gynäkologie + geburtshilfe

, Volume 17, Issue 3, pp 21–27

Diagnostik und Therapie des Ovarialkarzinoms

State of the art

Authors

  • Florian Heitz
    • Klinik für Gynäkologie und gynäkologische OnkologieKliniken Essen-Mitte, evangel. Huyssens-Stiftung/Knappschaft GmbH
  • Philipp Harter
  • Andreas du Bois
Fortbildung

DOI: 10.1007/s15013-012-0107-4

Cite this article as:
Heitz, F., Harter, P. & du Bois, A. gynäkologie + geburtshilfe (2012) 17: 21. doi:10.1007/s15013-012-0107-4
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Für die primäre Therapie des Ovarialkarzinoms gibt es gut evaluierte Therapiestrategien, welche von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) – Organkommission Ovar als Leitlinie publiziert werden. Eine hohe Leitlinienadhärenz führt bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom zu längerer Rezidivfreiheit und verlängertem Überleben. Auch für die Second- und Third-Line-Therapie gibt es Evidenz, dass eine State-of-the-Art-Therapie den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst. Die wichtigsten Aspekte der leitlinienbasierten Therapie und aktuelle Fragestellungen – wie Stellenwert der „neoadjuvanten“ Therapie oder Optimierung der First-Line-Therapie durch antiangiogene Substanzen – werden nachfolgend diskutiert.

Das Ovarialmalignom ist mit knapp 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland die fünfthäufigste Malignomerkrankung der Frau [1], wobei das epitheliale Ovarialkarzinom etwa 80% aller Ovarialmalignome ausmacht [2]. Da effektive Screening- Methoden fehlen, wird bei den meisten Betroffenen die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium gestellt.

Das Ovarialkarzinom wird in ein frühes (Fédération Internationale de Gynécologie et d‘ Obstétrique, FIGO I–IIA) und ein fortgeschrittenes (FIGO IIB–IV) Stadium unterteilt; beide Gruppen unterscheiden sich bezüglich der Prognose, aber auch der operativen und systemischen Therapie [3]. Die Prognose ist bei leitliniengerechter Behandlung besser, welche allerdings in Deutschland nicht bei allen Patientinnen Anwendung findet [4].

Frühes Ovarialkarzinom (FIGO IA-IIA)

Bis zu 30% der Patientinnen werden in einem frühen Tumorstadium diagnostiziert [4]. Meist ist dies ein Zufallsbefund im Rahmen einer Laparoskopie bei einem persistierenden zystischen Adnextumor. Bei frühem Karzinom sind die Heilungschancen sehr gut, das mediane rezidivfreie Überleben nach 5 Jahren liegt bei 76%, das mediane 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 85% [5]. Voraussetzung dafür ist aber ein adäquates operatives Staging zur Detektion und Entfernung aller Tumormanifestationen [6].

Operation: Liegt ein vermeintlich frühes Ovarialkarzinom vor, kann sowohl einzeitig eine Längsschnittlaparotomie oder zweizeitig zunächst ein diagnostischer Eingriff (z.B. Laparoskopie) geplant werden. Bei letzterem sollte bedacht werden, dass bei der definitiven Operation eines Ovarialkarzinoms die Arbeitskanäle mit exzidiert werden, da sich dort oft Bauchdeckenmetastasen bilden können [7]. Ebenso sollte sich bei der Laparoskopie auf die histologische Sicherung (z.B. Ovarektomie) beschränkt werden, um die folgende Operation nicht durch Verwachsungen zu komplizieren. Das Ziel der Operation ist letztlich die vollständige systematische Exploration der Abdominalhöhle und die Komplettresektion aller Tumoranteile. Aszites muss asserviert werden, ansonsten muss ein Spülzytologie erfolgen. Peritonealbiopsien werden von allen auffälligen Befunden, aber auch systematisch von unauffälligen Regionen (Zwerchfell beidseits, parakolische Rinnen beidseits, Blasenperitoneum und Douglasperitoneum) entnommen. Es wird eine hohe Adnexektomie und eine Hysterektomie durchgeführt, im Falle eines makroskopischen Befalles des Beckens, sollte diese extraperitoneal erfolgen. Das Omentum majus muss mindestens infrakolisch abgesetzt werden, und eine Appendektomie ist bei muzinösem oder unklarem Tumortyp angezeigt. Komplettiert wird der Eingriff durch die beidseitige systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie, wobei die Lymphknoten bis zur V. renalis sinister entfernt werden sollten [3]. Aufgrund von okkulten Lymphknotenmetastasen muss bei 10–20% der Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom ein Upstaging auf ein FIGO-IIIC-Stadium erfolgen, insgesamt führt die systematische Exploration und Biopsieentnahme bei 20–60% der Patientinnen zu einem Upstaging [8, 9]. Daraus resultiert (durch Zurücklassen von Tumor kombiniert mit einer eventuellen chemotherapeutischen Untertherapie), dass Patientinnen ohne adäquates Staging ein schlechteres Überleben haben [10].

Chemotherapie: Bei frühem Ovarialkarzinom ergänzt eine adjuvante Chemotherapie die Operation. In der ICON-1 [11] und der ACTION Studie [5], die den Standard für das frühe Ovarialkarzinom definierten, wurden meist sechs Zyklen einer platinhaltigen Therapie appliziert. Eine GOG-Studie verglich drei mit sechs Zyklen einer Kombinationschemotherapie: Im Gesamtkollektiv fand sich kein Vorteil zugunsten der längeren Therapie, jedoch profitierten bei einer Subgruppenanalyse Patientinnen mit serösem histologischen Subtyp von der 6-Zyklen-Behandlung (5-Jahres-progressionsfreies Überleben: 82,7% vs. 60,4%; p = 0,007) [12]. Bei Indikation ist derzeit somit eine Monotherapie mit Carboplatin AUC 5 über sechs Zyklen indiziert. Bei Patientinnen mit hohem Risiko und serösem Subtyp kann individuell auch eine Kombinationstherapie mit Carboplatin und Paclitaxel diskutiert werden. Patientinnen mit suffizient gestagtem Ovarialkarzinom im Stadium IA Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie [3].

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV)

Diagnostik: Die ersten Auffälligkeiten, welche Patientinnen zum Arzt führen, sind eine Umfangszunahme des Abdomens, Obstipation und Inappetenz sowie Schmerzen. Neben sonografisch und palpatorisch suspekten Adnexbefunden findet sich häufig Aszites; bei sehr schlanken Patientinnen lässt sich gelegentlich ein tumorös durchsetztes Omentum majus („omental cake“) tasten und das CA125 ist in bis zu 90% der Fälle deutlich erhöht.

Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist eine komplette Resektion aller makroskopisch erkennbaren Tumorformationen. Allerdings kann aktuell aber weder anhand klinischer Befunde noch durch bildgebende Vefahren wie CT [13], MRT [14] oder PET-CT [15] oder mittels diagnostischer Laparoskopie [16] suffizient beurteilt werden, ob eine Komplettresektion möglich ist.

Neoadjuvante Chemotherapie: 2010 wurde eine kontrovers diskutierte Studie zur Frage der Wertigkeit einer neoadjuvanten Therapie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom publiziert [17]. Die AGO hat die fehlende Eignung dieser Strategie für den Klinikalltag diskutiert [18; s.u.].

In die EORTC-Studie wurden 670 Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom (FIGO IIIC und IV), bei denen eine mindestens 2 cm durchmessende Metastase außerhalb des kleinen Beckens präoperativ nachweisbar war, eingeschlossen. Patientinnen mit Stadium FIGO III aufgrund von Lymphknotenbefall wurden ausgeschlossen. Die Patientinnen wurden randomisiert und entweder primär operiert und haben im Anschluss eine Chemotherapie mit sechs Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten oder haben nach drei Zyklen einer präoperativen Chemotherapie eine Intervall-OP erhalten und danach drei weitere Zyklen Chemotherapie. Frauen mit präoperativer Therapie hatten dabei eine höhere Komplettresektionsrate als Frauen, die primär operiert worden waren (52% vs. 20%). Das mediane Gesamtüberleben (OS) beider Gruppen unterschied sich jedoch nicht und war mit 29 Monaten sehr kurz. In der Gruppe mit neoadjuvanter Chemotherapie lag die perioperativen Mortalität bei 0,6%; thromboembolische Komplikationen traten bei 0,3% auf, in der Gruppe, die primär operiert wurden, lagen die Raten bei 2,7% und 2,4%. Fazit der Autoren: Die präoperative Therapie sei der konventionellen Sequenz nicht unterlegen und daher eine Therapieoption für Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom. Dieser Sichtweise konnten sich die deutsche AGO-Kommission Ovar, die AGO-Studiengruppe und NOGGO nicht anschließen und publizierten eine dezidierte Stellungnahme [18]. Hauptkritikpunkte waren der alleinige Einschluss von Patientinnen mit großen Tumormassen außerhalb des Beckens und die damit verbundene Selektion von sehr weit fortgeschrittenen Karzinomen sowie eine ausgeprägte Heterogenität der operativen Therapieergebnisse in den verschiedenen Ländern. Überdies wurden post-hoc Patientenkollektive ausgeschlossen und die Diagnose war suboptimal. Die statistischen Analysen waren missverständlich. In der konventionell behandelten Gruppe waren 2,7% früh verstorben und damit in die postoperative Mortalitätsstatistik eingegangen. Diese Patientinnen waren in der Gruppe der neoadjuvant Behandelten nicht enthalten, da Patientinnen mit sehr schlechter Prognose bereits vor der Intervall-OP verstorben sind. Es wurden nur 88% der neoadjuvant therapierten Patientinnen operiert, 10% (sehr wahrscheinlich mit besonders ungünstiger Prognose) waren dementsprechend gar nicht in der perioperativen Mortalitätsstatistik.

Viele retrospektive Arbeiten zeigten, dass Frauen, die postoperativ keinen makroskopisch sichtbaren Tumor mehr hatten, signifikant länger überlebten als Frauen, bei denen ein Tumorrest verblieb [19, 20]. Bei neoadjuvant therapierten Patientinnen wurden mit 32% zwar häufiger eine Komplettresektion erreicht, dies führte aber nicht zu einem Überlebensvorteil im Vergleich zu den weniger häufig komplett operierten, konventionell therapierten. Mögliche Gründe könnten die Resistenzentwicklung bei belassenen großen Tumormassen und bei subletaler neoadjuvanter Therapie sein [21]. In der Gesamtstudie fand sich kein Überlebensvorteil für die Primäroperation, wohl aber bei den Subgruppen mit Komplettresektion oder bei denen der Tumor auf Reste bis 1 cm Durchmesser reduziert werden konnte – diese Daten finden sich jedoch nur im elektronischen Anhang der EORTC-Studie. Patientinnen mit Komplettresektion bei Primär-OP hatten die beste Prognose und sie war mit einem medianen Überlebensvorteil von sieben Monaten im Vergleich zur Komplettresektion bei Intervall-OP assoziiert; auch Frauen, bei denen nur ein Tumorrest bis 1 cm erreicht werden konnte, hatten eine um 5 Monate bessere Prognose als Frauen, bei denen dies erst im Rahmen der Intervall-OP gelang. Im Fazit der Stellungnahme der Kommission Ovar, der AGO Studiengruppe und der NOGGO „bleibt die aktuelle Leitlinie zur Standardtherapie bestehend aus primärer Operation mit dem Ziel der maximalen Tumorentfernung und anschließender Systemtherapie mit Paclitaxel und Carboplatin weiterhin gültig und die neoadjuvante Therapie mit ggf. späterer Intervalloperation sollte nur dann erwogen werden, wenn eine Kontraindikation gegen die Primäroperation besteht. Keinesfalls kann das Konzept der neoadjuvanten Therapie zur scheinbaren Simplifizierung der Operation in der Hand des nicht ausreichend kompetenten Operateurs missbraucht werden“ [18].

Operation: Der postoperativ verbleibende Tumorrest ist aktuell der prognostisch wichtigste durch den Arzt zu beeinflussende Parameter[19, 20]. Ziel der Operation ist die vollständige Entfernung aller Tumorformationen [3]. Ist dies nicht möglich, sollte wenigstens ein Tumorrest mit einem Durchmesser von 1 cm angestrebt werden, da auch hierdurch ein signifikanter Überlebensvorteil erwartet werden kann [19]. In erfahrenen Zentren kann bei ca. 80% der Patientinnen eine komplette Resektion oder ein Tumorrest ≤ 1 cm erreicht werden [22]. Bei etwa 50% der Patientinnen sind Darmeingriffe, meist Sigmaresektionen im Rahmen einer En-Bloc-Resektion des Beckens notwendig. Eine Verbesserung des Überlebens konnte durch eine Erweiterung des chirurgischen Spektrums im Oberbauch wie Leber- oder Pankreasteilresektion, Splenektomie, Cholezystektomie, Diaphragmastripping oder Tumorresektion im Bereich der Leberpforte gelingen [23]. Dies gilt auch für Patientinnen im Stadium IV [24].

Suspekte Lymphknoten werden exzidiert, wenn dadurch der Tumorrest verkleinert werden kann [3]. Ob eine systematische Lymphonodektomie nach intraabdominaler Komplettresektion und palpatorisch unauffälligen Lymphknoten erfolgen sollte, wird kontrovers diskutiert. Retrospektive Untersuchungen und explorative Analysen von prospektiven Studien konnten einen Benefit zugunsten der Lymphonodektomie belegen [2527]. Die einzige prospektiv randomisierte Studie zur Lymphonodektomie zeigte aber nur einen Benefit beim progressionsfreien Überleben (PFS), nicht aber beim OS. Da das Studiendesign suboptimal war [28], wurde eine international prospektiv randomisierte Studie zur Lymphonodektomie bei Patientinnen mit intraperitoneal kompletter Tumorresektion unter Leitung der AGO-Studiengruppe (LION-Studie) durchgeführt, wobei die Rekrutierung bereits abgeschlossen ist.

Chemotherapie: Patientinnen sollten postoperativ die Standardchemotherapie aus sechs Zyklen Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 alle drei Wochen erhalten [3]. Dieser Standard wurde im Rahmen der AGO-OVAR-3-Studie evaluiert; er war ebenso wirksam wie die Therapie mit dem älteren Standard Cisplatin und 24-h-Paclitaxel, aber deutlich weniger toxisch [29].

In den vergangenen zehn Jahren wurden umfangreiche Bemühungen unternommen die Effektivität der konventionellen Chemotherapie zu optimieren. Aber weder durch einen dritten, nicht kreuzresistenten Kombinationspartner, noch durch ein verändertes Regime konnte die Effektivität wesentlich verbessert werden (Tabelle 1).
Tabelle 1

First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms*

Design

Substanz

Gruppen

Ergebnis

Triplet-Kombination

Gemcitabine

AGO-OVAR - GINECO

negativ

negativ

Epirubicin

AGO-OVAR - GINECO

negativ

 

NSGO GOG – ANZGOG - MRC

negativ

peg. liposomales Doxorubicin

GOG – ANZGOG - MRC

negativ

 

Gemcitabine

GOG – ANZGOG - MRC

negativ

Doubletten sequentiel

Topotecan

Topotecan

GOG – ANZGOG - MRC

NCIC – EORTC – GEICO

negativ

negativ

Einzelsubstanz sequenziell

Topotecan

AGO-OVAR – GINECO

negativ

Impfung

Oregovomab

Stanford University School of Medicine

negativ

Antiangiogene Substanzen-maintenence

Abagovomab

GOG

positiv

Bevacizumab

GOG

positiv

Bevacizumab

AGO-MRC-ANZGOG-GEICO - GINECO -NCIC-CTG - NSGO

positiv

Erlotinib

EORTC

ausstehend

Pazopanib

AGO-ANZGOG- AGO Austria-BGOG-NSGO-GINECO-ICORG-MaNGO-MITO-JGOG-KGOG-GEICO-NYGOG-California Consortium

ausstehend

Vargatef

AGO-NSGO-GINECO-MITO-MaNGO-BGOG-AGO Austria-GEICO-DGOG

ausstehend

*randomisierte Phase-III-Studien; Triplet-Kombinationen = Carboplatin/Paclitaxel (CP) ± Substanz, Doubletten sequenziell = C+Substanz→ CP , Einzelsubstanzen sequenziell = CP→ Substanz, Impfungen = nach abgeschlossenem CP und NED/PR/SD , antiangiogene Substanzen = während CP oder nach CP ± Substanz

Die ersten positiven Studienresultate der First-Line-Therapie nach Etablierung des jetzigen Standards in den 90er-Jahren wurden unlängst voll publiziert. In der prospektiv randomisierten, placebokontrollierten GOG-218-Studie erhielten 1.873 Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO III/IV) und postoperativ makroskopischem Tumorrest parallel zur Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel15 mg/kg Körpergewicht Bevacizumab während der Chemotherapie, oder Bevacizumab während der Chemotherapie sowie als Erhaltungstherapie über insgesamt 15 Monate. Das PFS unter der Bevacizumab-Erhaltungstherapie war mit 14,1 Monaten signifikant länger als im Standardarm (10,3 Monate). Der in einem dritten Arm untersuchte Einsatz von Bevacizumab während der Chemotherapie ohne Erhaltungstherapie führte mit 11,2 Monaten nicht zu einem verlängerten PFS [30].

Ebenso wurden auch die Ergebnisse der AGO-OVAR 11 (= international ICON 7), eine parallel zur amerikanischen Studie durchgeführte Phase-III-Studie mit Bevacizumab in der First-Line-Therapie aktuell publiziert. Hier wurde die geringere Dosis von 7,5 mg/kg Körpergewicht Bevacizumab parallel zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie über insgesamt ein Jahr eingesetzt (n = 1.528 Patientinnen nach Primär-OP). Es zeigte sich ebenfalls ein signifikant verlängertes PFS um 2,3 Monate (p = 0,04). Bei noch unreifen Überlebensdaten zeigte sich hier bisher nur ein Trend zugunsten eines längeren OS (p = 0,11). Im Rahmen einer Subgruppenanalyse eines Hochrisikokollektivs (FIGO III mit Resttumor > 1 cm und FIGO IV) lässt sich aber schon jetzt ein verlängertes OS durch Bevacizumab erkennen (medianes Überleben 36,6 vs. 28,8 Monate, p = 0,002) [31]. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Bevacizumab zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms FIGO IIIB-IV in der Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel mit 15 mg/kg Körpergewicht Anfang 2011 zugelassen (Details zur anti-angioneogenen Therapie bei [32]).

Ovarialkarzinom-Rezidiv

Die Einteilung des Ovarialkarzinom-Rezidivs erfolgt aufgrund des klinisch definierten rezidivfreien Intervalls zwischen der letzten platinhaltigen Chemotherapie und dem Auftreten eines Rezidivs. Auch wenn die Rezidiventstehung als kontinuierliches Geschehen zu verstehen ist, hat sich eine klinisch-therapeutische Terminologie entwickelt: Tritt ein Rezidiv während der laufenden platinhaltigen Therapie auf, wird von einem platinrefraktärem Rezidiv gesprochen. Tritt ein Rezidiv bis zu sechs Monate nach Ende der letzten platinhaltigen Chemotherapie auf, liegt ein platinresistentes Rezidiv vor. Später als sechs Monate nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie auftretende Rezidive werden als platinsensibel definiert. Obwohl kein weltweiter Standard, wurde für die Indikation verschiedener Substanzen das intermediär-sensible Ovarialkarzinomrezidiv als ein Rezidiv definiert, das zwischen sechs und zwölf Monaten nach Abschluss der Chemotherapie auftritt. Diese Definitionen gelten nicht nur für das Rezidiv nach der First-Line-Therapie, sondern auch für weitere Therapielinien nach platinhaltiger Re-Induktion.

Diagnostik: Ein asymptomatischer Anstieg des Tumormarkers CA125 sollte nicht als hinreichendes Kriterium für ein zu behandelndes Rezidiv gewertet werden, da hierdurch Patientinnen zwar früher und mit mehr Chemotherapie behandelt werden, aber nicht länger leben und eine schlechtere Lebensqualität aufweisen [33]. Daher sollten in der Nachsorge die Anamnese und gynäkologische Untersuchung die Hauptpfeiler der krankheitsspezifischen Evaluation sein. Bei dringendem Verdacht auf ein Rezidiv, sollte neben der Tumormarkerbestimmung ein CT oder MRT erfolgen. Die Wertigkeit des PET-CT für die frühere Erkennung eines Rezidivs ist bisher nicht ausreichend evaluiert [34].

Operation bei platinsensiblem Rezidiv: Auch wenn die Bedeutung der Operation bei einem Rezidiv noch nicht vollständig geklärt ist, kann dies bei selektierten Fällen sinnvoll sein. Retrospektive Studien zeigen, dass Patientinnen mit Rezidiv nur dann von einer Operation profitieren, wenn kein Tumorrest verbleibt [35].

Im Rahmen der multizentrischen retrospektiven AGO-DESKTOP I-Studie wurde bei Frauen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom eruiert, welche Parameter mit einer Komplettresektion assoziiert waren. Neben einer kompletten Tumorresektion bei primärer Operation, durfte kein Aszites (Cut-off 500 ml) und musste ein guter Allgemeinzustand (ECOG 0) vorliegen [35].

In der AGO-DESKTOP II-Studie wurde der AGO-Score prospektiv in einer multizentrischen internationalen Studie untersucht. Bei platinsensiblem Erstrezidiv, gutem Allgemeinzustand (ECOG 0), optimalem operativen Ergebnis bei Erstoperation sowie bei Fehlen von Aszites (< 500 ml) konnten 76% der Frauen tumorfrei operiert werden [36]. Die Studie zeigte, dass bei positivem Score mit 95% Wahrscheinlichkeit bei mehr als zwei von drei Patientinnen eine Komplettresektion vorhergesagt werden kann.

Da bislang nur retrospektive Studien die Wertigkeit der Rezidivoperation auf die Langzeitprognose analysierten, ist unklar, ob sich die Operation als feste Größe in der Rezidivtherapie etablieren wird. Dies wird aktuell in der prospektiv randomisierten, internationalen AGO-DESKTOP-III-Studie untersucht. Frauen mit positivem AGO-Score werden entweder operiert und danach chemotherapeutisch behandelt, oder sie erhalten direkt eine Chemotherapie.

Chemotherapie bei platinsensiblem Rezidiv: In diesen Fällen sollte eine Re-Induktion mit Carboplatin, bei gutem Allgemeinzustand, in Kombination mit einem weiteren Chemotherapeutikum erfolgen [3]. Bei einer erneuten platinhaltigen Chemotherapie ist eine mögliche Carboplatin-Hypersensitivität zu beachten [37]. Bei allergischer Reaktion ist die Therapie im Rahmen eines Desensitivierungsprotokolls [38] oder ein Wechsel auf Cisplatin (Kreuzallergien bei etwa 25%) möglich. Die erneute Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel ist wirksamer als die Carboplatin-Monotherapie [39], jedoch zeigt sich bei damit vorbehandelten Patientinnen häufig eine Neurotoxizität, die einen weiteren Einsatz eines Taxans einschränkt.

Ein anderes Standardregime ist die Kombination aus Carboplatin und Gemcitabine. In der AGO-OVAR 2.5 wurde dieses gegen Carboplatin getestet und zeigte einen Vorteil im PFS [40].

Die AGO-OVAR 2.9 (= international CALYPSO)-Studie testete die Kombination aus Carboplatin mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin gegen Carboplatin und Paclitaxel. Es zeigte sich eine signifikant verlängertes PFS um 1,9 Monate, jedoch ohne nachfolgenden Überlebensvorteil [41, 42]. Das Toxizitätsprofil ist unterschiedlich. Bei der Anthrazyklinkombination treten hauptsächlich kutane Nebenwirkungen wie Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom auf, wesentlich seltener sind Neurotoxizitäten oder Alopezie im Vergleich zu einer erneuten Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel.

Beim ASCO 2011 wurden erstmals Daten aus einer Phase-III-Studie von Bevacizumab beim platinsensiblen Ovarialkarzinom vorgestellt. In der placebokontrollierten randomisierten OCEANS-Studie wurden Frauen mit Carboplatin/Gemcitabine und im experimentellen Arm zusätzlich mit 15 mg/kg Körpergewicht Bevacizumab alle drei Wochen behandelt. Das PFS verlängerte sich signifikant von 8,4 auf 12,4 Monate (p < 0,0001), bei erst kurzem Follow-up war das OS nicht unterschiedlich (p = 0,09), allerdings zeigte sich ein Unterschied von 5,6 Monaten zugunsten der experimentellen Therapie [43].

Therapie des platinrefraktären Rezidivs: Retrospektive Studien zeigen, dass ein operatives Vorgehen bei diesen Patientinnen wegen der limitierten Prognose nicht sinnvoll ist. Bisher war keine Kombinationstherapie einer Monotherapie überlegen, daher gilt die Monotherapie als Standard [3]. Da die Ansprechraten auf Platinderivate gering sind, wird auf deren Gabe verzichtet.

In der AGO-OVAR 2.3 konnte die Überlegenheit von Topotecan gegenüber Treosulfan durch einen signifikanten Vorteil beim PFS und OS gezeigt werden [44]. Topotecan zeigte sich äquieffektiv zu Paclitaxel bei taxannaiven Patientinnen [45]. Überdies wurde die Aktivität von PEG-liposomalem Doxorubicin mit Topotecan verglichen, hierbei wurde kein Unterschied in der Effektivität beider Substanzen gefunden [46]. Weitere randomisierte Studien mit nur wenigen Patientinnen konnten keine Überlegenheit von Gemcitabine zu PEG-liposomalem Doxorubicin belegen.

Verschiedene Phase-II-Studien belegten die Effektivität von Bevacizumab [4749]. Durch eine unkritische Auswahl von Patientinnen traten jedoch in einer Studie bis zu 11,4% Darmperforationen auf, was zum Studienabbruch führte [48]. In Zusammenschau der Krankheitsverläufe der Patientinnen mit Darmperforationen zeigte sich, dass diese unter Ileus-/ Subileusbeschwerden gelitten hatten. Frauen mit klinischem Hinweis auf ein solches Geschehen wurden von den folgenden Studien ausgeschlossen. In dieser Therapiesituation wurde Bevacizumab im Rahmen der Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.15/ AURELIA in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien getestet. Die Ergebnisse stehen noch aus.

Der Beitrag inklusive Literatur ist abrufbar unter www.springer-medizin.de/gyn-und-geburtshilfe

Serie: State of the art

Um den aktuellen Stand der Wissenschaft in verschiedenen Gebieten der Gynäkologie und Geburtshilfe lehrbuchartig und gleichzeitig prägnant und praxisnah abzubilden, haben wir unsere „State-of-the-Art“-Serie initiiert. Sie legt die neuesten Erkenntnisse in folgenden Themenbereichen dar:
  • Myome (g+g 5/2011)

  • Nicht hormonelle Kontrazeption (g + g 6/2011)

  • Vulva- und Vaginalkarzinom (g + g 7–8/2011)

  • Terminüberschreitung in der Schwangerschaft (g +g 9/2011)

  • Urogynäkologie: Inkontinenz (g + g 10/2011)

  • Neoplasien der Zervix uteri (g + g 11–12/2011)

  • Endometriose (g + g 1/2012)

  • Endometriumkarzinom (g + g 2/2012)

  • Ovarialkarzinom

  • Entzündliche Unterleibserkrankungen

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