org) sind wichtige Kommunikationsplattformen für das AFNET auf europäischer Ebene. Mitglieder des AFNET waren wesentlich an der Erstellung der Leitlinien zum Thema Vorhofflimmern der ESC beteiligt [38–41]. Die Ergebnisse von ANTIPAF – AFNET 2 [29] und Flec SL – AFNET 3 [33] sind direkt in diese Leitlinien eingeflossen, die die Behandlung von Vorhofflimmern in über 50 Ländern Europas regeln und die weltweit Beachtung finden. In Deutschland, wie in vielen anderen Ländern, werden die ESC-Leitlinien von den nationalen kardiologischen Gesellschaften adoptiert und kommentiert.

Seit 2015 ist das DZHK ein wesentlicher Partner des AFNET. Das DZHK unterstützt das AFNET bei der Durchführung mehrerer laufender Studien (siehe Tab. 3).

Tab. 3 Aktuelle klinische Studien und Projekte im AFNET e. V.
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Tab. 4 Lenkungsausschuss des Kompetenznetzes Vorhofflimmern e. V. Zusätzlich ist die Zentrale des AFNET e. V. im Lenkungsausschuss durch die Geschäftsführung vertreten
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Verstetigung des AFNET: eingetragener Verein, Entwicklung zur Academic Research Organisation

Zur Sicherung dieser Erfolge hat das Kompetenznetz Vorhofflimmern bereits im Jahr 2010 den Verein Kompetenznetz Vorhofflimmern e. V. gegründet, um die Arbeit außerhalb Deutschlands besser zu unterstützen und um eine Fortsetzung der Arbeit nach Ende der Förderung durch das BMBF zu ermöglichen. Der Verein hat seinen Sitz in Münster, wo auch die Zentrale des AFNET mit 6 Vollzeitmitarbeitern angesiedelt ist. Der Verein wird, wie die BMBF-geförderte Struktur, durch einen Vorstand und Lenkungsausschuss gesteuert. Zudem wird die Arbeit des AFNET e. V. durch einen Beirat begleitet und überwacht. Die Gründung des Vereins ermöglichte die Initiierung von internationalen klinischen Studien, deren Sponsor der Verein ist. Die EAST – AFNET 4 Studie [42] war das erste dieser Projekte (siehe Tab. 3). Die Wahrnehmung dieser Funktion, die essenziell für die Durchführung von unabhängigen klinischen Studien ist, ist an Anforderungen gebunden, die von einer unabhängigen Organisation leichter erfüllt werden können.

Laufende Projekte

Aktuell ist das AFNET an mehreren großen klinischen Projekten beteiligt. Hervorzuheben sind insbesondere die internationalen klinischen Studien EAST – AFNET 4, AXAFA – AFNET 5 und NOAH – AFNET 6, bei denen AFNET e. V. als Sponsor im gesetzlichen Sinne fungiert. AFNET e. V. ist der von der deutschen Gesellschaft für Kardiologie beauftragte Partner der ESC für die Durchführung des EORP Atrial Fibrillation Registers. Alle Studien sind investigatorinitiierte Projekte und werden in Mischfinanzierung aus öffentlicher Förderung und durch Industriepartner gefördert. AFNET ist Partner eines europäischen Konsortiums mit dem Ziel, klinische Marker für verschiedene Formen von Vorhofflimmern zu entwickeln (CATCH ME, s. Abschn. „Aufbau europäischer und internationaler Forschungskooperationen“). In diesen Studien werden systematisch Bioproben gesammelt, sodass die Datensätze für explorative Analysen nach Studienende zur Verfügung gestellt werden können. AFNET ist zudem an weiteren klinischen Studien, etwa MonDAFIS und RE-LATED – AFNET 7, beteiligt. AFNET e. V. hat sich zu einer Plattform entwickelt, die die Durchführung von investigatorinitiierten klinischen Studien im kardiovaskulären Bereich in Deutschland und in Europa ermöglicht. Wir hoffen, dass das AFNET so weiter zur Verbesserung der Forschungslandschaft in Deutschland und zu einer besseren Versorgung von Patienten mit Rhythmusstörungen und anderen kardiovaskulären Erkrankungen beitragen kann.