MMW - Fortschritte der Medizin

, Volume 156, Issue 23, pp 81–85

Placebos in der Schmerztherapie

Grundlagen und klinische Chancen

Authors

    • Klinik für NeurologieUnviersitätsklinikum Essen
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DOI: 10.1007/s15006-014-2812-5

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Bingel, U. MMW - Fortschritte der Medizin (2014) 156: 81. doi:10.1007/s15006-014-2812-5
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Die Placeboanalgesie gehört zu den am besten untersuchten Placeboeffekten. Richtig eingesetzt, können Placebomechanismen die Wirkung von Analgetika ergänzen und so die Schmerztherapie wirksamer und nebenwirkungsärmer gestalten. Der folgende Beitrag informiert über aktuelle neurowissenschaftliche Befunde und klinische Implikationen.

Keywords - Placebo analgesia

Placebonocebopatient-physician-communication
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Prof. Dr. med. Ulrike Bingel Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen

_ Neurowissenschaftliche Untersuchungen der letzten 30 Jahren haben gezeigt, dass die Placeboanalgesie mit einer Aktivierung des deszendierenden schmerzmodulierenden Systems assoziiert ist, die zumindest partiell über die Ausschüttung endogener Opioide vermittelt wird. Placebomechanismen können die Wirkung von Analgetika ergänzen und so zu einer deutlichen Verstärkung der Analgesie führen. Aufgrund dieser Befunde wird neuerdings sogar auf Leitlinienebene diskutiert, wie Placeboantworten im klinischen Bereich nutzbringend eingesetzt werden können [1].

Psychologische Mechanismen der Placeboantwort

Aus psychologischer Sicht lassen sich Placeboantworten auf drei Schlüsselmechanismen zurückführen, die sich gegenseitig beeinflussen können:

Erwartungshaltung des Patienten

Hierbei handelt es sich zum einen um Erwartungsprozesse, also die z. B. durch verbale Instruktion geformte Erwartung an den Behandler, das Behandlungsumfeld und die Wirksamkeit der Therapie. Es handelt sich bei Placeboeffekten also nicht um die Wirkung von Milchzuckertabletten, Kochsalzlösungen oder Scheinakupunktur, sondern die daran geknüpfte positive Erwartung auf Befindlichkeit und Grunderkrankung. Diese positive Erwartung ist mit einer Reihe von weiteren psychologischen Effekten verbunden, die ihrerseits einen positiven Einfluss auf körperliche Prozesse haben, wie die Reduktion von Angst und Stress, eine erhöhte Kontrollüberzeugung sowie die gerichtete Aufmerksamkeit.

Lernprozesse

Zum anderen lassen sich viele Placeboantworten auch mit den Theorien der klassischen Konditionierung erklären. Hierbei führt die wiederholte Assoziation eines neutralen Stimulus (z. B. Aussehen und Geschmack einer Tablette) als konditioniertem Reiz (CS) mit der pharmakologischen Wirkung des Präparates (z. B. Schmerzlinderung = unkonditionierter Reiz, US) zur sog. „konditionierten Reaktion“, die nach wiederholter Kombination zwischen CS und US auch allein durch das wirkstofffreie Präparat (CS) ausgelöst werden kann.

Erhalten beispielsweise gesunde Versuchspersonen an mehreren Tagen hintereinander intravenös Morphin während eines tonischen Schmerzreizes, so löst danach auch eine Kochsalzlösung, die über dasselbe Infusionssystem im gleichen klinischen Setting verabreicht wird eine signifikante Schmerzlinderung aus, selbst wenn diese explizit als Kontrollbedingung angekündigt wird [2]. Diese konditionierte analgetische Reaktion kann durch die Gabe von Naloxon gehemmt werden, was die Beteiligung körpereigener Opioide an der konditionierten Reaktion belegt.

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Eine einfühlsame Arzt-Patienten-Beziehung ist ein Schlüsselmechanismus der Placeboantwort.

© Gina Sanders / fotolia.com

Qualität der Arzt-Patienten-Kommunikation

Die Qualität der Arzt-Patienten-Kommunikation ist ein äußerst wirksamer und steuerbarer Einflussfaktor auf die Generierung von Placeboantworten und ist in der Lage, sowohl die Erwartungshaltung der Patienten als auch ihre Lernerfahrungen substanziell zu beeinflussen. Eindrücklich zeigen dies Studien mit Reizdarmpatientinnen, bei denen der Behandlungserfolg einer Scheinakupunktur bei denjenigen Patientinnen besonders ausgeprägt war, die mit ihrem Arzt intensiver kommunizieren konnten im Vergleich zu einer identisch behandelten Kontrollgruppe, bei denen das Gespräch mit dem Behandler sehr stark eingeschränkt wurde [3].

Wirksamkeit von Placebos

Die schmerzlindernde Wirkung von Placebobehandlungen lässt sich mittlerweile sogar metaanalytisch belegen [46]. Der z. T. sehr ausgeprägte klinische Nutzen von Placebobehandlungen selbst gegenüber einer medizinischen Standardbehandlung wird besonders gut in der GERAC-Akupunktur-Studie verdeutlicht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Akupunktur auf drei chronische Schmerzerkrankungen (chronische Migräne, chronische Rückenschmerzen und chronische Knieschmerzen) im Vergleich zur Scheinakupunktur und zu „standard medical care“ untersucht.

Es handelt sich um eine große kontrollierte, randomisierte Studie, allein in der Patientengruppe mit chronischen Rückenschmerzen wurden über 1000 Patienten untersucht. In dieser Gruppe zeigte sich kein Unterschied zwischen der Verum- und der Scheinakupunktur, aber ein großer und signifikanter positiver Unterschied für beide Akupunkturgruppen gegenüber der medizinischen Standardbehandlung [7]. Auch wenn die GERAC-Studie nicht für eine mögliche Wirkung der Scheinakupunktur (off-point) kontrolliert, weist sie darauf hin, dass Placebobehandlungen sehr wirksam sein können, v. a. wenn die Patienten eine Wirksamkeit von der Therapie erwarten.

Neurobiologische Mechanismen der Placeboanalgesie

Schon in den 1970er-Jahren wiesen erste Untersuchungen darauf hin, dass die Placeboanalgesie mit der Ausschüttung von endogenen Opioiden einhergeht [8]. Funktionell bildgebenden Untersuchungen ist es zu verdanken, dass die zentralnervösen Mechanismen dieser Opioidausschüttung mittlerweile gut charakterisiert sind. Aktuellen Modellen der Placeboanalgesie zufolge beruht diese auf einer kognitiv getriggerten (Erwartung/Lernen) Aktivierung des deszendierenden, schmerzhemmenden Systems, wobei dem dorsolateralen prefrontalen Kortex (DLPFC), dem rostralen anterioren Cingulum (rACC) und subkortikalen Kerngebieten wie dem periaquäduktalen Grau (PAG) eine Schlüsselrolle zukommt. Die Aktivierung des schmerzhemmenden Systems bedingt eine verminderte Aktivierung schmerzrelevanter Areale, wie dem insulären oder somatosensorischen Kortex, die auf eine Modulation der nozizeptiven Signalverarbeitung auf Höhe des spinalen Hinterhorns zurückzuführen ist [9] (Abb. 1).

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Abb. 1

Mechanismen der Placeboanalgesie.

© check Bingel/Colloca

Sowohl pharmakologische Interventionen mit dem Opioidantagonisten Naloxon in Kombination mit fMRT [10] als auch Untersuchungen mit Opioid-Liganden-Positronen-Emissions-Tomografie (PET) [11, 12] belegen die Beteiligung des endogenen Opioidsystems für die Schmerzhemmung während der Placeboanalgesie. Aktuellste Befunde deuten darauf hin, dass auch das körpereigene Cannabinoidsystem an der Placeboanalgesie beteiligt sein kann [13].

Placeboeffekte

Zunehmend wird evident, was schon seit der Antike postuliert wird (z. B. Platon, Charmides): Placeboantworten tragen erheblich zur Wirksamkeit von medizinischen Behandlungen bei.

Dies illustrieren die sog. „Open-Hidden-Paradigmen“ [14], welche die Wirksamkeit von Medikamenten in „offener“ und „verdeckter“ Vergabe vergleichen und damit den Einfluss von kognitiven Effekten (Erwartung) auf die Medikamentenwirkung darlegen. Bei der „offenen“ Medikamentengabe erhalten die Probanden die Medikamente sichtbar und nehmen diese mit allen Sinnen wahr. In der „verdeckten“ Gabe wissen sie weder ob noch wann genau das Medikament verabreicht wird, da die Applikation verdeckt erfolgt, z. B. über eine computergesteuerte Infusionspumpe. Ein Vergleich dieser beiden Vergabebedingungen zeigt, dass eine offene Applikation selbst potenter Analgetika eine deutlich bessere schmerzreduzierende Wirkung erzielt als die verdeckte [2, 15]. Die analgetische Wirkung setzt sich demnach aus zwei Komponenten zusammen: aus einer pharmakologischen und aus einer kognitiv-getriggerten, oder „psychologischen“ Komponente. [1619].

Die Open-Hidden-Paradigmen verdeutlichen, dass Placeboantworten, die durch Erwartung bzw. durch die Arzt-Patienten-Interaktion induziert werden, auch ohne Gabe eines Placebos auftreten und inhärent jede medizinische Behandlung beeinflussen können.

Noceboeffekte

Umgekehrt können negative Erwartungen Medikamenteneffekte sogar komplett aufheben. Dies zeigte eine aktuelle fMRT-Studie, in der das potente Opioidanalgetikum Remifentanil in drei Erwartungsbedingungen appliziert wurde: ohne Erwartung (hidden infusion), mit positiver Erwartung und mit negativer Erwartung. Auch in dieser Studie verdoppelte sich der analgetische Effekt nur durch das Wissen der Versuchsteilnehmer, dass sie das Analgetikum zusammen mit einem Hitzeschmerzreiz erhielten. In der dritten Bedingung, in der den Versuchsteilnehmer gesagt wurde, dass sie keine Therapie mehr erhielten und es stärker schmerzen könnte, hatte die Substanz keinen analgetischen Effekt mehr, obwohl die identische Dosis verabreicht wurde.

Parallele fMRT-Untersuchungen belegten die Erwartungsmodulation der Analgesie in klassischen sensorisch-diskriminativen Schmerzarealen wie dem Thalamus, der Insel und dem somatosensorischen Kortex. Die erwartungsinduzierte Verbesserung der analgetischen Wirkung wurde durch das deszendierende schmerzhemmende System mediiert. Während der Verschlechterung der Analgesie durch negative Erwartung zeigte sich eine spezifische Beteiligung des Hippocampus [20].

Diese an Gesunden durchgeführte Studie hat starke klinische Implikationen: Negative Erwartungen sowie komorbide Angst und Depression sind bei Patienten mit chronischen Erkrankungen, v. a. chronischen Schmerzerkrankungen, sehr häufig. Negative Erwartungen an die Therapie beeinträchtigen deren Erfolg und können die Wirkung von eigentlich potenten Schmerzmitteln negativ beeinflussen.

Möglichkeiten und Grenzen von Placebobehandlungen

Derzeit wird auf Leitlinienebene [24] diskutiert, wie Placeboantworten klinisch genutzt werden können und mit welchen Strategien der negative Einfluss von Nozeboantworten vermieden werden kann.

Auch wenn Placebobehandlungen in experimentellen und klinischen Studien mit ausgeprägtem Benefit verbunden sein können, verbietet sich nach unserer Ansicht die Darreichung von reinen Placebos im praktischen Alltag sowohl aus ethischen wie auch juristischen Gründen [25], jedenfalls solange der Patient nicht über das Wesen der Placebobehandlung informiert wird.

Werden allerdings die zugrundeliegenden Mechanismen wie Erwartung, Lernen und eine gezielte Arzt-PatientenKommunikation genutzt, verletzt der Einsatz von „Placebomechanismen“ keinerlei ethische Grenze. Ganz im Gegenteil ist die Anwendung der zusätzlichen Placebokomponente ethisch sogar zu fordern, denn ohne sie wird dem Patienten die volle Wirksamkeit der Medikamente vorenthalten. Hierbei kann es schon helfen, Patienten intensiver und gezielter über ihre Erkrankung und Behandlungen aufzuklären, um positive Erwartungen zu wecken und negative Erwartungen und Ängste zu vermeiden.

„Verdeckte“ Behandlungen kommen nicht nur im Rahmen experimenteller Untersuchungen wie dem Open-Hidden- Paradigma vor, de facto sind viele Therapien im Grund „verdeckte“ Behandlungen, da die Patienten oft nur ein eingeschränktes Wissen um eine Pharmakotherapie und die zu erwartende Wirkung haben. Auch im stationären Setting wissen Patienten oft nicht, welches Medikament in Infusionen enthalten ist.

Placeboeffekte in der Praxis nutzen

Vor dem Hintergrund, dass allein das Wissen um die Behandlung und eine positive Erwartung die Wirksamkeit von Schmerzmitteln verdoppeln kann, liegt hier ein großes, bislang ungenutztes Potenzial für die Therapieoptimierung. So konnten Kaptchuk et al. in der oben erwähnten Studie bei Patienten mit Reizdarmsyndrom eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für den Faktor Arzt zeigen [3]. Leider kommt die Bedeutung der ärztlichen Kommunikation in unserer sehr „biomedizinisch“ ausgerichteten Medizin und auch bei den Abrechnungsmöglichkeiten kaum zur Geltung. Ärzte sollten sich jedoch Wert und Risikopotenzial ihrer Wortwahl bewusster sein. Kommunikationstrainings sollten Teil der Ausbildung junger Mediziner werden.

Auch Lernmechanismen können in der Pharmakotherapie gezielt eingesetzt werden. In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass nach einer „Akquisitionsphase“, in der zunächst die volle Dosis eines Medikaments verabreicht wird, zunehmend Verum durch Placebos (in derselben Darreichungsform) ersetzt werden kann und dennoch die Wirksamkeit durch die konditionierte Reaktion aufrechterhalten wird.

Erste Pilotstudien zu einer solchen „placebokontrollierten Dosisreduktion“ bei erhaltener therapeutischer Wirksamkeit [26] gibt es für die antihistaminerge Behandlung der allergischen Rhinitis [27], die Behandlung der Psoriasis mit Kortikosteroiden und die Behandlung von ADHS mit Methylphenidat [28]. Tierexperimentell gibt es sogar positive Befunde zur gelernten Immunsuppression, die z. B. die Symptomatik und Mortalitätsrate bei Mäusen mit einer Variante des humanen Lupus erythematodes reduzierte oder die Abstoßungsreaktion nach heterotoper Herztransplantation bei Ratten signifikant verzögerte [29, 30].

Künftige Studien müssen die Praktikabilität und Wirksamkeit einer solchen placebokontrollierten Dosisreduktion in der Schmerztherapie untersuchen. Gerade bei chronischen Schmerzpatienten besteht die Hoffnung, hiermit unerwünschte Medikamenteneffekte bei Aufrechterhaltung der analgetischen Komponente reduzieren zu können. Weitere mögliche praktische Ansätze fasst Tabelle 1 zusammen.
Tabelle 1

Anwendung von Placebomechanismen im klinischen Alltag

Optimierung der Therapieerwartung

Patientenverständliche Aufklärung über Grunderkrankung und Behandlung. Hierbei sollten an die individuelle Situation des Patienten angepasste Therapieziele formuliert und der Nutzen sowie positive Effekte der Behandlung in den Vordergrund gestellt werden, bevor mögliche unerwünschte Wirkungen besprochen werden.

Patientenverständliche Information über die Wirkweise von Behandlungen und Medikamenten, Vermeiden unrealistischer Erwartungen.

„Offene Medikamentengaben“, stationär und ambulant.

Wiederauffrischen des Wissens um die pharmakologische Behandlung, deren Wirkweise und zu erwartende Wirkung im Verlauf, Anpassung individueller Therapieziele.

Berücksichtigung von individuellen Präferenzen des Patienten bei der Wahl von Medikamenten oder anderen Behandlungen, wenn vertretbar.

Ausnutzung von Lernmechanismen

Kopplung der Medikamentenbehandlung mit sensorischen Ereignissen (Gefühl, Geschmack, Geruch etc.).

Assoziation der Gabe von Medikamenten mit angenehmen Gefühlen und Erwartungen.

Kombination von Medikamentengaben mit anderen nicht-medikamentösen Maßnahmen, die das Zielsymptom ändern (z. B. Entspannungstechniken in der Schmerztherapie).

Als individueller Heilversuch oder in der Zukunft: placebokontrollierte Dosisreduktion (interspersed placebos).

Allgemeine Maßnahmen

Behandlung einer Komorbidität Angst und/oder Depression, da diese vermutlich mit Placeboeffekten interferieren.

Empathische und authentische Arzt-Patienten-Kommunikation.

Die Herausforderung: interindividuelle Unterschiede

Eine große Herausforderung ist die interindividuelle Varianz von Placeboantworten. Diese reicht von einer geringen Schmerzlinderung bis zur kompletten Schmerzfreiheit selbst stark chronifizierter Schmerzsyndrome.

Ein Schwerpunkt aktueller Forschungsbemühungen ist daher die Charakterisierung von psychologischen, physiologischen, genetischen und anderen Prädiktoren der individuellen Fähigkeit, Placeboantworten in körperlichen Systemen zu generieren. Bislang ist das Wissen bzgl. potenzieller Prädiktorvariablen für eine Placeboantwort lückenhaft. So scheinen psychologische Variablen wie Ängstlichkeit, Depressivität oder Optimismus einen Teil der Varianz in der Placeboantwort zu erklären [31]. Auch die genetische Ausstattung [32] und die individuelle Hirnanatomie [33] scheinen die individuelle Fähigkeit für die Placeboanalgesie zu beeinflussen.

Ausblick

Die aktuellen Erkenntnisse zur Placeboanalgesie haben weitreichende Implikationen für die Behandlung von Schmerzpatienten. Durch den Einsatz der der Placeboanalgesie zugrunde liegenden Mechanismen zusammen mit etablierten pharmakologischen und anderen schmerztherapeutischen Therapien können synergistische Effekte erzielt werden. Gleichzeitig müssen unerwünschte Wirkungen, welche durch negative Erwartungen (Nocebo) getriggert werden, vermieden werden.

Auch ergeben sich neue Impulse für die pharmakologische Forschung. Zum einen wird zunehmend in Frage gestellt, dass es sich bei der in klinischen Studien durchgeführten Placebokontrolle um eine geeignete Kontrollbedingung handelt. Krankheits- und substanzspezifische neurobiologische Interaktionen zwischen kognitiven und pharmakologischen Faktoren sind bislang nur ungenügend verstanden. Diese Problematik ist Gegenstand intensiver Diskussionen und Motor für die Entwicklung neuer Designs für klinische Studien [34].

Künftige klinische Studien sollten versuchen, die Wechselwirkung aus Medikamenten und körpereigenen Regulationsmechanismen zu optimieren. Im Rahmen von Verhaltensinterventionsprogrammen könnte der Einsatz von Erwartungseffekten [35] und Konditionierungsprotokollen als supportive Therapie zur pharmakologischen Schmerzbehandlung neue Wege eröffnen.

Fazit für die Praxis

_ Erwartungsprozesse und Lernvorgänge sind Schlüsselmechanismen von Placeboantworten.

_ Placeboantworten haben zentrale und peripher-physiologische Korrelate und involvieren sehr ähnliche, wenn nicht dieselben physiologischen Systeme, die auch Angriffspunkt pharmakologischer Therapien sind.

_ Placebo- und Noceboreaktionen können jede medizinische Behandlung beeinflussen und diese über die rein pharmakologische Wirkung hinaus abschwächen oder verbessern.

_ Die psychologischen Schlüsselmechanismen Erwartung und Lernvorgänge sowie eine gezielte Arzt-Patienten-Kommunikation sollten im klinischen Alltag genutzt werden, um die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Adhärenz pharmakologischer und anderer Therapien zu optimieren.

_ Angesichts der Tatsache, dass Placeboantworten substanziell zum Outcome vieler Behandlungen beitragen, ist der weitere Erkenntnisgewinn bzgl. möglicher Prädiktoren von Placeboantworten von großer Bedeutung sowohl für den klinischen Alltag als auch für eine mögliche Stratifizierung in klinischen Studien.

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