Skip to main content
SpringerLink
Log in

Detectie van submicroscopische chromosomale afwijkingen door middel van array-diagnostiek

De meerwaarde en de valkuilen in de prenatale en postnatale diagnostiek

  • Published:
Tijdschrift voor Kindergeneeskunde

Samenvatting

Array-diagnostiek kan submicroscopische chromosoomafwijkingen vaststellen die voorheen met standaardkaryotypering onopgemerkt bleven. In Nederland is sinds 2008 geleidelijk genoombrede array-diagnostiek eerste keus geworden voor het opsporen van (submicroscopische) chromosoomafwijkingen die de oorzaak zijn van verstandelijke beperking en/of aangeboren afwijkingen. Ook wordt sinds 2012-2013 in de meeste centra op materiaal dat verkregen is bij een vlokkentest of vruchtwaterpunctie, na een eerste sneltest op trisomie 21, 18 en 13, gekozen voor array-diagnostiek wanneer echografische afwijkingen aanleiding geven tot prenatale diagnostiek. Met array-diagnostiek wordt postnataal bij 12-15% van de patiënten met een ontwikkelingsachterstand en prenataal bij 6% van de foetussen met echoafwijkingen alsnog een genetische oorzaak vastgesteld indien eerder conventionele karyotypering normaal was. Naast (zeer waarschijnlijk) pathogene bevindingen passend bij het fenotype van patient of foetus, worden met array-diagnostiek ook ‘unclassified variants’ vastgesteld met onduidelijke pathogeniciteit die, met name in de prenatale setting, de beslissing om de zwangerschap wel of niet te behouden, bemoeilijken en gepaard kunnen gaan met emotionele stress. Ook kunnen pathogene afwijkingen worden gevonden die geen directe relatie hebben met het fenotype maar die informatie over de eigen gezondheid geven en relevant kunnen zijn voor familieleden. Als toevalsbevinding kan bijvoorbeeld een deletie van een kankerpredispositie-gen gevonden worden. Al tijdens de pretest-counseling moet uitgebreide aandacht zijn voor deze mogelijke bevindingen en hun (ongewenste) implicaties. Desondanks kunnen dergelijke uitkomsten de posttest-counseling bemoeilijken. Iedere aanvrager van arraydiagnostiek dient zich bewust te zijn van deze implicaties. Aan de hand van twee prenatale en vier postnatale casus worden de meerwaarde, en ook de beperkingen en valkuilen van array-diagnostiek geïllustreerd.

Summary

Chromosomal microarray enables identifying small genomic deletions and duplications that are not routinely seen on karyotyping. Microarray analysis therefore has emerged as a primary diagnostic tool for the evaluation of developmental delay and structural malformations in children in the Netherlands since 2008. When invasive prenatal diagnosis is indicated, because of ultrasound abnormalities and/or an increased risk for common aneuploidies (trisomy 21, 18 or 13) at first trimester screening, microarray analysis instead of conventional karyotyping will be applied when targeted molecular rapid aneuploidy detection reveals no abnormalities. Microarray analysis provides around 12-15% extra diagnosis in cases of mental retardation and/or structural abnormalities and it can provide 6% extra diagnosis in prenatal samples with a normal karyotype. Besides finding evident causative abnormalities, microarray analysis increases the detection rates of VOUS (variants of unknown significance) that, in particular during a pregnancy, induce emotional burden en counselling difficulties. Furthermore, CNVs that are pathogenic but not related with the phenotype (e.g. deletion of an oncogene) may complicate pretest and posttest counselling as well, since these findings may have health consequences for both patient and family members. Clinicians who request microarray analysis should be aware of these implications. In this paper, two prenatal and four postnatal case reports illustrate the ability to identify more clinically relevant abnormalities, but also limitations and coincidental findings in microarray analysis.

This is a preview of subscription content, log in via an institution to check access.

Access this article

Log in via an institution

Price excludes VAT (USA)
Tax calculation will be finalised during checkout.

Instant access to the full article PDF.

Institutional subscriptions

Figuur 1
Figuur 2
Figuur 3
Figuur 4

Literatuur

  1. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Evidence-based richtlijn voor de initiële etiologische diagnostiek bij kinderen met een globale ontwikkelingsachterstand/mentale retardatie. Utrecht: NVK, 2005.

  2. Gezondheidsraad. Prenatale screening: downsyndroom, neuralebuisdefecten, routine-echoscopie. Den Haag: Gezondheidsraad. 2001.

  3. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86:749-64.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  4. Manning M, Hudgins L; Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med. 2010;12:742-5.

    Google Scholar 

  5. Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Eng J Med. 2012;367:2175-84.

    Article  CAS  Google Scholar 

  6. Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, et al. Loss-offunction mutations in euchromatin histone methyl transferase 1 (EHMT1) cause the 9q34 subtelomeric deletion syndrome. Am J Hum Genet. 2006;79:370-7.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  7. Koolen DA, Vries BBA de. KANSL1-related intellectual disability syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds. GeneReviews. University of Seattle, Seattle, 1993.

  8. Girirajan S, Rosenfeld JA, Coe BP, et al. Phenotypic heterogeneity ofgenomic disorders and rare copy-number variants. N Engl J Med. 2012;367:1321-31.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  9. Rivera-Brugues N, Albrecht B, Wieczorek D, et al. Cohen syndrome diagnosis using whole genome arrays. J Med Genet. 2011;48:136-40.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  10. Warburton D. De novo balanced chromosome rearrangements and extra marker chromosomes identified at prenatal diagnosis: clinical significance and distribution of breakpoints. Am J Hum Genet. 1991;49:995-1013.

    CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  11. Feenstra I, Hanemaaijer N, Sikkema-Raddatz B, et al. Balanced into array: genome-wide array analysis in 54 patients with an apparently balanced de novo chromosome rearrangement and a metaanalysis. Eur J Hum Genet. 2011;19:1152-60.

    Article  PubMed  Google Scholar 

  12. Higgins AW, Alkuraya FS, Bosco AF, et al. Characterization of apparently balanced chromosomal rearrangements from the developmental genome anatomy project. Am J Hum Genet. 2008;82:712-22.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  13. Conlin LK, Thiel BD, Bonnemann CG, et al. Mechanisms of mosaicism, chimerism and uniparental disomy identified by single nucleotide polymorphism array analysis. Hum Mol Genet. 2010;19:1263-75.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  14. Hook EB. Exclusion of chromosomal mosaicism: tables of 90%, 95% and 99% confidence limits and comments on use. Am J Hum Genet. 1977;29:94-7.

    CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  15. Claustres M, Kozich V, Dequeker E, et al. Recommendations for reporting results ofdiagnostic genetic testing (biochemical, cytogenetic and molecular genetic). Eur J Hum Genet. 2013 Aug 14. [Epub ahead of print].

  16. Dondorp WJ, Wert GM de. The ‘thousand-dollar genome’: an ethical exploration. Eur J Hum Genet. 2013;21(Suppl 1):S6-26.

    Article  PubMed  Google Scholar 

  17. Jong A de, Dondorp WJ, Macville MV, et al. Microarrays as a diagnostic tool in prenatal screening strategies: ethical reflection. Hum Genet. 2013 Sep 28. [Epub ahead of print].

  18. Lo YM, Chan KC, Sun H, et al. Maternal plasma DNA sequencing reveals the genome-wide genetic and mutational profile of the fetus. Sci Transl Med. 2010;2:61ra91.

    Google Scholar 

  19. Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, et al. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2011;77:1629-35.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  20. Schaaf CP, Wiszniewska J, Beaudet AL. Copy number and SNP arrays in clinical diagnostics. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2011;12:25-51.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  21. Tzetis M, Kitsiou-Tzeli S, Frysira H, et al. The clinical utility of molecular karyotyping using highresolution array-comparative genomic hybridization. Expert Rev Mol Diagn. 2012;12:449-57.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  22. Taylor MR, Jirikowic J, Wells C, et al. High prevalence of array comparative genomic hybridization abnormalities in adults with unexplained intellectual disability. Genet Med. 2010;12:32-8.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  23. Mannik K, Parkel S, Palta P, et al. A parallel SNP array study of genomic aberrations associated with mental retardation in patients and general population in Estonia. Eur J Med Genet. 2011; 54:136-43.

    Article  PubMed  Google Scholar 

  24. Vulto-van Silfhout AT, Hehir-Kwa JY, Bon BW van, et al. Clinical significance of de novo and inherited copy-number variation. Hum Mutat. 2013;34: 1679-87.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  25. Lu XY, Phung MT, Shaw CA, et al. Genomic imbalances in neonates with birth defects: high detection rates by using chromosomal microarray analysis. Pediatrics. 2008;122:1310-8.

    Article  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  26. Ming JE, Geiger E, James AC, et al. Rapid detection of submicroscopic chromosomal rearrangements in children with multiple congenital anomalies using high density oligonucleotide arrays. Hum Mutat. 2006;27:467-73.

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  27. Giorda R, Bonaglia MC, Beri S, et al. Complex segmental duplications mediate a recurrent dup(X)(p11.22-p11.23) associated with mental retardation, speech delay, and EEG anomalies in males and females. Am J Hum Genet. 2009;85:394-400.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

  28. Wierenga KJ, Jiang Z, Yang AC, et al. A clinical evaluation tool for SNP arrays, especially for autosomal recessive conditions in offspring of consanguineous parents. Gen Med. 2013;15:354-60.

    Google Scholar 

  29. Tesson C, Nawara M, Salih MA, et al. Alteration of fatty-acid-metabolizing enzymes affects mitochondrial form and function in hereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet. 2012;91:1051-64.

    Article  CAS  PubMed Central  PubMed  Google Scholar 

Download references

Author information

Authors and Affiliations

  1. afdeling Klinische Genetica, VUmc, De Boelelaan 1117, 1081 HV, Amsterdam, The Netherlands

    P.J.G. Zwijnenburg

  2. afdeling Klinische Genetica, AMC, Amsterdam, The Netherlands

    P. Lakeman

  3. afdeling Klinische Genetica, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands

    R. Pfundt

  4. afdeling Klinische Genetica, UMCG, Groningen, The Netherlands

    J.S. Klein Wassink-Ruiter,  W.S. Kerstjens-Frederikse &  C.M.A. van Ravenswaaij-Arts

Authors
  1. P.J.G. Zwijnenburg
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  2. P. Lakeman
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  3. R. Pfundt
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  4. J.S. Klein Wassink-Ruiter
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  5. W.S. Kerstjens-Frederikse
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

  6. C.M.A. van Ravenswaaij-Arts
    View author publications

    You can also search for this author in PubMed Google Scholar

Corresponding author

Correspondence to P.J.G. Zwijnenburg.

Additional information

Mw. dr. P.J.G. Zwijnenburg,* kinderarts, klinisch geneticus, afdeling Klinische Genetica, VUmc, Amsterdam. Mw. dr. P. Lakeman,* klinisch geneticus, afdeling Klinische Genetica, AMC, Amsterdam. Dhr. dr. R. Pfundt, klinisch-genetisch laboratoriumspecialist, afdeling Klinische Genetica, Radboudumc, Nijmegen. Mw. drs. J.S. Klein Wassink-Ruiter, klinisch geneticus, mw. drs. W.S. Kerstjens-Frederikse, klinisch geneticus, en mw. prof.dr. C.M.A. van Ravenswaaij-Arts, klinisch geneticus, afdeling Klinische Genetica, UMCG, Groningen.

* Deze auteurs hebben een gelijke bijdrage geleverd aan de totstandkoming van het manuscript.

Correspondentieadres: dr. P.J.G. Zwijnenburg, afdeling Klinische Genetica, VUmc, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, p.zwijnenburg@vumc.nl.

Rights and permissions

Reprints and permissions

About this article

Cite this article

Zwijnenburg, P., Lakeman, P., Pfundt, R. et al. Detectie van submicroscopische chromosomale afwijkingen door middel van array-diagnostiek. TIJDSCHR. KINDERGENEESKUNDE 82, 3–18 (2014). https://doi.org/10.1007/s12456-014-0002-1

Download citation

  • Published:

  • Issue Date:

  • DOI: https://doi.org/10.1007/s12456-014-0002-1

Search

Navigation