Date: 21 Dec 2010

Identification and characterization of anesthetic targets by mouse molecular genetics approaches

Abstract

Purpose

It is now generally accepted that proteins are the primary targets of general anesthetics. However, the demonstration that the activity of a protein is altered by general anesthetics at clinically relevant concentrations in vitro does not provide direct evidence that this target mediates pharmacological actions of general anesthetics. Here we report on advances that have been made in identifying the contribution of individual ligand-gated ion channels to defined anesthetic endpoints using molecular mouse genetics.

Principal findings

Gamma-aminobutyric acid (GABA)A receptor subtypes defined by the presence of the α1, α4, α5, β2, and β3 subunits and two-pore domain potassium channels (TASK-1, TASK-3, and TREK) have been discovered to mediate, at least in part, the hypnotic, immobilizing or amnestic actions of intravenous and volatile general anesthetics. Moreover, using tissues from genetically modified mice, specific functions of GABAA receptor subtypes in cortical and spinal neuronal networks were identified.

Conclusion

Genetically modified mice have been very useful for research on mechanisms of anesthesia and have contributed to the functional identification of general anesthetic targets and of the role of these targets in neuronal networks.

Résumé

Objectif

Aujourd’hui, il est universellement accepté que les protéines sont les cibles principales des anesthésiques généraux. Cependant, la démonstration que l’activité d’une protéine est modifiée in vitro par les anesthésiques généraux en concentrations pertinentes d’un point de vue clinique ne constitue pas une donnée probante directe prouvant que cette cible est le médiateur des actions pharmacologiques des anesthésiques généraux. Nous rapportons ici les progrès accomplis dans la détermination de la contribution des canaux ioniques individuels sensibles à un ligand à la définition des critères anesthésiques en utilisant la génétique moléculaire de la souris.

Constatations principales

On a découvert que les sous-types de récepteurs GABAA tels que définis par la présence des sous-unités α1, α4, α5, β2, et β3 et les canaux potassiques à deux domaines P (TASK-1, TASK-3 et TREK) médiaient au moins partiellement les actions hypnotiques, immobilisantes ou amnésiques des anesthésiques généraux intraveineux ou volatils. De plus, en analysant des tissus de souris génétiquement modifiées, nous avons pu identifier certaines fonctions spécifiques des sous-types de récepteurs GABAA dans les réseaux neuronaux corticaux et rachidiens.

Conclusion

Les souris génétiquement modifiées ont été très utiles à la recherche sur les mécanismes de l’anesthésie et ont contribué à l’identification fonctionnelle des cibles des anesthésiques généraux et du rôle de ces cibles dans les réseaux neuronaux.

This article is accompanied by an editorial. Please see Can J Anesth 2011; 58(2).