Info Onkologie

, Volume 15, Issue 3, pp 16–18

Progressionsfreies Überleben verlängert

Zusätzliche Bevacizumab-Gabe beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Authors

    • Universitäts-Frauenklinik Heidelberg
Journal Club Ovarialkarzinom

DOI: 10.1007/s15004-012-0203-6

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Eichbaum, M.H.R. Info Onkol. (2012) 15: 16. doi:10.1007/s15004-012-0203-6
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OvarialkarzinomBevacizumabprogressionsfreies ÜberlebenErhaltungstherapie

Hintergrund und Fragestellung: Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF fördert die Angiogenese und die Krankheitsprogression von Ovarialkarzinomen. In der Behandlung von Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom zeigte Bevacizumab, ein humanisierter neutralisierender monoklonaler Antikörper gegen VEGF, Wirkung. Daher untersuchte die amerikanische Gynecologic Oncology Group (GOG) Bevacizumab als Ergänzung zur bisherigen Standardtherapie in der „first-line“.

Patientinnen und Methodik: Im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (GOG-218-Studie) wurden Patientinnen untersucht, bei denen bei neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom im Stadium FIGO III (inkomplett operabel) oder FIGO IV primär eine Tumordebulkingoperation erfolgte. Sie wurden in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Alle Patientinnen erhielten jeweils in dreiwöchentlichem Wiederholungsrhythmus insgesamt sechs Zyklen einer Chemotherapie mit Paclitaxel (175 mg/m2 i. v.) sowie Carboplatin nach AUC 6. In der Kontrollgruppe ergänzte von Zyklus 2–22 ein Placebo die Chemotherapie. Die Bevacizumab-Initialtherapie-Gruppe erhielt neben der Chemotherapie von Zyklus 2–6 Bevacizumab mit 15 mg/kg Körpergewicht (KG) i. v. und danach von Zyklus 7–22 ein Placebo. Patientinnen der Bevacizumab-Dauertherapie-Gruppe bekamen zur Chemotherapie von Zyklus 2–22 Bevacizumab mit 15 mg/kg KG. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Ergebnisse: Insgesamt wurden 1.873 Frauen in die Studie eingeschlossen. Das mediane PFS lag bei 10,3 Monaten in der Kontrollgruppe, bei 11,2 Monaten in der Bevacizumab-Initialtherapie-Gruppe und bei 14,1 Monaten in der Bevacizumab-Dauertherapie-Gruppe (» Abb. 1). Bezogen auf die Kontrollgruppe lag die Hazard Ratio [HR] für Progression oder Tod bei 0,908 (95%-Konfidenzintervall [95%-KI], 0,795–1,040; p = 0,16) unter initialer Bevacizumab-Therapie und bei 0,717 (95%-KI: 0,625–0,824; p < 0,001) in der Bevacizumab-Dauertherapie-Gruppe. Zum Zeitpunkt der Studienauswertung lebten 76,3 % der Patientinnen, ohne dass sich signifikante Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens zwischen den drei Studienarmen zeigten. In der Bevacizumab-Initialtherapie-Gruppe (16,5 %) und der Bevacizumab-Dauertherapie-Gruppe (22,9 %) entwickelten mehr Patientinnen eine therapiepflichtige arterielle Hypertonie als in der Kontrollgruppe (7,2 %). Gastrointestinale Perforationen, die eine medizinische Intervention erforderten, traten bei 1,2 % der Patientinnen in der Kontrollgruppe, bei 2,8 % in der Bevacizumab-Initialtherapie-Gruppe und bei 2,6 % in der Bevacizumab-Dauertherapie-Gruppe auf.

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Abb. 1

Progressionsfreies Überleben, stratifiziert nach Behandlungsarmen

© modifiziert nach Burger RA et al. 2011

Schlussfolgerungen: Eine Bevacizumab-Gabe während und bis zu zehn Monate nach einer Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie verlängert bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom das progressionsfreie Überleben um etwa vier Monate. Die Studie wurde finanziell unterstützt vom National Cancer Institute sowie der Firma Genentech; ClinicalTrials.gov number: NCT00262847.

Entscheidend ist die Maintenance-Therapie!

Kommentar von Michael H. R. Eichbaum, Heidelberg

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PD Dr. Michael H. R. Eichbaum Universitäts-Frauenklinik Heidelberg E-Mail: Michael.Eichbaum @med.uni-heidelberg.de

Trotz intensivster Bemühungen und durchaus erzielter Teilerfolge ist die primäre Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms in der überwiegenden Zahl der Fälle in ihrem Ergebnis immer noch unbefriedigend und zwei Drittel der Patientinnen erleiden ein Rezidiv. Ein Ansatz, um weitere Verbesserungen zu erreichen, ist die Weiterentwicklung der primären Systemtherapie. Nachdem in großen randomisierten Studien die Carboplatin/Paclitaxel-basierte Chemotherapie als Standard herausgearbeitet und etabliert werden konnte [1], geht es nun sowohl um die Implementierung zielgerichteter Therapien als auch darüber hinaus um die noch immer ungelöste Frage der Erhaltungs- oder Maintenance-Therapie.

Aufgrund der Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms bietet sich die Angiogenese klar als vielversprechender Ansatz für eine antitumorale Therapie an, da besonders für VEGF in zahlreichen präklinischen und klinischen Studien eine Korrelation mit der Krankheitsaktivität gefunden wurde. Ferner scheint eine antiangiogene Strategie morphologisch auch hinsichtlich der Peritonealkarzinose, die das Ovarialkarzinom in vielen Fällen so entscheidend kennzeichnet, sinnvoll [2].

Zentral bedeutsam ist aber die Frage, was getan werden kann, um den durch eine radikale Chirurgie und primäre Systemtherapie erzielten Erfolg langfristig zu halten?

Diesen Problemfeldern hatten sich die Autoren der vorliegenden Arbeit bei der Entwicklung der zugrunde liegenden GOG-218-Studie gewidmet [3]. Mit der großen, an 336 Zentren durchgeführten doppelblinden, randomisierten Studie konnte nun erstmals an einer großen Patientinnenzahl eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch eine zusätzliche Bevacizumab-Gabe gegenüber einer reinen Chemotherapie nachgewiesen werden. Entscheidend ist dabei allerdings die an die Primärtherapie angeschlossene Erhaltungstherapie, denn nur bei dieser Patientengruppe verlängerte sich das PFS signifikant um ca. vier Monate (» Abb. 1). In den Studienarmen wurde erwartungsgemäß ein vermehrtes Auftreten Bevacizumab-assoziierter Toxizität festgestellt. Erfreulicherweise lag die Inzidenz der am meisten gefürchteten Therapienebenwirkung „gastrointestinale Perforation“ mit ca.

3 % im unteren Bereich der aus der aktuellen Erfahrung erwartbaren Zwischenfälle und war klinisch kontrollierbar. Auf Basis dieser Ergebnisse erweiterte nun die European Medicine Agency (EMA) die Zulassung von Bevacizumab auf die Primärbehandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom.

Auch wenn diese Studie sicherlich einzelne, berechtigte Kritikpunkte bietet (z. B. den Wechsel des primären Endpunkts von Gesamtüberleben auf progressionsfreies Überleben während der Rekrutierungsphase), so präsentiert sie doch seit langem den größten Fortschritt in der Therapie des primären Ovarialkarzinoms und kann hier den Standard verändern. Weitere Follow-up-Daten der GOG-218-Studie, insbesondere zum Gesamtüberleben, werden mit Spannung erwartet.

Die antiangiogene Therapie bietet darüber hinaus auch für künftige Studienkonzepte noch viele zu klärende, vielversprechende Ansätze. So etwa die Frage der Dauer einer Maintenance-Therapie oder die Frage, ob eine metronomisch oder zumindest dosisdicht applizierte primäre Chemotherapie nicht zusätzlich über diese Mechanismen Wirkung erzielen kann [4].

Fazit

Eine Kombinations- und Erhaltungstherapie mit Bevacizumab verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom und sollte hier in die Primärtherapie aufgenommen werden.

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