Herz

, Volume 39, Issue 1, pp 15–24

Medikamentöse Therapie von Herz- und Lungenerkrankungen

Effekte auf das jeweils andere Organ
  • S. Möhlenkamp
  • G. Weinreich
  • T. Neumann
  • T. Voshaar
  • H. Teschler
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00059-013-4035-4

Cite this article as:
Möhlenkamp, S., Weinreich, G., Neumann, T. et al. Herz (2014) 39: 15. doi:10.1007/s00059-013-4035-4

Zusammenfassung

Viele Patienten sind gleichzeitig herz- und lungenkrank. Die Wahl der medikamentösen Therapie richtet sich nicht nur nach der klinischen und prognostischen Wirksamkeit am Zielorgan, sondern auch nach den Effekten am jeweils anderen Organ. Betablockern und Statinen werden sowohl günstige wie auch potenziell ungünstige Wirkungen an der Lunge zugeschrieben. ACE-Hemmer und Amiodaron gehen recht häufig mit pneumologischen Komplikationen einher. Niedrig dosierte Thiaziddiuretika und Kalziumantagonisten werden zur Therapie hypertensiver Asthmatiker empfohlen. Betablocker sollten hier vermieden werden. Theophyllin sollte bei kardial vorerkrankten Patienten nur mit Zurückhaltung verordnet werden. Glukokortikosteroide können kardiovaskuläre Symptome verursachen, während der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast keine ungünstigen kardiovaskulären Wirkungen zu haben scheint. Für Anticholinergika sind günstige wie ungünstige Effekte auf das Herz-Kreislauf-System beschrieben. Insbesondere kurz wirksame Beta-2-Sympathomimetika (SABA) und Makrolide können Herzrhythmusstörungen triggern, und für einige SABA wird eine erhöhte Herzinfarktrate berichtet. Das Wissen um die Wirkungen der für pneumologische und kardiovaskuläre Erkrankungen notwendigen Medikamente am jeweils anderen Organ und um die damit verbundenen Komplikationen und Langzeitwirkungen ist notwendig, um die vielen gleichzeitig herz- und lungenkranken Patienten optimal zu therapieren.

Schlüsselwörter

Herzkrankheiten Lungenkrankheiten Medikamentöse Therapie Komplikationen 

Medical therapy of heart and lung diseases

Effects on the respective other organ

Abstract

Many patients suffer from both heart and lung diseases. The choice of medical drugs should not only be driven by the clinical and prognostic effects on the target organ but should also be selected based on the effects on the respective other organ. Beta blockers and statins have both beneficial and harmful effects on the respiratory system. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and amiodarone can cause severe lung damage. Low-dose thiazides and calcium antagonists are first-line medications in hypertensive asthma patients but beta blockers should be avoided. Theophyline should be used with caution in patients with known cardiac disease. Glucocorticosteroids can cause cardiovascular symptoms while the phosphodiesterase inhibitor roflumilast appears to have no relevant cardiovascular side effects. Anticholinergic drugs have both favorable and unfavorable cardiovascular (side) effects. Short-acting beta-2 sympathomimetic drugs (SABA) and macrolides in particular can trigger arrhythmia and some SABAs are associated with a higher incidence of myocardial infarction. Detailed knowledge of the effects of drugs used for the treatment of lung and heart diseases on the respective other organ and the associated complications and long-term effects are essential in providing optimal medical care to the many patients who present with both respiratory and cardiovascular diseases.

Keywords

Heart diseases Lung diseases Drug therapy Complications 

Einleitung

Aufgrund der hohen Prävalenz von kardiovaskulären und bronchopulmonalen Erkrankungen treten diese häufig gemeinsam auf. Ferner teilen sich die koronare Herzkrankheit (KHK) und die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) das Rauchen als gemeinsamen Risikofaktor. Vorwiegend in Beobachtungsstudien, aber auch in Post-hoc-Analysen der prospektiven kontrollierten Studien sowie in Metaanalysen der letzten Jahre verdichten sich Hinweise, dass Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, vor allem COPD, von einer kardiovaskulären Komedikation profitieren können und umgekehrt. Andererseits können kardiovaskuläre Medikamente z. T. schwerwiegende respiratorische Komplikationen verursachen.

Lungenerkrankungen, die durch kardiovaskuläre Medikamente verursacht werden, wurden bereits von Pigakis et al. vorgestellt ([64]; Tab. 1). Lorenz et al. [47] fassten kürzlich den aktuellen Stand zu kardiovaskulären Aspekten der medikamentösen Therapie speziell der COPD zusammen. In mehreren Up-to-date-Artikeln wurde die pneumologische Toxizität kardiovaskulärer Medikamente beschrieben [22, 23, 89]. Bislang liegt aber keine Arbeit vor, in der die häufigen Medikamente für beide – pneumologische und kardiovaskuläre – Erkrankungen hinsichtlich ihrer Komplikationen und günstigen Wirkungen auf das jeweils andere Organ dargestellt sind. Aufgrund des Umfangs des Themas erheben die Autoren keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Ziel ist es vielmehr, eine klinisch relevante Hilfestellung zu einigen häufigen Komedikationen bei Herz- und Lungenkrankheiten zu geben. Zunächst werden die vorwiegend respiratorischen, dann die kardiovaskulären Medikamente in alphabetischer Reihenfolge erörtert.

Tab. 1

Toxische pneumologische Pathologien in Folge kardiovaskulärer Medikation. (Modifiziert nach [64])

Husten

Bronchospasmus

Interstitielle Lungenerkrankungen

Nichtkardiogenes Lungenödem

Mediastinalerkrankungen

Medikamenteninduzierter Lupus

Thromboembolische Erkrankungen

Pulmonale Hypertonie

Hiläre und mediastinale Lymphadenopathie

Mediastinale Blutungen

Brustschmerz

Respiratorische Medikamente und deren Einfluss auf das kardiovaskuläre System

Anticholinergika

Für das Nebenwirkungsprofil von Anticholinergika gibt es sowohl Hinweise für eine positive als auch für eine negative Assoziation mit kardiovaskulären Ereignissen [34]. In der Lung Health Study wurde der Effekt des kurz wirksamen Anticholinergikums Ipratropiumbromid analysiert. Unter anderem wurde eine höhere Rate kardiovaskulärer Ereignisse und supraventrikulärer Tachykardien berichtet [6]. Die Autoren weisen aber darauf hin, dass kein definitiver Zusammenhang mit der Anwendung von Ipratropiumbromid hergestellt werden konnte, da eine unzureichende Compliance der Patienten vorlag. Für Aufsehen sorgte aber eine Metaanalyse von 17 randomisierten, kontrollierten Studien mit Tiotropiumbromid oder Ipratropiumbromid. Patienten mit Inhalation von Anticholinergika hatten ein relatives Risiko von 1,58 für Tod, Herzinfarkt oder Schlaganfall [76, 77]. Zu dieser Metaanalyse wurden zahlreiche Kritikpunkte geäußert. So war das kardiovaskuläre Risiko ein Endpunkt der analysierten Studien, und es fehlten Angaben zum Schweregrad der COPD.

Kardiovaskuläre Effekte von Ipratropiumbromid wurden bei 82.717 US-Veteranen mit neu diagnostizierter COPD analysiert [61]. Es wurden 6234 kardiovaskuläre Ereignisse (44% Herzinsuffizienz, 28% akutes Koronarsyndrom, 28% Arrhythmien) erfasst. Die Inhalation mit dem Anticholinergikum in den zurückliegenden 6 Monaten war mit einem 23-%igen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert. Unter der langfristigen Behandlung mit Tiotropiumbromid zeigte sich in der UPLIFT-Studie zwar eine geringere kumulative Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen bzw. Todesfällen [21], doch wurden Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko von dieser Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus diente die klinische Prüfung in der UPLIFT-Studie primär dem Nachweis der Wirksamkeit und nicht der Sicherheit von Tiotropiumbromid. Eine Gegenüberstellung von 29 gepoolten Tiotropiumstudien mit der UPLIFT-Studie zur kardiovaskulären Sicherheit ergab, dass das relative Risiko für Schlaganfall, Herzinfarkt oder kardiovaskulären Tod in der UPLIFT-Studie geringer war [57]. In einer Studie von Bateman mit 5 und 10 µg Tiotropiumbromid versus Placebo mittels Respimat (Tio R5 u. Tio R10) ergab sich ein leicht erhöhtes Risiko für Angina pectoris (Tio R5: 0,4%; Tio R10: 1,0%; Placebo: 0,2 %). Jedoch war der Effekt statistisch nicht signifikant [10]. Aus Quebec liegen 2 Fall-Kontroll-Studien zu Arrhythmien vor, die zur Krankenhausaufnahme führten [91, 92]. In einer Kohorte kam es insgesamt zu 1,4 Arrhythmien pro 100 Patientenjahre. Dabei war das relative Risiko bei Anwendung von Ipratropiumbromid ebenso wie bei Einsatz von langwirksamen Beta-2-Mimetika erhöht. Die zweite Analyse erbrachte ähnliche Ergebnisse. In Ergänzung zu den bis dahin vorliegenden retrospektiven (Meta-)Analysen [66] zeigte die kürzlich erschienene prospektive TIOSPIR-Studie, dass die Gesamtmortalität und die kardiale Ereignisrate unter Tiotropium-Respimat (5 oder 2,5 µg) keinen Unterschied zur Ereignisrate unter Therapie mit dem Tiotropium HandiHaler (18 µg) aufwies – bei gleicher Effektivität im Hinblick auf Exazerbationen. Es gab jedoch keine Placebogruppe, und kardiale Hochrisikopatienten wurden ausgeschlossen.

Beta-2-Sympathomimetika

Beta-2-Sympathomimetika können auf verschiedenen Wegen unerwünschte kardiale Effekte auslösen. Am häufigsten verursachen sie Herzrhythmusstörungen, vor allem Sinustachykardien, doch können sie außerdem die Pumpfunktion des Herzens beeinträchtigen. Darüber hinaus können sie in sehr hoher (Über-)Dosierung eine Hypokaliämie verursachen.

Die Vorbehandlung mit kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika (SABA) erhöhte in einer retrospektiven Analyse aus der Saskatchewan-Health-Services-Datenbank das Risiko für einen Myokardinfarkt [78]. In einer Metaanalyse führte die Gabe von SABA zu einem Anstieg der Herzfrequenz um 9 Schläge pro Minute und reduzierte die Kaliumkonzentration um 0,36 mmol/l gegenüber Placebo. Bei Anwendung bis zu einem Jahr fand sich ein signifikanter Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse [relatives Risiko (RR) =2,5] und von Sinustachykadien (RR=3,1; [71]).

In einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie mit 1310 Fällen von plötzlichem Herztod und 5793 Kontrollen, gematcht nach Alter, Geschlecht und Herztodzeitpunkt, hatten Personen mit COPD ein signifikant erhöhtes Herztodrisiko gegenüber Personen ohne COPD [Odds-Ratio (OR) =1,4; [88]]. Personen mit COPD und erhöhtem kardiovaskulären Risiko hatten ein wesentlich höheres Risiko als COPD-Patienten mit weniger Risikofaktoren (OR=3,5 vs. 1,3). Das Herztodrisiko war bei Behandlung von Patienten mit COPD mit SABA oder Anticholinergika höher (OR=3,9 bzw. 2,7) als bei Probanden ohne COPD [88]. In einer Metaanalyse zur Behandlung von COPD-Patienten mit 2-mal täglich 50 µg Salmeterol fand sich dagegen kein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo [30]. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse war bei kardial vorerkrankten COPD-Patienten zwar insgesamt höher als bei nicht herzkranken Patienten, doch fand sich kein Unterschied zwischen den mit Salmeterol und den mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion unter 45% war die inhalative Anwendung von Betamimetika mit einer Zunahme der Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz und der Gesamtmortalität verbunden [3]. Unter Formoterol wurden bei COPD-Patienten ohne kardiale Komorbiditäten in einer 8-wöchigen Studie häufiger Arrhythmien und ventrikuläre Tachykardien beobachtet als unter Placebo [8]. Der vermehrte Gebrauch von SABA war auch hier mit einem etwas höheren Risiko für Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz assoziiert. Die umfangsreichsten Daten über Nebenwirkungen von Salmeterol lieferte die TORCH-Studie. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von 50 µg Salmeterol plus 500 µg Fluticason 2-mal pro Tag mit Salmeterol oder Fluticason allein und Placebo bei 6112 Patienten mit COPD und einem Verlauf von 3 Jahren [19]. Da die Anzahl der Todesfälle in allen Behandlungsgruppen ähnlich war, schlussfolgern die Autoren, dass die Inhalation von Salmeterol in dieser Dosierung nicht mit einer erhöhten Sterblichkeit assoziiert ist. Eine vergleichende Analyse von Indacatarol (24 h wirksames Betamimetikum) mit Formoterol, Salmeterol (bei 12 h wirksamen Betamimetika) und Tiotropium (24 h wirksamer Muskarinrezeptorantagonist) zeigte gegenüber Placebo zwar leichte Effekte hinsichtlich der Anzahl von Patienten, deren QTc-Dauer gegenüber dem Ausgangswert angestiegen war, doch wurden diese Veränderungen als klinisch nicht relevant eingeschätzt. Es fand sich insbesondere kein Unterschied in der kardiovaskulären Sicherheit von Indacatarol gegenüber Placebo und den anderen langwirksamen Bronchodilatatoren, sodass die regelmäßige und langfristige Nutzung von Indacaterol bei COPD als sicher bewertet wurde [94]. Zusammenfassend ist die kardiovaskuläre Sicherheit von kurz und lang wirksamen Betamimetika bei Asthmatikern mit zumeist fehlender kardialer Komorbidität in den empfohlenen Dosierungen hoch. Bei Patienten mit symptomatischer KHK, behandlungsbedürftiger Herzinsuffizienz und therapiebedürftigen Arrhythmien ist der Einsatz dieser Substanzen infolge möglicher unerwünschter Effekte auf das Herz individuell zu prüfen.

Makrolide

Die Makrolidantibiotika wie Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin verfügen neben ihrer antibiotischen Wirkung über ein breites Spektrum immunmodulatorischer Eigenschaften und können die Sensitivität gegenüber Kortikosteroiden verbessern [52]. Angesichts der immunmodulatorischen Eigenschaften und der einzigartigen Wirkung auf bakterielle Krankheitserreger wurden Makrolidantibiotika z. B. bei schwerer COPD und Sauerstofflangzeittherapie, bei Krankenhauseinweisung wegen Exazerbation [1] sowie bei Patienten mit Bronchiektasen [93] und mit Asthma bronchiale [69] mit sehr gutem klinischen Erfolg eingesetzt. Ohne Zweifel erweitern Makrolide wie Azithromycin das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten bei chronisch-entzündlichen Atemwegserkrankungen, doch sprechen gravierende Nebenwirkungen gegen den unkritischen Einsatz dieser Substanzen. Neben der Hörverschlechterung und einer hohen Rate an Resistenzentwicklung sowie der Gefahr der Entwicklung einer nichttuberkulösen Mykobakteriose stellt insbesondere die proarrhythmogene Wirkung der Makrolide eine potenziell bedrohliche Nebenwirkung dar, weshalb Patienten mit verlängerter QT-Zeit in den meisten oben zitierten Studien ausgeschlossen wurden [1]. In einer weiteren Studie führte die antibiotische Behandlung mit Azithromycin in der Gruppe mit hohem kardiovaskulärem Risiko zu einem geringen, aber signifikanten Anstieg der Herz-Kreislauf-Todesfälle [67]. Kein erhöhtes Risiko für Tod durch Herz-Kreislauf-Ursachen fand sich dagegen bei Behandlung mit Azithromyzin in der Allgemeinbevölkerung unter Erwachsenen im jungen und mittleren Alter [80]. In Kenntnis dieser und anderer Studien hat die American Food and Drug Administration (FDA) eine Neubewertung des Sicherheitsprofils von Azithromycin und den anderen zugelassenen Makroliden im Hinblick auf Herz-Kreislauf-Risiken veröffentlicht. Die FDA rät ab vom Einsatz von Makroliden wie Azithromyzin bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie QT-Intervall-Verlängerung, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Bradykardie oder simultaner Verwendung von bestimmten Antiarrhythmika einschließlich Substanzen der Klasse IA (z. B. Procainamid) und der Klasse III (z. B. Amiodaron und Sotalol), die das QT-Intervall ebenfalls verlängern können [58].

Theophyllin, Glukokortikosteroide und Roflumilast

Lebensbedrohliche Theophyllinintoxikationen wurden in einer prospektiven Analyse longitutinal dokumentiert [73]. Über einen Zeitraum von 10 Jahren hatten bei Serumkonzentrationen über 30 mg/l immerhin 45% der Patienten akute und 40% chronische Überdosierungen. Typisch sind multifokale atriale Tachykardien. Theophyllin kann zwar in der Langzeittherapie der COPD durchaus effektiv sein, sollte aber wegen zahlreicher Interaktionen und der relativ geringen therapeutischen Breite als Bronchodilatator der 3. Wahl eingesetzt werden.

Bei systemischer Gabe von Glukokortikoiden sind unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckanstieg, Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie und Anstieg des Blutzuckers in unterschiedlichem Ausmaß je nach Grunderkrankung und Spektrum der Komorbiditäten möglich. Dies sind Gründe, orale systemische Glukokortikoide bei herzkranken COPD-Patienten zurückhaltend einzusetzen. Das Risiko eines Vorhofflimmerns war oberhalb einer Tagesdosis von 7,5 mg Prednisolon auf das 5-Fache erhöht [85]. Inhalative Kortokosteroide in den empfohlenen Dosierungen bringen jedoch kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko mit sich [46].

Der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast kann zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer und sehr schwerer COPD und im Vordergrund stehender Bronchitissymptomatik (in Abgrenzung zum Emphysemtyp) mit häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit zusätzlich zu einer Behandlung mit Bronchodilatatoren eingesetzt werden. Die kardiovaskuläre Sicherheit wurde von White und Kollegen untersucht [90]. Unter Roflumilast traten im Vergleich zu Placebo keine gehäuften Herzrhythmusstörungen auf. In der gepoolten Analyse mit etwa 12.000 COPD-Patienten war die Wahrscheinlichkeit für den kombinierten Endpunkt Myokardinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Sterblichkeit über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten unter Roflumilast signifikant geringer als unter Placebo. Zwar spricht das Fehlen eines kardiovaskulären Signals bei Behandlung mit Roflumilast gegen ein erhöhtes Risiko bei der Behandlung von Patienten mit COPD, doch muss ein aktuell vermuteter kardiovaskuläre Nutzen von Roflumilast in kontrollierten klinischen Studien noch evaluiert werden.

Kardiovaskuläre Medikamente und deren Einfluss auf das respiratorische System

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker

Alle ACE („angiotensin-converting enzyme“)-Hemmer können einen trockenen, anhaltenden, selten produktiven und oft nächtlichen Husten (5–20% aller Patienten) induzieren. Der Husten kann sich innerhalb weniger Stunden nach Erstgabe oder Wochen bis Monate später entwickeln. Der Husten sistiert üblicherweise 1 bis 4 Wochen, selten mehrere Monate nach Absetzen des ACE-Hemmers [26]. Differenzialdiagnostisch kann der Husten ein Symptom einer Herzinsuffizienz sein, weshalb es einer gründlichen Anamnese bedarf, um den Husten ursächlich dem ACE-Hemmer zuzuordnen.

Aufgrund einer dokumentierten bronchialen Hyperreaktivität wurde vermutet, dass dieser Husten bei betroffenen Patienten ein Asthmaäquivalent darstellen könnte [16]. Hierbei handelt es sich jedoch nicht um ein bei allen Betroffenen vorliegendes Phänomen [15]. Ferner ist unklar, ob Asthmapatienten häufiger Husten unter ACE-Hemmer-Therapie entwickeln als Nichtasthmatiker [39]. Dyspnoe oder Atemwegsobstruktionen sind aber 10-mal seltener als Husten unter ACE-Hemmer-Therapie [48]. Die Differenzialdiagnose des Hustens kann jedoch schwierig sein. Oft ist ein Auslassversuch richtungsweisend.

Die Inzidenz von Husten ist unter Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor Blockern (ARB, Sartane) geringer als unter ACE-Hemmern (1,1% unter Telmisartan vs. 4,2% mit Ramipril, RR=0,26; [62]). In einer Metaanalyse mit 29 Studien betrug die Inzidenz von Husten bei Sartanen im Vergleich zu ACE-Hemmern 3,2% versus 9,9% [54], bei jedoch erheblicher Heterogenität zwischen den Studien.

Ein Angioödem ist eine seltene, bradikininvermittelte und potenziell lebensbedrohliche Komplikation einer Therapie mit ACE-Hemmern (<1% der Fälle; [83]). Anders als beim mastzellvermittelten Angioödem geht das auf die Einnahme von ACE-Hemmern zurückzuführende Angioödem nicht mit Urtikaria und Juckreiz einher. Typisch sind Schwellungen von Mund, Lippen, Zunge, Larynx, Pharynx und Subglottis. Eine Kompression der oberen Atemwege kann daher das erste klinische Zeichen sein. Episodische abdominelle Schmerzen durch ein intestinales Angioödem sind ebenfalls beschrieben. C1-Inhibitor-Spiegel und -Funktion und daher auch die C4-Spiegel sind beim ACE-Hemmer-assoziierten Angioödem normal [22]. Ein Angioödem wurde auch unter Sartanen beschrieben (Losartan und Valsartan; [35, 87]), das Auftreten ist aber seltener als unter ACE-Hemmer-Therapie (RR=0,4; [62]). Während man beim Auftreten von trockenem Husten einen ACE-Hemmer auf ein Sartan umstellen kann, sollte bei einem Angioödem die ACE-Hemmer-Therapie sistiert werden und ein entsprechender Medikamenten-“Switch“ unterbleiben. Das Angioödem bessert sich nicht nach Gabe von Glukokortikoiden.

Zusätzlich wurden Captopril und Perindopril mit der Entwicklung einer diffusen interstitiellen Pneumonitis in Zusammenhang gebracht. Es wurden sowohl eine Hypersensitivitätspneumonitis wie auch eine eosinophile Pneumonitis beschrieben [13, 40, 74]. Das Röntgenbild ist mit bilateralen peripheren Verschattungen (sog. Bild des umgekehrten Lungenödems) relativ spezifisch für das Bild einer chronischen eosinophilen Pneumonie. Das Bild einer akuten eosinophilen Pneumonie kommt seltener vor. In diesem Fall ist der Krankheitsbeginn deutlich akuter und schwerer, die Infiltrate finden sich häufiger in den Unterlappen. Die Therapie besteht im Absetzen des ACE-Hemmers und in der Gabe von Glukokortikoiden, die beim Bild der chronischen eosinophilen Pneumonie über 6 Monate gegeben werden müssen.

Adenosin, Dipyridamol und Ticagrelor

Adenosin ist ein potentes Antiarrhythmikum und ein Vasodilatator mit einer Halbwertzeit von nur wenigen Sekunden. Dyspnoe ist eine häufige Nebenwirkung. Der Effekt wird durch Theophyllin antagonisiert und durch Dipyridamol verstärkt. Die klinische Relevanz der adenosininduzierten Dyspnoe ist aufgrund der ultrakurzen Halbwertzeit sehr gering.

Dipyridamol wird als Vasodilatator im Rahmen von pharmakologischen Stresstests und in Kombination mit Azetylsalizylsäure (ASS; Aggrenox®) zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall eingesetzt. Es steigert die Adenosinkonzentration durch Hemmung der zellulären Wiederaufnahme von Adenosin in Thrombozyten, Erythrozyten und Endothelzellen. Ferner hemmt es die Adenosindeaminase und führt so zu einem weiteren extrazellulären Adenosinanstieg und in der Folge potenziell zu Dyspnoe.

Ticagrelor ist ein neuer Thrombozytenaggregationshemmer, der für die duale Plättchenhemmung im akuten Koronarsyndrom zugelassen ist. Luftnot wird von nahezu 15% dieser Patienten berichtet [24], führt jedoch sehr selten zum Therapieabbruch. Der Mechanismus ist unklar, es wird jedoch u. a. ein Zusammenhang mit der Hemmung der Adenosindeaminase vermutet [12]. Die Luftnot ist meist gering ausgeprägt, sistiert nach Therapieende und scheint nicht mit einer Minderung der Einsekundenkapazität (FEV1) einherzugehen [17, 79].

Amiodaron

Amiodaron unterdrückt hocheffektiv ventrikuläre und supraventrikuläre Tachyarrhythmien. Nebenwirkungen (Fotosensibilität, Blau-grau-Verfärbung der Haut, Schilddrüsendysfunktion, Hornhautablagerungen, Leberwerterhöhungen, Knochenmarksuppression und vor allem Lungentoxizität sind häufig (Abb. 1; [53]). Die Inzidenz lungentoxischer Nebenwirkungen beträgt etwa 5%. Ein charakteristischer Befund in der bronchoalveolären Lavage (BAL) bei allen Amiodaronpatienten sind schaumige Makrophagen in den Alveolen, die mit einem Amiodaron-Phospholipid-Komplex gefüllt sind. Amiodaron führt zu einer Anreicherung von Phospholipiden in Lysosomen der Lunge und anderen Organen infolge einer Hemmung der Phospholipase A [53]. Als zugrunde liegende Pathomechanismen werden eine direkte Zytotoxizität und indirekte immunologische Reaktionen vermutet [51]. Eine genetische Veranlagung scheint eine zusätzliche Rolle für die Art des Schädigungsmusters zu spielen. Folgende amiodaronassoziierte Lungenschäden wurden berichtet:
  • Die chronisch interstitielle Pneumonitis ist die häufigste Manifestation einer amiodaroninduzierten Lungenerkrankung. Sie ist charakterisiert durch schleichend einsetzenden Husten, Dyspnoe und Gewichtsverlust. Sie tritt meist 2 bis 4 Monate nach Therapiebeginn auf, besonders bei Personen, die eine Dosis von mehr als 400 mg Amiodaron pro Tag erhalten [50].

  • Eine organisierende Pneumonie mit und ohne Bronchiolitis obliterans („BOOP pattern“, nach neuer Definition als kryptogen organisierende Pneumonie (COP) bezeichnet) tritt bei etwa 25% der Patienten mit amiodaroninduziertem Lungenschaden auf [27, 84]. Sie verläuft akuter als die interstitielle Pneumonitis und ist durch unproduktiven Husten, pleuritischen Brustschmerz, Fieber, Dyspnoe und fleckige alveoläre Verschattungen im Röntgenbild gekennzeichnet. Das Bild ähnelt damit der Manifestation einer infektiösen Pneumonie [95].

  • Ein ARDS („acute respiratory distress syndrome“) ist eine seltene, aber potenziell tödliche Komplikation mit diffusem Alveolarschaden und akuter interstitieller Pneumonitis mit Ausbildung von hyalinen Membranen [27]. Es wurde 1 bis 4 Tage nach Extubation nach chirurgischen Eingriffen und 30 min nach Pulmonalisangiographie beschrieben. Daher wird die engmaschige Überwachung der arteriellen Sauerstoffsättigung (SaO2) und des Sauerstoffpartialdrucks (PaO2) bei postoperativen Amiodaronpatienten empfohlen.

  • Intraalveoläre Blutungen sind selten und können wenige Tage bis Monate nach Therapiebeginn (im Mittel nach 6 Monaten) besonders bei Patienten mit vorbestehenden Lungenerkrankungen auftreten [82].

  • Solitäre Rundherde, die einem Lungentumor ähneln, wurden ebenfalls im Zusammenhang mit der Gabe von Amiodaron beschrieben [7]

Abb. 1

Manifestation von interstitiellen Lungenveränderungen im Röntgenthoraxbild (links) und Thorax-CT (rechts) und mit schwerer Gasaustauschstörung nach 10-jähriger Therapie mit Amiodaron: bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit normaler Differenzialzytologie, aber extrem hohem Anteil von Schaummakrophagen, kompatibel mit Amiodaronlunge; nach Absetzen und Gabe von 100 mg/Tag Prednisolon langsame Besserung des Hustens und der Belastbarkeit; anfangs wegen schwerer Hypoxämie 2 l/min O2-Bedarf, im weiteren Verlauf keine Sauerstoffpflichtigkeit mehr

Risikofaktoren für einen amiodaroninduzierten toxischen Lungenschaden sind Tagesdosen über 400 mg, eine hohe kumulative Dosis, ferner eine lange Therapiedauer (>6 Monate), hohes Alter (>60 Jahre) und vorbestehende Lungenerkrankungen.

Das Vorliegen von 3 oder mehr der folgenden Faktoren spricht für die klinische Diagnose eines amiodaroninduzierten Lungenschadens [50]:
  • neu aufgetretene oder sich verschlechternde klinische Symptome oder Zeichen;

  • neue Auffälligkeiten im Röntgenthoraxbild oder Thorax-CT;

  • abnehmende Lungenfunktion (≥15% IVC) oder Diffusionskapazität (>20% DLCO);

  • Vorhandensein von Phospholipiden in Markrophagen (BAL-Zytologie);

  • deutliche CD8+-Lymphozytose und/oder Schaumzellen in der Bonchiallavage;

  • Lungenbiopsie mit diffusem Alveolarschaden, organisierender Pneumonie, interstitieller Pneumonitis oder Fibrose;

  • Verbesserung der Lungenmanifestationen nach Absetzen von Amiodaron (mit oder ohne Steroidtherapie).

Prognose

Aufgrund der Akkumulation von Amiodaron im Fettgewebe und seiner langen Halbwertzeit (HWZ, ca. 50 Tage) kann der Lungenschaden auch nach Absetzen der Therapie zunächst fortschreiten. In der Regel erfolgt eine Steriodtherapie (z. B. Initialdosis 40–60 mg Prednison/Tag), die gemäß der langen HWZ über mehrere Wochen bis Monate fortgeführt und dann langsam ausgeschlichen werden sollte, mit ggf. einer erneuten Therapie im Falle eines Rezidivs. Die Steroidtherapie führt oft zu einer raschen und deutlichen Verbesserung der Erkrankung, auch in ausgeprägten Fällen. Am schnellsten bessert sich die Hypoxämie. Die Prognose ist grundsätzlich günstig. Bei Amiodaronpneumonitis beträgt die Mortalität etwa 10%, bei damit assoziiertem ARDS bis zu 50% [59].

Betablocker

COPD und Asthma

Vor allem nichtselektive Betablocker (z. B. Propanolol) können bei Patienten mit COPD und Asthma zu einer Bronchokonstriktion führen [55]. Kardioselektive Beta-1-Blocker haben eine etwa 20-fach höhere Affinität zu Beta-1- als zu den Beta-2-Rezeptoren der großen und kleinen Atemwege. Sie verursachen daher wesentlich seltener eine Bronchokonstriktion. Aufgrund von nicht gesicherten, aber verständlichen Sicherheitsbedenken wurden Patienten mit COPD und Asthma von den meisten Betablockerstudien bei Herzinsuffizienz ausgeschlossen. In einer retrospektiven Studie waren unter den 808 Patienten mit Herzinsuffizienz, die den kombinierten Alpha- und nichtselektiven Betablocker Carvedilol erhalten haben, 89 Patienten mit COPD oder Asthma bronchiale [42]. In dieser Subgruppe tolerierten 85% der Patienten die Medikation ohne Nebenwirkungen der Atemwege [42]. In einer ähnlichen retrospektiven Herzinsuffizienzstudie mit Carvedilol (n=487) hatten 31 Patienten entweder eine COPD oder ein Asthma bronchiale [41]. Carvedilol wurde bei 84% der COPD-, aber nur bei 50% der Asthmapatienten gut toleriert.

Der Effekt der Beta-1-Blockade muss von Studien extrapoliert werden, in denen COPD und Asthma bronchiale keine Ausschlusskriterien waren und in denen Betablocker aus unterschiedlichen Indikationen gegeben wurden. In einer Metaanalyse mit 20 randomisierten, placebokontrollierten Studien (n=278) fand sich kein Unterschied in der FEV1 und den klinischen Symptomen bei Patienten mit COPD unter Betablockern im Vergleich zu Placebo [70]. Eine retrospektive Studie untersuchte 8390 Patienten mit COPD oder Asthma, denen ein selektiver oder ein nichtselektiver Betablocker oder eine andere kardiovaskuläre Medikation für unterschiedliche Indikationen verordnet wurde [9]. Patienten mit Betablockern hatten die gleiche asthma- oder COPD-bedingte Hospitalisationsrate wie diejenigen unter anderer kardiovaskulärer Medikation. Es fand sich kein Unterschied zwischen selektiven und nichtselektiven Betablockern [9].

Bis zum Vorliegen größerer Studien sind die Autoren der Auffassung, dass selektive Beta-1-Blocker (z. B. Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol) oder eine kombinierte Alpha-/nichtselektive Betablockade (Carvedilol) für Patienten mit stabiler COPD ohne Hinweise auf eine bronchiale Hyperreagibilität bzw. ein zusätzlich vorhandenes Asthma bronchiale geeignet sind. Eine beta-1-selektive Blockade kommt bei dringlicher kardiovaskulärer Indikation und stabilem Asthma nur unter regelmäßiger Kontrolle und nach umfänglicher Aufklärung infrage. Bei schwerer bronchialer Hyperreagibilität oder Atemwegsobstruktion sollten jedoch auch beta-1-selektive Betablocker nicht eingesetzt werden [22], da eine Exazerbation bei Asthmatikern unter Betablockertherapie besonders ausgeprägt verlaufen, länger anhalten und schwieriger zu durchbrechen sein kann.

In der Phase einer COPD-Exazerbation sollten Betablocker, wenn es die primäre Indikation erlaubt, pausiert und frühestens nach der Akutphase wieder initiiert werden. Hierzu liegen jedoch keine Daten vor. Auf ein mögliches Rebound-Phänomen mit überschießendem Anstieg der Herzfrequenz durch plötzliches Absetzen der Betablocker muss geachtet werden.

Andere Lungenerkrankungen unter Betablockade

Eine Kombination aus portaler und pulmonal-arterieller Hypertonie ist eine typische Komplikation bei Leberzirrhose. Betablocker werden oft zur Prophylaxe einer Varizenblutung eingesetzt. Bei Patienten mit Leberzirrhose und portopulmonaler Hypertonie können Betablocker die Belastungskapazität beeinträchtigen und zu einer Erhöhung des pulmonal-vaskulären Widerstands führen [65].

Die Ausbildung antinukleärer Antikörper unter Betablockern wird oft beobachtet, aber ein symptomatisches Lupussyndrom durch Betablocker ist deutlich seltener [25, 56]. Ein betablockerinduziertes Lupussyndrom mit Pleuritis und Pneumonitis wurde beschrieben [68]. Ein medikamenteninduziertes Lupussyndrom tritt u. a. auch unter den Klasse-I-Antiarrhythmika Procainamid und Chinidin sowie unter Amiodaron auf [64].

Organisierende oder eosinophile Pneumonien unter Betablockade wurden selten berichtet [20, 29]. Unter Sotalol wurden Infiltrate beschrieben, die in der Biopsie die Charakteristika einer Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie und einer eosinophilen Pneumonie aufwiesen. Eine partielle Besserung wurde unter systemischen Glukokortikosteroiden beobachtet, eine Ausheilung erfolgte jedoch erst nach Absetzen von Sotalol [29].

Protektiver Effekt von Betablockern

Erste Hinweise auf den protektiven Effekt von Betablockern lieferte eine Studie von Gottlieb und Koautoren [32]. Analysiert wurden die Gesundheitsunterlagen von 201.752 Patienten mit Myokardinfarkt, von denen 34% Betablocker erhielten. Unter Betablockern war die Überlebensrate in den folgenden 24 Monaten nicht nur im Gesamtkollektiv günstiger, sondern insbesondere bei Patienten mit COPD um 40% vermindert. Die Valsartanstudie mit mehr als 14.000 Patienten, die einen akuten Myokardinfarkt erlitten, unterstreicht eindrücklich die erheblich schlechtere Prognose von Patienten mit COPD im Vergleich zu den übrigen Patienten [33]. Die Therapie mit Betablocker verringert signifikant die Sterblichkeit in allen Gruppen, auch bei COPD. Im Vergleich zu Kalziumantagonisten senken Betablocker als Antihypertensivum die Mortalität von Patienten mit COPD als Komorbidität erheblich [4]. In einer Auswertung von Dransfield et al. [28] hatten Patienten mit Hospitalisation wegen Exazerbation einer COPD dann eine geringere Sterblichkeit, wenn sie mit Betablockern behandelt worden waren. Die bisher vorliegenden Studien zum Einsatz von Betablockern bei COPD sprechen zwar für die Verschreibung dieser Substanz, haben aber methodische Probleme. Diese reichen von einer nur sehr kurzzeitigen Evaluation über das Fehlen von Lungenfunktionsdaten bis zu einer unzureichenden Erfassung der sonstigen Medikation. Diese Schwachpunkte vermeidet eine Studie von Short und Kollegen [75]. Insgesamt wurden hier 5977 Patienten mit COPD im Alter von 50 und mehr Jahren eingeschlossen. Unter Betablockern war die Überlebensrate im Zeitraum von 10 Jahren um 22% höher. Der günstige Effekt war bei diversen Medikamentenkombinationen sichtbar (Abb. 2).Bei der am intensivsten behandelten Gruppe, die inhalative Steroide, lang wirksame Betamimetika und Anticholinergika erhielt, betrug die adjustierte Hazard-Ratio bei zusätzlicher Gabe eines Betablockers 0,28 versus 0,43 ohne diese Substanz. Es gab keinen Hinweis, dass sich die Gabe eines Betablockers ungünstig auf die Lungenfunktion auswirken könnte. Diese Studie unterstreicht zwar einerseits die Sicherheit der Anwendung von Betablockern bei COPD, doch ergibt sich daraus kein Hinweis auf die Indikation für diese Behandlung. Daten der Kopenhagen-Kohorte lassen vermuten, dass der prognostische Nutzen der Betablocker vor allem durch die Senkung der Herzfrequenz vermittelt wird [37, 38]. Ob die Herzfrequenzreduktion durch Ivabradin wie bei Herzinsuffizienz [81] auch zu einer verbesserten Morbidität und Mortalität der COPD führt, bleibt abzuwarten.

Abb. 2

Adjustiertes Mortalitätsrisiko nach 4,4 Jahren bei Patienten mit COPD in Abhängigkeit von Therapiekombinationen mit und ohne Betablocker: In den hier analysierten Kombinationen war die Mortalität unter Betablockertherapie (rot) jeweils niedriger als ohne Betablocker (schwarz; ICS inhalative Kortikosteroide, BB Betablocker, LAVA lang wirksame Betaagonisten, Tio Tiotropium). (Nach [75])

Diuretika

Diuretika können bei Asthmatikern effektiv eingesetzt werden. Es können jedoch Hypokaliämien auftreten, da inhalative Beta-2-Mimetika den Kaliumeinstrom in die Zelle fördern (mit Senkungen des Kaliumspiegels um 0,5–1 mmol/l) und orale Kortikosteroide die renale Kaliumausscheidung diskret steigern [45, 93]. Bei Patienten mit COPD und Hyperkapnie kann eine diuretikainduzierte metabolische Alkalose den Atemantrieb vermindern und auf diesem Wege eine bestehende Hypoxämie verschlechtern [11]. Niedrigdosierte Thiaziddiuretika (z. B. 12,5–25 mg Hydrocholothiazid) können in aller Regel sicher eingesetzt werden [89].

Kalziumantagonisten

Kalziumantagonisten, insbesondere aus der Dihydropyridingruppe (z. B. Amlodipin, Lercanidipin, Nifedipin, Nitrendipin etc.) sind ausgezeichnete Mittel zur antihypertensiven Therapie beim Asthma bronchiale [8]. Zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung haben sie – zumindest theoretisch – günstige Effekte auf die Kontraktion der tracheobronchialen glatten Muskelzellen, sie inhibieren die Mastzelldegranulation und steigern möglicherweise den bronchodilatatorischen Effekt von Betaagonisten. So antagonisiert z. B. Nifedipin den bronchokonstriktorischen Effekt von Antigenen, Histamin oder Kaltluftexposition [72]. In den kontrollierten Studien konnte jedoch meist kein signifikanter günstiger klinischer Effekt der Kalizumantagonisten beim Asthma bronchiale nachgewiesen werden [5, 63]. Insgesamt sind niedrigdosierte Thiaziddiuretika in Kombination mit Kalziumantagonisten vom Dihydropyridintyp besonders geeignet bei hypertensiven Asthmatikern.

Statine

Mancini und Kollegen untersuchten den Effekt von Statinen und ACE-Hemmern einzeln und in Kombination in einer Fall-Kontroll-Studie [49]. COPD-Patienten wurden unterteilt in solche mit niedrigem oder hohem kardiovaskulären Risiko, definiert als Zustand nach koronarer Revaskularisation. Den stärksten protektiven kardiopulmonalen Effekt mit Verbesserung der Prognose von Patienten mit COPD hatte die kombinierte Therapie mit Statinen und ACE-Hemmern: Die Kombination war verbunden mit einer Risikoreduktion der Hospitalisation wegen COPD (RR=0,66) und der Gesamtmortalität (RR=0,42) in der Hochrisikogruppe und einer geringeren, aber immer noch relevanten Reduktion in der Gruppe mit niedrigem Risiko (Hospitalisation: RR=0,77, Mortalität: RR=0,36). Der Effekt von Statinen wurde ferner in einer longitudinalen Studie über 10 Jahre mit Fokus auf den jährlichen FEV1-Abfall bei Rauchern, Nichtrauchern und Exrauchern analysiert [2]. In allen Gruppen war der Verlust an Lungenfunktion geringer, wenn die Probanden Statine einnahmen. Außerdem wurden unter Statinen seltener kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Eine der besten Studien zum Effekt von Statinen bei COPD haben von Gestel und Mitarbeiter 2008 vorgelegt [86]. Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen der Behandlung mit einem Statin und der Sterblichkeit bei 3371 Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, davon 330 mit COPD und der Einnahme von Statinen (25%) sowie 480 mit COPD, aber ohne Behandlung damit (23%). In dieser Studie war die Einnahme von Statinen assoziiert mit einer Reduktion der Langzeitsterblichkeit von Patienten mit arterieller Verschlusskrankheit mit und ohne COPD (Abb. 3). Die Sterblichkeit in der Gruppe mit COPD konnte durch Einnahme von Statinen signifikant reduziert werden. Blamoun und Kollegen analysierten ebenfalls den Effekt von Statinen bei Patienten mit COPD. Sie fanden eine signifikante Reduktion der Hospitalisation wegen COPD-Exazerbation und der darauf zurückzuführenden Intubationshäufigkeit [14]. Diese Studien waren alle retrospektiv, nichtrandomisiert und basieren auf der Auswertung von Datenbanken. Eine prospektive Studie mit Statinen bei COPD wurde kürzlich von Lee und Kollegen publiziert [44]. Geprüft wurde der Effekt von Pravastatin versus Placebo über 6 Monate im Hinblick auf die Belastbarkeit am Ergometer und das hs-CRP als Inflammationsmarker. Die bessere Belastbarkeit der COPD-Patienten, die mit Pravastatin behandelt wurden, führten die Autoren zurück auf eine stärkere Reduktion der systemischen Entzündung durch die Behandlung mit diesem Statin. Die prospektive, bevölkerungsbasierte Rotterdam-Kohorte mit knapp 8000 Personen untersuchte bei COPD-Patienten, die über mindestens 2 Jahre mit Statinen behandelt wurden, die Reduktion der Mortalität in Abhängigkeit vom hs-CRP [43]. Lagen die hs-CRP-Werte über 3 mg/l, wurde die Mortalität durch Statine um 78% reduziert, andernfalls um 39%. Dies weist darauf hin, dass Statine die Prognose von Patienten mit COPD möglicherweise durch Reduktion der systemischen Inflammation bessern. Derzeit läuft neben anderen randomisierten Untersuchungen eine große NIH-Studie (STATCOPD; http://www.clinicaltrials.gov), die den Effekt von Simvastatin auf die Exazerbationsfrequenz bei COPD untersucht. Vor der Veröffentlichung der Ergebnisse ist der Einsatz von Statinen bei COPD einstweilen jedoch nur gerechtfertigt, wenn die Indikation sich aus dem Zulassungsspektrum der Substanz ergibt.

Abb. 3

Langzeitmortalität bei 3371 gefäßchirurgischen Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) mit und ohne COPD in Abhängigkeit von einer Statinmedikation: Patienten mit COPD (gestrichelte Linien) haben eine deutlich schlechtere Prognose als diejenigen ohne COPD (durchgezogene Linien); in beiden Gruppen haben Patienten mit Statinen (rot) eine bessere Prognose als diejenigen ohne Statintherapie (schwarz). (Modifiziert nach [86])

Wenig bekannt und selten ist eine interstitielle Lungenerkrankung unter Statintherapie. Eine systematische Literaturrecherche von 1987 bis September 2007 erbrachte 176 publizierte Fälle [31]. Der Mechanismus ist unbekannt. Die Therapie besteht im Absetzen der Statine und einer Steroidtherapie. Andererseits wurden günstige Effekte von Statinen bei interstitiellen Lungenerkrankungen und Lungenfibrose beschrieben [2, 60].

Fazit für die Praxis

  • Betablocker und Statine haben sowohl günstige wie auch potenziell ungünstige pulmonale Wirkungen.

  • ACE-Hemmer und Amiodaron gehen recht häufig mit Lungenkomplikationen einher.

  • Niedrig dosierte Thiaziddiuretika und Kalziumantagonisten werden zur Therapie hypertensiver Asthmatiker empfohlen.

  • Theophyllin sollte bei kardial vorerkrankten Patienten nur mit großer Zurückhaltung eingesetzt werden.

  • Glukokortikosteroide können kardiovaskuläre Symptome verursachen, während der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast keine ungünstigen Wirkungen dieser Art zu haben scheint.

  • Für Anticholinergika sind günstige wie ungünstige Effekte auf das Herz-Kreislaufsystem beschrieben.

  • Für viele Medikamente sind Nebenwirkungen insbesondere am Lungenparenchym mit außerordentlich vielfältigen radiologischen Mustern beschrieben. Eine stets aktualisierte und empfehlenswerte Übersicht findet sich unter http://www.pneumotox.de.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. S. Möhlenkamp, G. Weinreich, T. Neumann, T. Voshaar und H. Teschler geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Copyright information

© Urban & Vogel 2014

Authors and Affiliations

  • S. Möhlenkamp
    • 1
  • G. Weinreich
    • 2
  • T. Neumann
    • 3
  • T. Voshaar
    • 4
  • H. Teschler
    • 2
  1. 1.Klinik für Kardiologie, Angiologie und Internistische IntensivmedizinKrankenhaus BethanienMoersDeutschland
  2. 2.Abteilung Pneumologie, Ruhrlandklinik, Westdeutsches LungenzentrumUniversitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-EssenEssenDeutschland
  3. 3.Klinik für Kardiologie, Westdeutsches Herzzentrum EssenUniversitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-EssenEssenDeutschland
  4. 4.Klinik für Pneumologie, Allergologie und SchlafmedizinKrankenhaus BethanienMoersDeutschland

Personalised recommendations