MMW - Fortschritte der Medizin

, Volume 156, Issue 7, pp 41–44

Was macht die Vaskulitis an den Nieren?

Stille Gefahr

Authors

    • Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen und Klinische Immunologie, Klinikum Harlaching des Städt. Klinikums München GmbH
FORTBILDUNG_SCHWERPUNKT

DOI: 10.1007/s15006-014-2919-8

Cite this article as:
Cohen, C. MMW - Fortschritte der Medizin (2014) 156: 41. doi:10.1007/s15006-014-2919-8
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Eine rüstige 70-Jährige stellt sich für einen „Check-up“ bei ihrer Hausärztin vor. Der Blutdruck ist mit 160/90 mmHg erstmals erhöht, die körperliche Untersuchung ansonsten unauffällig. Im Routinelabor fällt ein Serumkreatinin von 3,6 mg/dl auf (vor sechs Monaten noch 1,0 mg/dl). Auch das CRP ist mit 60 mg/l erhöht, im Urinstix ist „Blut“ deutlich positiv und im Urinsediment finden sich massenhaft Erythrozyten, die zu 10% dysmorph sind (Akanthozyten). Die Proteinurie beträgt 900 mg/g Kreatinin. Bei Verdacht auf eine rapid-progressive Glomerulonephritis wird eine Nierenbiopsie veranlasst.

Keywords - Vasculitis and the kidney

VasculitiskidneyANCA
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Prof. Dr. med. Clemens Cohen Internist, Nephrologe, Rheumatologe, Hypertensiologe (DHL) Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen und Klinische Immunologie Klinikum Harlaching des Städtischen Klinikums München GmbH und KfH-Nierenzentrum München-Harlaching

_ Die Niere ist eines der bestdurchbluteten Organe des Körpers. Wahrscheinlich ist sie deshalb auch ein häufiger Manifestationsort von Vaskulitiden. Bei diesen seltenen, aber gefährlichen Autoimmunerkrankungen sind spezifische Abschnitte des Gefäßsystems entzündlich verändert. Die Gefäßwand wird von Entzündungszellen infiltriert, was zum Verschluss des Gefäßlumens, Ruptur oder aneurysmatischer Aussackung des Gefäßes oder auch einer deutlichen Entzündung der Umgebung führen kann. Je nach betroffenem Gefäßabschnitt und -größe kann die Klinik der Erkrankungen sehr unterschiedlich sein.

Moderne Klassifikation

Im letzten Jahr wurde eine überarbeitete Nomenklatur der Vaskulitiden veröffentlicht (International Chapel Hill Consensus Conference, CHCC 2012 [1]) (Tab. 1). Diese Klassifikation richtet sich u. a. nach der Größe des befallenen Gefäßes und nach typischen Charakteristika wie Autoantikörper oder Granulombildung. Um solche klinischen Charakteristika zu dokumentieren, wurde in der neuen Nomenklatur weitgehend auf bisher verwendete Eigennamen der vermeintlichen Erstbeschreiber verzichtet (z. B. Granulomatose mit Polyangiitis statt Morbus Wegener).
Tabelle 1

Neue Vaskulitisnomenklatur (Chapel Hill Consensus Conference 2012)

Gefäßgröße

Beispiele (Niere)

Erkrankungen

Besonderheiten

Großgefäß

Aorta, Nierenarterie

Takayasu-Arteriitis

Alter < 40 Jahre

  

Riesenzellarteriitis

Alter > 50 Jahre; kranielle Gefäße, z.B. Arteriitis temporalis

Mittleres Gefäß

Interlobulararterien

Polyarteriitis nodosa

Aneurysmatische Veränderungen; mit Hepatitis B assoziiert

  

Kawasaki-Syndrom

Haut-, Bindehaut- und Schleimhautveränderungen

Kleingefäße

Glomeruläre Kapillaren

Mikroskopische Polyangiitis

ANCA-positiv; keine Granulome

  

Granulomatose mit Polyangiitis

ANCA-positiv; mit Granulomen; früher: „Morbus Wegener“

  

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

ANCA-positiv; Asthma; früher: „Churg-Strauss-Syndrom“

  

Anti-GBM-(glomeruläre Basalmembran-) Erkrankung

Anti-GBM-Antikörper-positiv; ausschließlich Niere und Lunge; früher: „Goodpasture Syndrom“

  

Cryoglobulinämische Vaskulitis

Cryoglobuline nachweisbar; oft mit Hepatitis C assoziiert

  

IgA-Vaskulitis

früher: „Purpura Schönlein-Henoch“

Bei den Großgefäßvaskulitiden werden überwiegend die Aorta oder deren erste Abgänge befallen. Bei jüngeren Patienten steht hier die Takayasu-Arteriitis im Vordergrund, bei älteren die Riesenzellarteriitis, die als Arteriitis temporalis auch in der Allgemeinpraxis immer wieder klinisch diagnostiziert wird. Die Nierenarterie kann bei beiden Großgefäßvaskulitiden befallen sein, wobei die Riesenzellarteriitis jedoch am häufigsten kraniale Aortenabgänge betrifft.

Die Polyarteriitis nodosa ist eine Vaskulitis der mittelgroßen Gefäße. Hier sind im Besonderen die intestinalen und renalen Gefäße betroffen, die typischerweise aneurysmatische Veränderungen aufweisen. Klinisch treten häufig Bauch- oder Flankenschmerzen auf, bei Nierenarterienbefall auch ein neuer oder verschlechterter Bluthochdruck oder eine Nierenfunktionsabnahme. Das Kawasaki-Syndrom tritt häufiger bei Kindern auf. Hier ist besonders auf eine koronare Manifestation zu achten, wohingegen die primäre Vaskulitis des zentralen Nervensystems ausschließlich an Gefäßen des ZNS manifest wird.

Die Nierenbeteilung ist eine sehr häufige, oft klinisch im Vordergrund stehende Manifestation der Kleingefäßvaskulitiden. Die Filtereinheiten der Niere, die Glomerula, sind Kapillarkonvolute und somit Teil des Kleingefäßstrombettes. Vaskulitiden in diesem Bereich führen zu einer massiven Entzündung in den Glomerula, Zerstörung des Gefäßes mit sowohl Übertritt von Blutzellen und -eiweißen in den Urinraum als auch Gefäßverschluss und damit Abnahme der Filtrationleistung und Anstieg des Kreatinins. Das klinische Bild eines Kreatininanstiegs über wenige Tage oder Wochen mit Erythrozyten im Urin, die unter dem Mikroskop verformt erscheinen (dysmorphe Erythrozyten, Akanthozyten; Abb. 1), und mäßiger Proteinurie wird im klinischen Alltag auch als „rapid-progressive Glomerulonephritis“ bezeichnet. Hierbei können die glomerulären Erythrozyten im Nierentubulus zusammenkleben und mit dem Urin ausgeschieden werden; so werden sie unter dem Mikroskop als „Erythrozytenzylinder“ sichtbar (Abb. 1).

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Abb. 1

Urinsediment: links Erythrozyten, z.T. normal geformt (schwarze Pfeile), z. T. dysmorph und klar glomerulären Ursprungs (sog. Akanthozyten, weiße Pfeile); rechts Erythrozytenzylinder, die auf glomerulären Ursprung der Mikrohämaturie hinweisen.

© Ruth Russi, UniversitätsSpital Zürich

In der Nierenbiopsie (s. auch einleitende Kasuistik) finden sich charakteritische Veränderungen. In den Abbildungen 2 und 3 sind Glomerula gezeigt, die von einer Kleingefäßvaskulitis betroffen sind (zum Vergleich jeweils ein gesundes Glomerulum). Man erkennt sowohl das entzündliche Infiltrat als auch die Nekrose der betroffenen Kapillarschlinge (Abb. 2). Zudem kann die hohe entzündliche Aktivität mit Proliferation auch der extrakapillären Epithelzellen zur sog. „Halbmondbildung“ führen (Abb. 3).

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Abb. 2

Links gesundes, rechts Glomerulum bei ANCA-positiver Kleingefäßvaskulitis. Rechts zeigt sich im linken unteren Quadranten eine floride Entzündung mit schwerer Schädigung der Gefäßstruktur mit frischer Schlingennekrose (Färbung: PAS-Reaktion).

© Dr. Ariana Gaspert, UniversitätsSpital Zürich

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Abb. 3

Die Proliferation von Entzündungszellen und glomerulären Epithelzellen füllen im erkrankten Glomerulum (rechts) den Kapselraum aus und verdrängen das Kapillarkonvolut. Im Schnitt ergibt sich das Bild eines „Halbmondes“ in der oberen Hälfte des Glomerulums (Färbung: Silber-Methenamin). Links gesundes Glomerulum zum Vergleich.

© Dr. Ariana Gaspert, UniversitätsSpital Zürich

Häufig haben diese Patienten auch Hinweise auf extrarenale Manifestationen, z. B. an der Haut (palpable Purpura), den Augen (Skleritis), peripheren Nerven (Mononeuritis), Lungen (pulmonale Hämorrhagie) und an vielen anderen Organen. Bei dieser Konstellation ist u. a. an eine mikroskopische Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis oder IgA-Vaskulitis zu denken; bei isoliert pulmorenaler Manifestation ist auch eine Anti-GBM-(glomeruläre Basalmembran-)Erkrankung möglich (s. Tab. 1).

ANCA-positive Vaskulitiden

Wegen ihrer klinischen Bedeutung soll auf die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) im Detail eingegangen werden. Beide Kleingefäßvaskulitiden gehen typischerweise mit dem serologischen Nachweis von anti-neutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) einher. Bei der MPA sind diese ANCAs am häufigsten gegen das Antigen Myeloperoxidase (MPO) gerichtet, was in der Immunfluoreszenz-Färbung von Neutrophilen typischerweise ein perinukleäres Färbemuster zur Folge hat (pANCA). Bei der GPA ist das Färbemuster häufiger cytoplasmatisch (cANCA) und das klassische Antigen ist die Proteinase 3 (PR3).

Aber nicht die Serologie unterscheidet die Krankheiten, sondern die klinische Manifestation. Wie der Name Granulomatose mit Polyangiitis besagt, finden sich hier nicht-verkäsende Granulome, insbesondere im Respirationstrakt (Trachea, Lunge, aber auch HNO-Bereich und Orbita). Generell klagen die Patienten häufiger über Probleme im Nasen-Rachen-Raum wie blutiger Schnupfen oder nasale Borken. Auch sind Augenentzündungen typisch (z. B. Skleritis). Die MPA zeigt hingegen keine Granulome und ist weniger häufig im Nasen-Rachen-Bereich manifest. Ansonsten muss man bei beiden Erkrankungen auf o. g. extrarenale Manifestationen achten (z. B. Haut, Nerven, Darm etc.) und auch nach Allgemeinsymptomen wie Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, aber auch Myalgien etc. fragen.

Der Vollständigkeit halber soll hier auch die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, vormals Churg-Strauss-Syndrom) genannt werden, obwohl diese ANCA-positive Vaskulitisform nur selten die Niere befällt. Hingegen zeigen die Patienten ein ausgeprägtes Asthma, pulmonale Granulome und eine Eosinophilie im Blutbild. So werden die Patienten primär mit respiratorischen Symptomen auffällig.

Neue Therapieoptionen

Systemische ANCA-positive Kleingefäßvaskulitiden sind gefährlich. Bei systemischem Verlauf beträgt die mittlere Überlebenszeit ohne Therapie weniger als sechs Monate. Deshalb ist eine frühe und effektive Therapie entscheidend. Auch bergen die Krankheitsbilder eine hohe Rückfallrate (relapse), sodass eine remissionserhaltende Therapie notwendig ist.

Über lange Zeit war die Kombination von Cyclophosphamid und Kortison die alleinige Therapieoption. Doch sie ist weder kurz- (Leukopenien, Infektionen, Zystitis) noch langfristig (Infertilität, Blasentumoren) nebenwirkungsarm. Deshalb wurden neue Therapieschemata entwickelt. Cyclophosphamid wird heute meistens nicht mehr täglich oral gegeben, sondern als Boli alle zwei bis drei Wochen [2]. Auch wechselt man bei gutem Ansprechen nach ca. einem halben Jahr von Cyclophosphamid auf Azathioprin als Remissionserhalt [3]. Um die Nebenwirkungen von Steroiden (z. B. Infektionen, Osteoporose, Diabetes) zu vermindern, wird Kortison kontrolliert reduziert und bei Remission mittelfristig abgesetzt [2].

Als zweite Therapieoption wurde in klinischen Studien Rituximab geprüft, ein monoklonaler Antikörper, der sich gegen das Antigen CD20 richtet. CD20 wird auf der Oberfläche von B-Zellen exprimiert. Durch Rituximab wird so die Zahl der B-Zellen stark vermindert.

Rituximab wurde anfangs zur Therapie von CD20-positiven Lymphomen zugelassen, dann auch bei Rheumatoider Arthritis. Die RAVE- und die RITUXVAS-Studien bestätigten, dass Rituximab einmal wöchentlich über vier Wochen begleitet von Steroid bei ANCA-positiven Vaskulitiden gleich wirksam ist wie Cyclophosphamid über ca. sechs Monate mit Steroid [4, 5]. Mittlerweile ist Rituximab bei MPA und GPA zugelassen. Nach RAVE scheint Rituximab bei Wiederaufflammen der Erkrankung (relapse) wirksamer zu sein als Cyclophosphamid. Beide Behandlungsgruppen zeigten vergleichbare Nebenwirkungsraten. Noch ist nicht klar, wie sich die remissionserhaltende Therapie nach Rituximab optimal gestaltet [6]. Vielleicht wird die wiederholte, z. B. halbjährliche Gabe von Rituximab auch hier eine Therapiealternative sein. Dies wird aktuell in Studien untersucht.

Bei sehr schwerer renaler Manifestation (z. B. Kreatinin > 5,6 mg/dl) oder schwerer pulmonaler Hämorrhagie versucht man, durch Plasmaaustausch zusätzlich zur medikamentösen Therapie die Krankheitsaktivität zu unterdrücken.

Kasuistik

Wie ging es weiter?

Mittels Serologie und Nierenbiopsie wurde eine MPO-ANCA-positive Kleingefäßvaskulitis diagnostiziert, die auf die Niere beschränkt war. Zur Behandlung der Patientin kommen Cyclophosphamid oder Rituximab (jeweils mit Steroid) in Frage.

Fazit für die Praxis

Vaskulitiden sind gefährlich und erfordern besondere Aufmerksamkeit. Eine rasche Diagnose ist wichtig, denn nur dann können die modernen Therapieoptionen bleibende Schäden, z. B. an der Niere, verhindern. Auch nach Jahren klinischer Ruhe können die Krankheiten wieder aktiv werden. Daher müssen Patient und Arzt in Bezug auf Frühsymptome wachsam bleiben.

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