Forum

, Volume 28, Issue 6, pp 423–427

Neue Entwicklungen in der Chirurgie von Gliomen

Authors

    • Neurochirurgische KlinikUniversitätsklinikum Münster
    • Neurochirurgische KlinikUniversitätsklinikum Köln
Fokus

DOI: 10.1007/s12312-013-1040-8

Cite this article as:
Stummer, W. & Goldbrunner, R. Forum (2013) 28: 423. doi:10.1007/s12312-013-1040-8
  • 48 Views

Zusammenfassung

Hintergrund

Die aktuelle Literatur legt nahe, dass die primäre und möglichst radikale Resektion von Gliomen die Prognose der Patienten verbessert. Entscheidend ist, dass dabei keine wesentlichen neurologischen Defizite entstehen.

Ergebnisse

In diesem Zusammenhang konnten innerhalb der letzten Jahre Techniken zur prä- sowie intraoperativen Erkennung von Tumorgewebe und Funktionen entwickelt bzw. verbessert werden, z. B. die Positronenemissionstomographie (PET) mit Aminosäuren, die funktionelle MRT, die navigierte Hirnstimulation, Fluoreszenzmethoden und der intraoperative Einsatz der MRT. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über aktuelle Entwicklungen in der Chirurgie hirneigener Tumoren.

Schlüsselwörter

GliomeNeurochirurgiePositronenemissionstomographieMagnetresonanztomographieHirnstimulation

New developments in the surgical treatment of gliomas

Abstract

Background

The current literature strongly supports radical resection of gliomas as the first line therapy to improve the prognosis of patients. However, it is important that no significant neurological deficits result.

Results

Accordingly, a number of pre- and intra-operative techniques for the identification of functionally intact brain and infiltrating tumor tissue have been developed, e.g., amino acid positron emission tomography, functional MRI, fluorescence techniques, navigated brain stimulation, and the intra-operative MRI. This review summarizes recent developments in the field of neurosurgery for the management of gliomas.

Keywords

GliomasNeurosurgery proceduresPositron-emission tomographyMagnetic resonance imagingBrain stimulation

Aktuelle Innovationen in der neuroonkologischen Chirurgie hängen unmittelbar mit dem veränderten Verständnis des Wertes der Resektion bei hirneigenen Tumoren zusammen, verbunden mit dem Bestreben, das Risiko der Operation für den Patienten zu minimieren. Die vergangenen Jahrzehnte waren durch eine teils emotional geführte Diskussion zum Nutzen der Resektion bei Gliomen geprägt. In den letzten Jahre wurden nun einige prospektive Kohortenstudien veröffentlicht, die das Verständnis der Wertigkeit der chirurgischen Resektion wesentlich verändert und technische Neuerungen forciert haben.

Resektion bei niedriggradigen Gliomen

Patienten mit niedriggradigen Gliomen sind häufig jung und haben als einziges Symptom zerebrale Anfälle, die sich medikamentös beherrschen lassen. Die Verantwortung von Neurochirurgen gegenüber diesen Patienten ist besonders hoch, da zunächst durch eine Operation keine Symptombesserung zu erwarten ist. Diese Konstellation muss bei der Entscheidung zur Resektion und zum Ausmaß der Resektion berücksichtigt werden. Klar geworden ist andererseits, dass alle niedriggradigen Gliome wachsen. Die Wachstumsgeschwindigkeit wurde mit etwa 4 mm pro Jahr berechnet (95 %-Konfidenzintervall: 3,8–4,4 mm; [12]). Rund 75 % der Patienten sterben innerhalb von 5 bis 10 Jahren nach der Diagnose [10, 13]. Somit gleicht die Prognose eines „niedriggradigen“ Glioms eher der Prognose zahlreicher extrazerebraler bösartiger Erkrankungen; Bezeichnungen wie „gutartig“, „benige“, „semibenige“ verlieren angesichts der Prognose dieser Tumoren an Berechtigung.

Diese Sichtweise rechtfertigt eine aktive Haltung gegenüber niedriggradigen Gliomen einschließlich deren primäre Resektion. Randomisierte Studien zur Frage der Wertigkeit der Resektion fehlen weiterhin, doch legen aktuelle Kohortenstudien einen Zusammenhang zwischen Resektion und Prognose der Patienten nahe [13, 22]. Eine prospektive Kohortenstudie aus Norwegen [9] erbrachte zusätzliche unterstützende Daten zur Wertigkeit der Resektion. In Norwegen existieren im Wesentlichen zwei Krankenhäuser, die die Gesamtbevölkerung neurochirurgisch betreuen. In einem Krankenhaus wurden Patienten bei Verdacht auf niedriggradige Gliome vor allem biopsiert, im anderen wurde in erster Linie eine Resektion angeboten. Das Kollektiv, das im Krankenhaus mit Resektionen versorgt wurde, wies einen signifikanten Überlebensvorteil auf.

Hotspots im Aminosäure-PET können ein Argument für eine Resektion sein

Sollte dennoch gegen eine Operation entschieden werden, muss die Entscheidung zur Beobachtung kritisch hinterfragt werden, wenn gewisse Risikofaktoren für eine maligne Progression vorliegen, z. B. eine Mehraufnahme von Aminosäuren im Aminosäure-Positronenemissionstomogramm (MET-PET, FET-PET; [3, 5]). Der Nachweis von Hotspots im Aminosäure-PET bei vermeintlich niedriggradigen Gliomen kann ein Argument für eine Resektion sein, da sich hinter dem MRT-Bild möglicherweise ein höhergradiges Gliom verbirgt. Solche Hotspots weisen Bereiche des Tumors aus, die möglicherweise diagnose- und prognosebestimmend sind (Abb. 1). Neuere MRT-Sequenzen können ebenfalls helfen, Patienten mit progressionsgefährdeten Gliomen zu identifizieren, z. B. durch die MR-Spektrographie oder die Messung der Gewebeperfusion bzw. des zerebralen Blutvolumens, die Hinweise auf eine Gefäßvermehrung als Indikator für eine beginnende maligne Degeneration geben können [7, 11].

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs12312-013-1040-8/MediaObjects/12312_2013_1040_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

a Magnetresonanztomographie in der t1-gewichteten Sequenz mit Kontrastmittel. Nachweis eines linksfrontalen Tumors ohne sichere Kontrastmittelaufnahme im Sinne eines niedriggradigen Glioms. b FLAIR-Sequenz („fluid attenuated inversion recovery“) des Tumors. c Hotspot im F-18-Fluorethyltyrosin-Positronenemissionstomogramm. Das Areal mit Mehrspeicherung ließ sich intraoperativ eindeutig an seiner 5-ALA-induzierten Fluoreszenz nachweisen und gezielt biopsieren. Histologie: anaplastisches Gliom WHO-Grad III

Resektion bei höhergradigen Gliomen

Auch zur Frage der Resektion höhergradiger Gliome wurden im letzten Jahrzehnt wichtige prospektiv-randomisierte Studien sowie prospektive Kohortenstudien publiziert, die die Indikation zur Zytoreduktion bei Betroffenen untermauern. Eine kleine prospektiv-randomisierte Studie verglich Biopsie und Resektion bei älteren Patienten (> 65 Jahre) mit malignen Gliomen [27]. Patienten mit Resektion überlebten signifikant länger. Eine andere prospektiv-randomisierte Studie, die 5-ALA-Studie [25], konnte zeigen, dass Patienten, die sich einer fluoreszenzgestützten Resektion unter Verwendung von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) unterzogen hatten, eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erfuhren. Ähnliche Effekte fanden sich bei einer randomisierten Studie zur intraoperativen MRT [20]. Der günstige Effekt der Resektion scheint deutlicher zu sein, wenn der initialen Resektion nicht nur eine Radiotherapie, sondern das aktuelle adjuvante Behandlungsregime, die begleitende Radio-Chemo-Therapie mit Temozolomid, folgt [23].

Allerdings begibt sich der Chirurg beim Streben nach Radikalität auf eine Gratwanderung, da Patienten, die durch die Operation ein neurologisches Defizit erleiden, kürzer überleben als Patienten ohne Defizite [15, 23]. Die Ursache für diese Beobachtung ist unklar. Vermutlich erhalten Patienten mit postoperativen neurologischen Defiziten vor allem im Rezidivfall weniger Therapie.

Präoperative Funktionsdiagnostik

Eine entsprechend weitestgehende Resektion der Tumoren muss somit von einer maximalen Sicherheit der Resektion im Sinne einer Vermeidung neurologischer Komplikationen begleitet werden. Grundvoraussetzung ist eine genaue Kenntnis der funktionellen und nicht nur der topographischen Anatomie des Gehirns. Durch die zunehmend häufigere funktionelle Bildgebung und durch Befunde aus neurochirurgischen Operationen, die eine Kartierung der Hirnoberfläche durch elektrische Stimulation beinhalten, ist bekannt, dass die funktionelle Anatomie ausgeprägte interindividuelle Unterschiede aufweist. Dies betrifft bereits die vermeintlich wenig variable Zentralregion [4, 21] und viel deutlicher die Repräsentation der Sprachfunktionen. Die klassischen Sprachareale von Broca und Wernicke stellen lediglich Wahrscheinlichkeitsverteilungen für das Vorhandensein multipler, oft nur wenige Quadratmillimeter großer Sprachpunkte unterschiedlicher Funktionalität dar. Sprachpunkte können auch außerhalb der klassischen Areale liegen [16, 17].

Die funktionelle Anatomie weist ausgeprägte interindividuelle Unterschiede auf

Hirntumoren können darüber hinaus ausgeprägte Verschiebungen funktioneller Areale, vor allem der Sprachareale, verursachen. Dies konnte auch im zeitlichen Verlauf nachgewiesen werden [2].

Oben angeführte Kenntnisse der allgemeinen funktionellen Anatomie der Kortexoberfläche reichen also nicht aus, um Tumoren, die in oder nahe Arealen mit wichtiger Funktionalität liegen („eloquente“ Lokalisation), mit ausreichender Sicherheit zu operieren. Insofern ist es erforderlich, in diesen Fällen eine individuelle Funktionsdiagnostik durchzuführen.

Ein weit verbreitetes Verfahren ist die Funktions-MRT (fMRT). Dabei erfüllt der Patient während der MRT-Untersuchung motorische oder linguistische Aufgaben. Über einen entsprechenden Rechenalgorithmus kann der Anteil des oxygenierten (diamagnetischen) Hämoglobins relativ zu desoxygeniertem (paramagnetischem) Hämoglobin in bestimmten Hirnarealen bestimmt und somit eine Wahrscheinlichkeit für ein „aktiveres“ Hirnareal bildlich dargestellt werden (Abb. 2). Das fMRT lässt sich in den 3-D-Datensatz der Neuronavigation einspielen und bietet dem Neurochirurgen während der Operation eine Information über die untersuchten Funktionen. Eine ausreichende intraoperative Genauigkeit ist allerdings nur zum Beginn der Operation gegeben, da sich mit Fortschreiten der Operation (Resektion von Hirngewebe, Abfluss von Liquor) die anatomischen Gegebenheiten verschieben.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs12312-013-1040-8/MediaObjects/12312_2013_1040_Fig2_HTML.jpg
Abb. 2

Funktionelles MRT. Signalsteigerung über dem rechten prämotorischen Kortex bei Aktivierung der linken Hand

Eine vom Prinzip her exaktere Funktionsdiagnostik erlaubt die navigierte Hirnstimulation (NBS), die auf dem seit Jahren bekannten Verfahren der transkranielle Magnetstimulation beruht. Hierbei wird über eine Magnetspule ein elektrisches Feld generiert, das über motorischen Arealen des Kortex ein Potenzial erzeugt, das wiederum zu motorischen Antworten der entsprechenden Körpermuskulatur führt. Diese motorischen Antworten können über Elektroden detektiert und quantifiziert werden. Seit Kurzem gibt es die Möglichkeit, diese Daten in einen MRT-Datensatz für die Neuronavigation einzuspielen. Bislang liegen sehr gute und verlässliche Daten für die Erfassung der Motorik von Hand und Fuß vor [28]. Die Diagnostik der perioralen und Zungenmuskulatur sowie der Sprachfunktion (über inhibitorische Stimulation) wird aktuell validiert. Insgesamt bietet dieses neue Verfahren eine sehr verlässliche, artefaktarme Datenquelle für die Lokalisation von Motorik mit hoher Auflösung (Abb. 3). Eine weitere Möglichkeit der NBS ist, dass die positiven Stimulationspunkte als Ausgangspunkte für die Traktographie, z. B. die Darstellung einzelner Faserverläufe in der Pyramidenbahn, genutzt werden können [6]. Die Traktographie, die auf konventionellem Weg allein auf einem anatomischen DTI-Datensatz („diffusion tensor imaging“) der MRT basiert, kann somit wesentlich genauer und individualisierter durchgeführt werden.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs12312-013-1040-8/MediaObjects/12312_2013_1040_Fig3_HTML.jpg
Abb. 3

a Die Lage der mit speziellen Markern versehenen Stimulationssonde der konventionellen transkranielle Magnetstimulation wird von Infrarotkameras erfasst, sodass die stimulierten Areale auf der Hirnoberfläche in ein 3-D-MRT integriert werden können. b Positive Stimulationsantwort (rote Punkte). c In der Summe lassen sich die Stimulationsflächen für verschiedene motorische Qualitäten bestimmen (orange: Fuß, rot: Hand, grün: Zunge, blau: Tumor)

Intraoperative Funktionsdiagnostik

Bereits in den 1960er Jahren wurde die direkte Kortexstimulation (DCS) bei wachen Patienten zur motorischen Funktionsdiagnostik eingeführt. Hierfür werden über dem operativ freigelegten Kortex mithilfe von Elektroden motorische Antworten evoziert und somit in Echtzeit motorische Funktion lokalisiert. Dieses Prinzip kommt bis heute im Grundsatz unverändert zur Anwendung. Die DCS wird bei rein motorischer Fragestellung in Allgemeinanästhesie durchgeführt. Als adäquater Sicherheitsabstand der Resektion zu einem stimulierbaren Areal werden in Abhängigkeit von der verwendeten Stromstärke ca. 5 mm angesehen. Um motorische Faserbahnen in der Tiefe des Gehirns darzustellen, ist die subkortikale Stimulation erforderlich. Diese wird aber insgesamt als weniger zuverlässig angesehen und sollte immer in Verbindung mit der direkten Kortexstimulation verwendet werden [19]. Insgesamt wird die DCS heute an den meisten großen neurochirurgischen Kliniken zur intraoperativen Funktionsdiagnostik angeboten.

Wesentlich komplexer ist die intraoperative Sprachdiagnostik. Hierzu muss in jedem Fall präoperativ eine neurolinguistische Untersuchung des Patienten durchgeführt werden, die neben den motorischen Komponenten der Sprache auch Prosodie (Satzrhythmus), Semantik, Aussprache, Konnotationen und sublexikalische Prozeduren enthält. Bei multilingualen Patienten müssen diese Funktionen getrennt für jede einzelne Sprache aufgrund der unterschiedlichen topographischen Repräsentation der einzelnen Sprachen auf dem Kortex erfasst werden. Die Operation selbst muss als sog. Wachoperation erfolgen, d. h. ohne Intubation und unter Verwendung von Lokalanästhesie. Die Narkoseführung sollte eine ausreichende Sedierung des Patienten während der Kraniotomie und des Wundverschlusses erlauben, in der Phase der Funktionsdiagnostik auf der Hirnoberfläche (dem Mapping) muss der Patient jedoch problemlos kommunizieren können. Auch intraoperativ muss die Diagnostik mehrsprachig erfolgen, wenn ein multilinguales Sprachmapping erfolgen soll. Dieses sehr aufwendige Verfahren ist in mehreren größeren neurochirurgischen Kliniken etabliert, der Nutzen zur Resektionsplanung wurde bereits vor Jahren nachgewiesen [8].

Intraoperative Mappingmethoden avancieren zunehmend zum Standard

In einer umfassenden Metanalyse konnte an Patienten mit niedriggradigen Gliomen eine deutliche Verbesserung der Rate an weitestgehenden Tumorresektionen in eloquenten Hirnarealen und eine Verringerung der Rate an neurologischen Langzeitkomplikationen durch Verwendung intraoperativer Mappingmethoden im Vergleich zu einer Kontrollpopulation gezeigt werden [1]. Diese Methoden avancieren daher zunehmend zum Standard für die Operation von Patienten mit Gliomen.

Intraoperative Tumoridentifikation

Neben der exakten Identifikation von Funktion vor und während neurochirurgischer Operationen erleichtern neue Methoden auch die intraoperative Erkennung von Tumoren, die in ihrem Randbereich dem normalen Hirngewebe sehr ähneln.

Als einfachere Methode der Erkennung von malignem Gliomgewebe hat sich die fluoreszenzgestützte Resektion mit 5-ALA (Gliolan®) bewährt. Diese Methode wurde 2007 auf der Grundlage einer prospektiv-randomisierten Studie europaweit zugelassen [25]. Die Studie konnte zeigen, dass sich die Anzahl von Patienten mit kompletter Resektion des kontrastmittelaufnehmenden Tumors durch die Fluoreszenzinformation verdoppeln ließ, wodurch es zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens kam. Zusätzlich hat diese Methode das Potenzial, anaplastische Foci in sonst niedriggradigen Gliomen intraoperativ aufzufinden [26, 29].

Kürzlich konnte in einer prospektiv-randomisierten Studie nachgewiesen werden, dass auch die Verwendung der intraoperativen MRT ermöglicht, die Radikalität bei höhergradigen hirneigenen Tumoren zu erhöhen – mit ähnlichen Effekten auf das progressionsfreie Überleben wie bei der fluoreszenzgestützten Resektion mit 5-ALA [20].

Prospektive Daten zum Wert des intraoperativen Ultraschalls, der gerade beim niedriggradigen Gliom Vorteile zur bringen scheint, fehlen. Die Verwendung der Neuronavigation zur Resektionsverbesserung war bei höhergradigen Hirntumoren nicht von Vorteil [30].

Fazit für die Praxis

  • Die zytoreduktive Chirurgie von Gliomen spielt eine wichtige Rolle, allerdings muss dabei das Risiko neurologischer Ausfälle minimiert werden.

  • Vor diesem Hintergrund haben sich Techniken zur intraoperativen Tumoridentifikation durchgesetzt, darunter das intraoperative MRT und die fluoreszenzgestützte Resektion.

  • Gleichzeitig erscheint der Einsatz von neurophysiologischen Verfahren der prä- und intraoperativen Identifikation funktionell wichtiger Areale und deren Überwachung während der Operation unabdingbar und wird zunehmend realisiert.

  • Die aktuelle Datenlage unterstützt die Sicht der im Vergleich zur Radikalität bedeutsameren Funktionalität bei der operativen Versorgung hirneigener Tumoren.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. W. Stummer hat von der Fa. medac, Wedel, Rednerhonorare erhalten. R. Goldbrunner gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013