Der Kardiologe

, Volume 2, Issue 5, pp 435–448

Hormonersatztherapie und kardiovaskuläre Erkrankungen

Authors

    • Institut für Pharmakologie und ToxikologieMedizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden
CME Weiterbildung • Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s12181-008-0114-9

Cite this article as:
Ravens, U. Kardiologe (2008) 2: 435. doi:10.1007/s12181-008-0114-9
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Zusammenfassung

Frauen vor der Menopause sind seltener von kardiovaskulären Ereignissen betroffen als Männer. Die Unterschiede gehen aber nach der Menopause zunehmend verloren. In epidemiologischen Untersuchungen geht die Östrogenbehandlung typischer Postmenopausenbeschwerden mit günstigen Effekten auf die koronare Herzkrankheit (KHK) einher. Die Überprüfung in prospektiven, randomisierten Interventionsstudien ergibt jedoch keinen Hinweis auf Protektion gegenüber kardiovaskulären Ereignissen durch eine langfristige Östrogentherapie. Stattdessen nimmt das Risiko für KHK in Abhängigkeit vom Beginn der Therapie nach der Menopause sogar zu wie auch das Risiko für Schlaganfall und Lungenembolien. Für Phytoöstrogene oder synthetische Steroide mit Östrogenwirkung (z. B. Tibolon) sind keine präventiven Effekte nachgewiesen. Auch Raloxifen, ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM), lässt keinen protektiven Effekt auf das KHK-Risiko erkennen. Eine Hormonersatztherapie (HET) zur Prophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse kann deshalb nicht empfohlen werden. Wegen des erhöhten Mammakarzinomrisikos sollten Hormone in der Postmenopause nur zur Behandlung schwerer Menopausensymptome eingesetzt werden.

Schlüsselwörter

HormonersatztherapiePostmenopausensymptomatikKardiovaskuläre EreignisseÖstrogene/GestageneSelektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERM)

Hormone replacement therapy and cardiovascular diseases

Abstract

Women enjoy a lower incidence of cardiovascular events than men, but this advantage is lost during the postmenopause. Epidemiological studies suggested that estrogen therapy for postmenopausal symptoms may exert protective effects against coronary heart disease (CHD); however, prospective, randomized clinical studies do not confirm cardiovascular protective effects of long-term treatment with estrogen/gestagen combinations. Instead, the risks for CHD, stroke, pulmonary embolism, and breast cancer increased, whereas the risks for hip fracture and colon carcinoma decreased. Phytoestrogens and synthetic steroids with estrogen action have not been shown to protect against cardiovascular disease, and raloxifene, a selective estrogen receptor modulator (SERM), has not demonstrated protection against CHD. Hormone replacement therapy in the postmenopause therefore cannot be recommended for cardiovascular risk reduction, but should only be initiated for severe postmenopausal symptoms.

Keywords

Hormone replacement therapyPostmenopausal symptomsCardiovascular eventsOestrogens/gestagensSelective oestrogen receptor modulators

Hormone als Ersatz für die fehlende Eigenproduktion von Östrogenen in der Postmenopause („Hormonersatztherapie“, HET) waren primär nur für die Behandlung von klimakterischen Beschwerden wie Hitzewallungen und nächtliche Schweißausbrüche zugelassen. Aus epidemiologischen Studien sind sowohl günstige als auch nachteilige Begleiteffekte einer Östrogenbehandlung bekannt geworden. Zu den positiven Effekten zählen das Hinauszögern des altersbedingten Knochenabbaus und möglicherweise ein gewisser Schutz vor kardiovaskulären Erkrankungen [9], zu den negativen das erhöhte Risiko für gynäkologische Tumoren wie Mamma-, Endometrium- oder Ovarialkarzinom [4].

Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die experimentellen und klinischen Befunde zu Wirkung und Risiken von Östrogenen und Gestagenen in der Postmenopause. Nach einer kurzen Einführung in die Pharmakologie natürlicher und synthetischer Steroide sowie pflanzlicher Stoffe mit Östrogenwirkung soll die klinische Evidenz für mögliche kardioprotektive Wirkungen von Östrogenen zusammengetragen und bewertet werden.

Natürliche und synthetische Östrogene

Das natürliche Östrogen 17β-Östradiol (E2) stammt vorwiegend aus den Ovarien, es entsteht aber auch lokal aus Testosteron. Nach oraler Gabe unterliegt Östradiol einem hohen „First-pass-Effekt“ in der Leber, d. h., es wird sehr rasch zu Östron (E1) oxydiert und anschließend zu Östronsulfat sulfatiert. Durch die Cytochrom-P450-Monooxygenasen wird Östradiol auch z. B. zu Östriol (CYP1A) hydroxyliert. Der Östrogenmetabolismus scheint nicht nur der größeren Wasserlöslichkeit und damit der besseren Exkretion zu dienen, sondern auch die Östrogenverfügbarkeit in den Zellen zu regulieren. Nach heutigen Vorstellungen besitzen einige der Metabolite (Östronsulfat) die Funktion einer Art inaktiver zellulärer Speicherform, aus der Östradiol mithilfe geeigneter Enzyme wieder gebildet werden kann.
Nach oraler Gabe unterliegt Östradiol einem hohen „First-pass-Effekt“ in der Leber
Bei den konjugierten equinen Östrogenen handelt es sich um sulfatierte Östrogene, die aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnen werden. Sie werden oral in hoher Dosierung angewendet. Isoflavone aus Rotem Klee, Soja oder Traubensilberkerze besitzen ebenfalls eine schwache östrogene Wirkung. Das synthetische Steroid Tibolon ist selbst nicht aktiv (Prohormon), sondern wird in wirksame Metabolite mit unterschiedlichen Wirkungen umgewandelt: 3α-OH-Tibolon simuliert Östrogeneffekte am Knochen, 3β-OH-Tibolon ist an der Vaginalschleimhaut wirksam und das Δ4-Isomer besitzt schwache Progestagen- und Androgeneffekte [16]. Das natürliche Gestagen Progesteron wird vom Corpus luteum gebildet. Für die orale Therapie wird meist Medroxyprogesteronacetat oder mikronisiertes Progesteron, für die transdermale Therapie vorwiegend Norethisteroneacetat verwendet.
Das natürliche Gestagen Progesteron wird vom Corpus luteum gebildet

Pharmakokinetik

Östradiol wird oral in einer um ein Vielfaches höheren Dosierung appliziert, als der physiologischen Tagesproduktion (25–100 µg) einer Frau vor der Menopause entspricht. Bereits bei der ersten Passage durch die Leber werden in diesem Organ sehr hohe Hormonkonzentrationen mit starkem Einfluss auf die hepatische Proteinsynthese erreicht. Das Verhältnis von Östron zu Östradiol im Plasma steigt auf 5 an, während es bei transdermaler Applikation im Normbereich bei 1 liegt [26].

Wirkmechanismus der Östrogene

Östrogene vermitteln ihre Wirkung über selektive Rezeptoren in den Zielgeweben (Epithelzellen der Brustdrüse, Endometrium, Leber etc.). Östrogenrezeptoren (ER) kommen als ERα- und ERβ-Subtypen vor, sie sind im Nukleus oder im Zytosol lokalisiert und funktionieren als Transkriptionsfaktoren. Wenn Östrogen an einen freien Rezeptor bindet, ändert dieser seine Konformation und bildet zusammen mit einem zweiten östrogenbesetzten Rezeptor ein Dimer (Abb. 1). Das Dimer lagert sich an eine spezifische Bindungsstelle in der DNA („estrogen response element“, ERE) und moduliert die Transkription einer Vielzahl von Genen. Ob eine Aktivierung oder eine Hemmung der Transkription erfolgt, unterliegt einer komplizierten Regulation: Stimulation von ERα aktiviert die Transkription sehr viel stärker als die Stimulation von ERβ, während bei gleichzeitiger Stimulation beider Subtypen die ERα vermittelte Aktivierung durch ERβ gehemmt wird. Außerdem werden zusätzliche Koregulatorproteine benötigt. Typische Rezeptoragonisten, wie z. B. Östrogen, führen eine Konformation des Rezeptors herbei, in der bevorzugt Koaktivatoren rekrutiert werden, während die durch einen Antagonisten vermittelte Konformation eher Korepressoren bindet [23]. Interessanterweise können Östrogenrezeptoren auch östrogenunabhängig durch Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor („epidermal growth factor“) aktiviert werden.
Östrogenrezeptoren funktionieren als Transkriptionsfaktoren
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Abb. 1

Aktivierung von Östrogenrezeptoren (ER) durch Antagonisten, Agonisten oder selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs). Zwei hormonbeladene Rezeptoren lagern sich zu einem Dimer zusammen, binden an eine spezifische Sequenz in der DNA (östrogenresponsive Elemente, ERE) und hemmen oder aktivieren die Transkription. Beachte, dass durch die unterschiedliche Rekrutierung von Koaktivator- (grün) bzw. Korepressorproteinen (rot) nach der Bindung von SERMs eine große Vielzahl von Aktivierungs- bzw. Hemmzuständen gebildet werden kann. (Mod. nach [23], mit freundlicher Genehmigung der Massachusetts Medical Society. All rights reserved)

Die Pharmakon-Rezeptor-Interaktionen sind aber noch weitaus komplexer, wie die Entwicklung von Tamoxifen und anderen selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM) gezeigt hat. SERMs können je nach Gewebe die Östrogenwirkung imitieren oder blockieren, d. h. als Agonist oder Antagonist wirken und somit zumindest theoretisch eine enorme Vielfalt an Wirkmustern hervorrufen. Das Ziel der Entwicklung synthetischer Östrogene ist es, Substanzen zu erhalten, bei denen die erwünschten protektiven Effekte gegen Osteoporose oder klimakterische Beschwerden ohne erhöhtes Risiko für Mammakarzinom oder thromboembolische Erkrankungen therapeutisch genutzt werden können (Tab. 1).
SERMs können je nach Gewebe die Östrogenwirkung imitieren oder blockieren
Tab. 1

Vergleich einiger Wirkungen von Östrogenen und klinisch verfügbaren SERMs

Wirkungen

Östradiol

Tamoxifen

Raloxifen

Hitzewallungen

↓↓↓

Uterine Blutungen

↑↑↑

Endometriumkarzinomrisiko

↑↑

Verhinderung von Knochenabbau

↑↑↑

↑↑

Mammakarzinomrisiko

↑↑

↓↓

↓↓

Günstiger Einfluss auf Lipide

↑↑↑

Venöse Thrombose

↑↑

↑↑

↑↑

Die gewebeselektiven Östrogenaktivitätsregulatoren („selective tissue estrogen activity regulators“, STEARs) reagieren nicht direkt mit den Hormonrezeptoren. Das jeweilige Wirkprofil hängt von ihrem gewebeselektiven Metabolismus ab. Der bekannteste Vertreter dieser Gruppe ist Tibolon. Die 3OH-Metabolite von Tibolon sind starke Sulfatasehemmer und unterdrücken dadurch die lokale Bildung von aktivem Östradiol aus Östronsulfat, umgekehrt wird die Sulfatierung der Östrogenmetabolite gefördert [16].

Die Biosynthese von mRNA und neuen Proteinen benötigt eine gewisse Zeit in der Größenordnung von Stunden. Steroidhormone können aber auch rasche, innerhalb von Minuten eintretende Effekte vermitteln, die als nicht-genomische Wirkungen angesehen werden, wenn sie auch nach Blockade der mRNA oder Proteinsynthese auftreten. An nicht-genomischen Östrogenwirkungen sind Ionenkanäle für Ca2+, Cl oder K+, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und viele Signaltransduktionsmoleküle wie Adenylylcyclase, Phospholipase C oder ERK-/MAP-Kinase beteiligt, die ihrerseits wieder in transkriptionale Aktivität münden können. Unklar ist, ob die Östrogene direkt mit den entsprechenden Molekülen reagieren oder ob die Zellmembran eigenständige Östrogenrezeptoren (mER) enthält [6]. Östrogenwirkungen auf das Zentralnervensystem (z. B. Beeinflussung kognitiver Funktionen) scheinen typischerweise nicht-genomisch zu sein. In den Endothelzellen sind ERα zusammen mit NOS in den Caveoli lokalisiert und vermitteln die Freisetzung von NO als nicht-genomischen Effekt.

Physiologische/pharmakologische Wirkungen von Östrogenen

Östrogene steuern Sexualfunktion, körperliche Entwicklung und Verhalten der Frau. Sie haben ein breites Wirkspektrum auf zelluläre Funktionen wie Proliferation, Wachstum, Proteinsynthese und Überleben von Zellen. Neben den typischen weiblichen Organen Brustdrüse, Uterus und Vagina beeinflussen die Östrogene nahezu alle Zellen im Organismus. Therapeutisch relevant ist ihr günstiger Einfluss auf den Knochenstoffwechsel, durch den die altersbedingte Osteoporose hinausgezögert wird. Die das Wachstum stimulierenden Wirkungen auf Brustdrüse und Endometrium stehen in engem Zusammenhang mit dem erhöhten Krebsrisiko in diesen Organen bei postmenopausaler Hormontherapie. Zentralnervöse Effekte der Östrogene betreffen Stimmung, kognitive Leistung und Schlafrhythmus.
Neben den typischen weiblichen Organen Brustdrüse, Uterus und Vagina beeinflussen die Östrogene nahezu alle Zellen im Organismus

Östrogene und Atherosklerose

Östrogene haben einen günstigen Einfluss auf bestimmte atherosklerotische Risikofaktoren. Nach oraler Einnahme von Östrogenen wird das LDL-Cholesterin gesenkt, das HDL-Cholesterin steigt an [1]. Ungünstig auf atherosklerotische Veränderungen wirkt sich allerdings aus, dass die Nüchternwerte für Triglyzeride erhöht werden [1]. Bereits bei der 1. Leberpassage nach oraler Östrogengabe verbessert sich das Verhältnis von LDL zu HDL, weil Östrogene die LDL-Rezeptor-vermittelte Cholesterinaufnahme in die Leberzellen und damit die LDL-Entfernung aus der Zirkulation fördern. Östrogene senken auch Lipoprotein(a), einen weiteren Biomarker für Atherosklerose. Die meisten dieser Stoffwechselwirkungen fehlen bei transdermaler Östrogenapplikation, so steigen weder das HDL-Cholesterin noch die Triglyzeride an [20].
Nach oraler Einnahme von Östrogenen wird das LDL-Cholesterin gesenkt, das HDL-Cholesterin steigt an
Östrogene senken auch Lipoprotein

Das in der Leber gebildete C-reaktive Protein (CRP) ist ein empfindlicher Entzündungsparameter. Die Konzentration an zirkulierendem CRP nimmt mit fortschreitendem Alter zu. Wie es allerdings zu einer Regulation von CRP durch Sexualhormone kommt, ist nicht geklärt. Bei Frauen in der Postmenopause wird CRP durch konjugierte Stutenöstrogene (0,625 mg) erhöht, nicht dagegen durch niedrige Konzentrationen (0,3 mg), durch transdermal appliziertes Östradiol oder durch den SERM Raloxifen.

Der lebenslang fortschreitende Prozess der Atherosklerose kann durch nichtinvasive bildgebende Verfahren dargestellt werden. Nach Östrogenbehandlung lässt sich eine Abnahme der Kalziumablagerungen in den Koronararterien nachweisen, und die altersbedingte Zunahme der Intima-media-Dicke in der A. carotis ist abgeschwächt. Solch ein Befund spräche für einen möglichst frühzeitigen Beginn mit einer Hormontherapie nach der Menopause, wenn die Arterien einer Frau noch relativ gesund sind [20].
Nach Östrogenbehandlung lässt sich eine Abnahme der Kalziumablagerungen in den Koronararterien nachweisen

Östrogene als Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse

Östrogene erhöhen eindeutig die Thromboseneigung. Hieran sind sowohl anatomische und funktionelle Gefäßwandveränderungen als auch das Blutgerinnungssystem beteiligt. Östrogene und andere Steroidhormone verändern die Funktion der Endothel- und glatten Muskelzellen und bestimmen dadurch die Gefäßanatomie und den lokalen Blutfluss. Endotheliale Dysfunktion auf der arteriellen Seite des Gefäßsystems beruht auf verminderter NO-Produktion, vermehrter Endothelin-1-Bildung, oxidativem Stress, Expression endothelialer Adhäsionsfaktoren oder Sekretion von Zytokinen. All diese Faktoren verschieben das Gleichgewicht zwischen vasodilatierenden, antiproliferativen, gerinnungshemmenden Faktoren hin zu vasokonstriktorischen, proliferativen, gerinnungsfördernden Faktoren. Auf der venösen Seite kann die akute Applikation von E2 eine endothelabhängige Dilatation auslösen, an der NO-Freisetzung und Aktivierung von K+-Kanälen beteiligt sind. Der Hormonstatus beeinflusst auch die Interaktion zwischen Blutplättchen und Venenwand. Über die Modulation von Gerinnungsfaktoren haben Östrogene einen direkten Einfluss auf die Blutgerinnungskaskade. Darüber hinaus vermindern orale Östrogene wahrscheinlich die Synthese von Gerinnungsproteinen, die Plasmaspiegel von Fibrinogen und Plasminogenaktivatorinhibitor sind erniedrigt. Prothrombinfragment 1 und 2 als Ausdruck vermehrter Thrombinbildung sind erhöht.
Über die Modulation von Gerinnungsfaktoren haben Östrogene einen direkten Einfluss auf die Blutgerinnungskaskade

Einige Surrogatendpunkte für arterielle Krankheiten werden durch Tibolon in eine günstige Richtung verschoben, d. h. Triglyzeride, Lipoprotein(a), LDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin werden gesenkt, die Abnahme des HDL-Cholesterins muss allerdings als ungünstig bewertet werden [17].

Einsatz von Östrogenen in der Postmenopause

In der Postmenopause treten typische klimakterische Beschwerden auf wie Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen, nachlassende Libido und Verstimmungen. Hitzewallungen sind spontane Wärmeempfindungen, die oft mit Schwitzen, Herzklopfen oder Angst einhergehen und durch abnorme vasomotorische Reaktionen auf die sinkenden Östrogenspiegel zustande kommen. Es wird postuliert, dass die Endorphinkonzentration im Hypothalamus bei nachlassender Östrogenproduktion abnimmt und dadurch die Freisetzung von Noradrenalin und Serotonin gefördert wird. Dies wiederum setzt den Sollwert im Temperaturregulationszentrum herab und aktiviert dadurch unangemessene Wärmeverlustmechanismen, z. B. Schweißausbrüche. Die vasomotorische Dysregulation kann mit Östrogenen beseitigt werden, die klinischen Symptome gehen signifikant zurück. Auch das synthetische Tibolon bessert klimakterische Beschwerden, vermindert die Vaginalschleimhautatrophie und urogenitale Symptome [15, 22]. Es ist bei nicht hysterektomierten Frauen vorzuziehen, weil kein zusätzliches Gestagen notwendig ist. Vaginale Blutungen oder Spannungsgefühle in der Brust kommen selten vor. Die Brustdrüse wird nicht stimuliert, denn Tibolon hemmt lokales östrogenbildendes Enzym. Das Mammakarzinomrisiko ist niedrig [15] oder leicht erhöht [4]. Zusätzlichen Nutzen von einer Tibolontherapie haben besonders Frauen mit sexuellen Funktionsstörungen und Stimmungsschwankungen. Als nichthormonelle Präparate werden pflanzliche Isoflavone mit schwacher Östrogenwirkung (Soja, Traubensilberkerze) zur Behandlung von Hitzewallungen eingesetzt. In placebokontrollierten Studien konnte jedoch kein klarer Wirksamkeitsnachweis erbracht werden, während Östrogene eindeutig die Häufigkeit und den Schweregrad von Hitzewallungen besserten [21, 22].
Die vasomotorische Dysregulation kann mit Östrogenen beseitigt werden
Das synthetische Tibolon bessert klimakterische Beschwerden, vermindert die Vaginalschleimhautatrophie und urogenitale Symptome
Als nichthormonelle Präparate werden pflanzliche Isoflavone mit schwacher Östrogenwirkung zur Behandlung von Hitzewallungen eingesetzt

Waren zunächst klimakterische Beschwerden die Hauptindikation für eine Hormonbehandlung, wurde bis zum Ende des Jahrtausends eine solche Therapie auch ohne wesentliche klimakterische Beschwerden empfohlen, weil epidemiologische Studien für protektive Effekte vor Herz- und Kreislauferkrankungen, Osteoporose oder Alterung der Haut und Haare sprachen.

Ergebnisse klinischer Studien zur HET

Frauen haben ein signifikant geringeres Risiko als Männer, von einer schweren koronaren Herzkrankheit (KHK) betroffen zu sein oder einen Myokardinfarkt zu erleiden. Zumindest gilt das für die Zeit vor der Menopause, danach werden die Unterschiede immer geringer, bis sich das Risiko etwa 10 Jahre nach der Menopause demjenigen der Männer angeglichen hat. Der typische Verlauf des kardiovaskulären Risikos bei Frauen lässt einen Zusammenhang mit Östrogenen vermuten, denn bei Frauen, die wegen klimakterischer Beschwerden konjugierte equine Östrogene einnahmen, blieb das koronare Risiko auf dem niedrigen Wert vor der Menopause [9]. Da bei langfristiger Einnahme von Östrogen allein die Häufigkeit von Endometriumkarzinomen ansteigt, sollte in einer großen Anwendungsstudie der Frage nachgegangen werden, ob der mutmaßliche kardioprotektive Einfluss der Östrogene auf das koronare Risiko auch bei Zusatz von Gestagenen erhalten bleibt.
Der typische Verlauf des kardiovaskulären Risikos bei Frauen lässt einen Zusammenhang mit Östrogenen vermuten

Nurses’-Health-Studie

Zur Beantwortung dieser Frage wurde die prospektive Nurses’-Health-Studie durchgeführt [10]: 59.337 Frauen im Alter von 30–55 Jahren wurden über einen Beobachtungszeitraum von 16 Jahren (1976–1992) untersucht und alle 2 Jahre nach der Einnahme von Hormonen befragt (gar keine, Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen). Im Vergleich zu Frauen, die niemals Hormone eingenommen hatten [relatives Risiko (RR) = 1], hatte die Gruppe von Frauen, die nur Östrogene genommen hatten, ein vermindertes Risiko für schwere kardiale Ereignisse, definiert als nichttödlicher Herzinfarkt oder Tod durch KHK [RR 0,60; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,43–0,83] und ein unverändertes Risiko für Schlaganfälle (RR 1,27; KI 0,95–1,69). In der Gruppe der mit Östrogen und Gestagen behandelten Frauen waren die Risikoverhältnisse ähnlich, mit vermindertem Risiko für schwere KHK (RR 0,39; KI 0,19–0,78) und unverändertem Risiko für einen Schlaganfall (RR 1,09; KI 0,66–1,80). Damit war der kardioprotektive Effekt auch einer kombinierten Hormontherapie in der Postmenopause dargestellt.

Allerdings handelte es sich bei der Nurses’-Health-Studie um eine prospektive Anwendungsstudie, bei der sich die Teilnehmerinnen freiwillig für eine Hormoneinnahme entschieden. Ein solcher Studienentwurf kann zu einer gewissen Verfälschung der Ergebnisse durch unkontrollierte Faktoren führen. So hatten die Frauen mit Hormoneinnahme ein besseres Risikoprofil als Frauen, die nie Hormone genommen hatten. Sie lebten gesundheitsbewusster, hatten weniger Diabetes mellitus (3,8% der Frauen mit nur Östrogeneinnahme, 2,7% mit Östrogen- plus Gestageneinnahme und 5,8% der Frauen, die nie Östrogene genommen hatten), rauchten weniger, waren etwas jünger und schlanker. Sie tranken aber mehr Alkohol (6,4, 6,0 bzw. 4,7 g/Tag in den 3 Gruppen) und hatten eher erhöhte Serumcholesterinwerte, nämlich 43,9%, 41,6% und 35,6% in den Gruppen nur Östrogen-, Östrogen- plus Gestagen- bzw. keine Hormoneinnahme in der Vergangenheit [10].

Für den eindeutigen Nachweis einer kardioprotektiven Wirkung von Hormonen müssen prospektive randomisierte klinische Studien herangezogen werden (Übersicht: Tab. 2).

Tab. 2

Kontrollierte, prospektive klinische Studien zur kardioprotektiven Wirkung von Östrogen in der Postmenopause

Studie

Referenz

Kombinationstherapie

ERA

Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial

[12]

HERS

Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study

[13]

WAVE

Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen Trial

[29]

WHI-EP

Women’s Health Initiative – Estrogen plus Progestin

[19, 24]

Einfache Östrogentherapie

WEST

Women’s Estrogen for Stroke Trial

[28]

ESPRIT

Estrogen for Prevention of Reinfarction Trial

[8]

WHI-E

Women’s Health Initiative – Estrogen only

[2]

WHI-Studie (Women’s Health Initiative)

Diese klinische Interventionsstudie wurde 1992 begonnen und sollte den Nutzen von Strategien zur Prävention und Kontrolle einiger der häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität bei Frauen in der Postmenopause untersuchen. Eine der Interventionen war die HET. Geprüft wurde die Hypothese, dass HET das Risiko für KHK und andere kardiovaskuläre Erkrankungen reduziert, dass HET das Risiko für Schenkelhalsfrakturen ebenfalls senkt und dass eine Risikoerhöhung für Mammakarzinom eine mögliche schwere Nebenwirkung ist. Die Studie bestand aus 2 Teilen: Zum einem wurde bei 16.608 Frauen mit intaktem Uterus die Behandlung mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg/Tag) plus Medroxyprogesteronacetat (2,5 mg/Tag) gegenüber Placebo verglichen, zum anderen wurde an 10.739 Frauen nach einer Hysterektomie die alleinige Gabe von Östrogenen gegenüber Placebo untersucht. Alle Frauen waren zu Beginn der Studie 50–79 Jahre alt. Geplant war eine Studiendauer von 8,5 Jahren. Der 1. Teil der Studie musste aber bereits nach einem durchschnittlichen Follow-up von 5,2 Jahren vorzeitig abgebrochen werden, weil das Risiko für ein invasives Mammakarzinom den Beendigungsgrenzwert überschritten hatte und bei der globalen Nutzen-Risiko-Analyse die Risiken überwogen. Erhöht war aber nicht nur das Risiko für invasives Mammakarzinom (HR 1,26; KI 1,00–1,59), sondern auch für KHK (HR 1,29; KI 1,02–1,63), Schlaganfall (HR 1,41; KI 1,07–1,85) und Lungenembolie (2,13; KI 1,39–3,25). Das Risiko für Kolonkarzinom (HR 0,63; KI 0,43–0,92) bzw. für Schenkelhalsfrakturen (HR 0,66; KI 0,45–0,98) war vermindert (Abb. 2; [24]). Die Risikoerhöhung für KHK war 1 Jahr nach Therapiebeginn besonders offenkundig (HR 1,81; KI 1,09–3,01; [19]). Die Gesamtmortalität war aber nicht erhöht (HR 0,98; KI 0,82–1,18).
Das Risiko für invasives Mammakarzinom, KHK, Schlaganfall und Lungenembolie war in der Studie unter HET erhöht
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Abb. 2

Kumulatives Risiko für koronare Herzkrankheit, Schlaganfall, Lungenembolie, invasives Mammakarzinom, Schenkelhalsfraktur und Kolonkarzinom nach HET mit konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Die Zahlenwerte in Klammern entsprechen dem 95%igen Vertrauensbereich („Konfidence-Intervall“, KI). (Mod. nach WHI-Studie [24])

Die entsprechende Studie mit Östrogen allein wurde nach einem mittleren Follow-up von 6,8 Jahren abgebrochen, weil das Schlaganfallrisiko ähnlich hoch wie im 1. Teil (HR 1,39; KI 0,75–1.2) war, während es immer unwahrscheinlicher wurde, statistisch signifikante Aussagen über Kardioprotektion (KHK: HR 0,95; KI 0,75–1,12; HR 0,77; KI 0,59–1,01) machen zu können [2]. Das Risiko für invasiven Brustkrebs war allerdings sogar leicht reduziert (HR 0,77; KI 0,59–1,01).

HERS-Studie (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)

In einer weiteren klinischen Studie sollte untersucht werden, ob Patientinnen, die bereits eine koronare Herzerkrankung haben, von einer Hormontherapie profitieren können. Auch die HERS-Studie wurde als randomisierte, placebokontrollierte Interventionsstudie geplant. Es wurden 2763 Frauen (Alter <80 Jahre, mittleres Alter 66,7 Jahre) mit bekannter koronarer Herzerkrankung eingeschlossen [14], die Hormontherapie bestand aus konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg/Tag) und Medroxyprogesteronacetat (2,5 mg). Das Follow-up betrug im Durchschnitt 4,1 Jahre. Die Hormoneinnahme hatte keinen Einfluss auf das Risiko für einen nichttödlichen Myokardinfarkt oder einen plötzlichen Herztod (HR 0,99; KI 0,80–1,22). Im 1. Jahr der Studie erhöhte sich das kardiovaskuläre Risiko sogar leicht in der Verumgruppe im Vergleich zur Placebogruppe (HR 1,5; KI 1,0–2,3) trotz günstigerer Plasmalipide: Das Serum-LDL-Cholesterin hatte signifikant ab-, HDL dagegen zugenommen. Die Gesamtmortalität war nicht unterschiedlich (HR 1,08; KI 0,84–1,38), aber mehr Frauen mit Hormontherapie bekamen venöse Thromboembolien (HR 2,89; KI 1,50–5,58) oder Gallenblasenerkrankungen (HR 1,38; KI 1,00–1,92) [13]. Auch in dieser Studie konnte der mutmaßliche kardioprotektive Effekt einer postmenopausalen Hormontherapie mit konjugierten Stutenöstrogenen und Medroxyprogesteronacetat nicht bestätigt werden.
In der HERS-Studie hatte die Hormoneinnahme keinen Einfluss auf das Risiko für einen nichttödlichen Myokardinfarkt oder einen plötzlichen Herztod

In der Metaanalyse von Magliano et al. (2006) [18] waren die Risiken beim Vergleich einer Hormontherapie mit Placebo etwas anders verteilt: Gesamtmortalität (RR 1,02; KI 0,93–1.13), nichttödliche Herzinfarkte (RR 1,00; KI 0,88–1,14) und KHK-Mortalität (RR 0,99; KI 0,82–1,21) waren nicht erhöht, wieder aber fand sich eine signifikante Erhöhung des Risikos für nicht tödliche Schlaganfälle (RR 1,29; KI 1,13–1,48). Aus diesen Untersuchungen wurde der Schluss gezogen, dass der Einsatz von Hormonen zur Risikoverminderung der KHK nicht zu rechtfertigen sei.

ESTHER-Studie („Estrogen and Thromboembolism Risk“)

Mehrere kontrollierte klinische Studien haben für die orale HET in der Postmenopause ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Erkrankungen gezeigt [2, 14, 24]. Die ESTHER-Studie, eine multizentrische Fall-Kontroll-Studie, hatte zum Ziel, das thromboembolische Risiko von oraler gegenüber transdermaler Hormontherapie zu vergleichen und unterschiedliche Gestagene zu analysieren [7, 26]. Nach Korrektur für eine Reihe von verfälschenden Faktoren wie Adipositas, positive Familienanamnese für venöse Thromboembolien, Varikosis, aber auch Bildungsgrad, Alter bei der Menopause, Hysterektomie und Zigarettenrauchen hatten mehr Patientinnen mit venösen Thromboembolien orale Östrogene als gar keine Hormone genommen [Odds Ratio (OR) 4,2: KI 1,5–11,6], während Patientinnen mit transdermaler Östrogenapplikation kein erhöhtes Risiko hatten (OR 0,9; KI 0,4–2,1). Wurden die Fälle von venösen Thromboembolien nach verwendetem Gestagen analysiert, zeichnete sich ein erhöhtes Risiko bei der Einnahme von Norpregnan-Derivaten (Nomegestrol, Promegestol) ab (OR 3,9; KI 1,5–10,0). Aus diesen Gründen kommt der Auswahl der Applikationsroute und des Gestagens eine Bedeutung bei der Nutzen-Risiko-Abwägung einer HET zu.
Der Auswahl der Applikationsroute und des Gestagens kommt eine Bedeutung bei der Nutzen-Risiko-Abwägung einer HET zu

Million-Women’s-Studie

Obwohl sich bereits in den klinischen Studien eine Assoziation zwischen Hormonersatztherapie und Mammakarzinom abzeichnete, war nichts über die Mortalität aufgrund von Mammakarzinom bekannt. Auch sollte geklärt werden, ob Frauen, die Kombinationspräparate von Östrogenen und Gestagenen einnehmen, ein erhöhtes Risiko haben [4]. Um diese Frage zu beantworten, wurde 1996–2001 eine Kohortenstudie an über 1 Mio. britischen Frauen im Alter zwischen 50 und 64 Jahren im Rahmen eines Mammographieprogramms aufgelegt. Menopausenstatus und Anwendung von Hormonersatztherapie wurden anhand von Fragebögen erfasst. Das Ergebnis zeigte bei Frauen unter Hormontherapie eindeutig ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom (justiertes relatives Risiko, RR 1,66; KI 1,58–1,751) und ein erhöhtes Risiko, daran zu sterben (RR 1,22, KI 1,00–1,48). Die Risikozunahme war hoch signifikant und betraf alle Formen der Hormontherapie: mit Östrogen allein (RR 1,30; 1,21–1,40), mit Östrogen plus Gestagen (RR 2,00; KI 1,88–2,12) und sogar mit dem synthetischen Östrogen Tibolon (RR 1,45; KI 1,26–2,16). Das Mammakarzinomrisiko war bei allen Applikationsarten, d. h. bei oraler, transdermaler und Implantanwendung, erhöht. Bei Frauen, die in der Vergangenheit, d. h. länger als 3 Monate zurückliegend, Hormone eingenommen hatten, war das Risiko nicht erhöht. Daraus folgt, dass das Mammakarzinomrisiko sich nach Beendigung der HET wieder zurückbildet. Die relativen Risiken für Ovarial-, Endometrium- und Mammakarzinome sind in Abb. 3 dargestellt [5]. Vor dem Hintergrund einer fehlenden Kardioprotektion und einem erhöhten Mammakarzinomrisiko muss daher äußerste Zurückhaltung bei der Anwendung von Hormonen in der Postmenopause empfohlen werden.
Bei Frauen unter Hormontherapie bestand ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinom und ein erhöhtes Risiko, daran zu sterben
Das Mammakarzinomrisiko war bei allen Applikationsarten erhöht
https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs12181-008-0114-9/MediaObjects/12181_2008_114_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Beziehung zwischen alleiniger Östrogenanwendung bzw. Östrogen- plus Gestagenanwendung und Risiken für Ovarial-, Endometrium- und Mammakarzinom. (Mod. nach [5])

Sekundäranalyse der WHI-Studie

Die fehlende Nachweisbarkeit der erwarteten kardioprotektiven Effekte von Östrogenen kam überraschend. Im Unterschied zu Anwendungsbeobachtungen waren die Frauen in der Interventionsstudie älter und hatten im Durchschnitt später nach der Menopause mit der Hormontherapie begonnen. Deshalb wurden die Ergebnisse der beiden WHI-Studien in einer Sekundäranalyse in Bezug gesetzt zum Zeitpunkt des Beginns der Hormontherapie nach der Menopause bzw. zum Alter der Patientinnen (Tab. 3). Lagen zwischen Menopause und Beginn der Hormontherapie mit Östrogen und Gestagen <10 Jahre, war das Risiko, eine koronare Herzkrankheit zu erleiden, gering, bei 10–19 Jahren zwischen diesen beiden Zeitpunkten mäßig, bei >20 Jahren sogar deutlich erhöht. In allen 3 Gruppen war das Risiko für einen nichttödlichen Schlaganfall erhöht: am stärksten in der Gruppe <10 Jahre und etwas geringer in den Gruppen 10–19 Jahre und >20 Jahre. Bei der Analyse nach Altersgruppen war das KHK-Risiko nur in der Gruppe >70 Jahre erhöht, nicht dagegen bei den 50- bis 59- und 60- bis 69-Jährigen. Alle Altersgruppen hatten aber ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle (Tab. 3; [25]).
Bei der Analyse nach Altersgruppen war das KHK-Risiko nur in der Gruppe >70 Jahre erhöht
Alle Altersgruppen hatten ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle
Tab. 3

Sekundäranalyse der WHI-Daten [25]

Hazard Ratio (95%-Konfidenzintervall)

KHK

Schlaganfall

Mortalität

Beginn der Hormontherapie nach der Menopause

<10 Jahre

0,76 (0,50–1,16)

1,77 (1.05–2,98)

0,76 (0,53–1,09)

10–19 Jahre

1,10 (0,84–1,45)

1,23 (0,92–1,66)

0,98 (0,78–1,24)

>20 Jahre

1,28 (1,03–1,58)

1,26 (0,98–1,62)

1,14 (0,96–1,36)

Altersgruppe

50–59 Jahre

0,93 (0,65–1,33)

1,13 (0,73–1,76)

0,70 (0,51–0,96)

60–69 Jahre

0,98 (0,79–1,21)

1,50 (1,17–1,92)

1,05 (0,87–1,26)

>70 Jahre

1,26 (1,00–1,59)

1,21 (0,93–1,58)

1,14 (0,94–1,37)

RUTH-Studie („Raloxifene Use for The Heart“)

Mit SERMs wie Raloxifen lassen sich die gewünschten Östrogeneffekte auf den Knochen und die Blutlipide in unterschiedlichem Ausmaß von den übrigen Wirkungen auf Wärmeregulation, Brüstdrüse, Endometrium und Blutgerinnung trennen. Der erste Vertreter dieser Substanzklasse, Tamoxifen, wurde zur Behandlung des Mammakarzinoms eingesetzt, die Indikation für das Nachfolgepräparat Raloxifen war jedoch Osteoporoseprophylaxe. Als Nebenbefund bei der klinischen Prüfung von Raloxifen [3] wurde ein günstiger Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren beobachtet: So nahm z. B. die Gesamtcholesterinkonzentration im Blut ab. Die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen allgemein war nicht beeinflusst, wohl aber war das Risiko bei Patientinnen mit primär hohem kardiovaskulären Risiko vermindert. Diese Befunde warfen die Frage auf, ob Raloxifen bei Frauen, die bereits an einer KHK erkrankt sind oder ein hohes Risiko für diese Erkrankung haben, von Nutzen sein könnte. In der RUTH-Studie wurde deshalb der Einfluss von Raloxifen (60 mg/Tag) auf KHK- und Brustkrebsrisiko an mehr als 10.000 Frauen im Alter von 55 Jahren und älter untersucht. Die Patientinnen mussten mindestens 1 Jahr nach der Menopause sein und eine gesicherte KHK haben oder ein erhöhtes Risiko für KHK von >4 Punkten nach einer definierten Punkteskala besitzen (KHK 4, arterielle Erkrankungen des Beins 4, 70 Jahre oder älter 2, Diabetes mellitus 3, Rauchen 1, arterielle Hypertonie 1, Hyperlipidämie 1). Als Endpunkte wurden koronar bedingter Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder die Krankenhauseinweisung wegen eines akuten Koronarsyndroms gewählt. Über einen Median von 5,6 Jahren Therapie war kein Einfluss der Raloxifen-Therapie auf die Inzidenz koronarer Ereignisse (HR 0,95; KI 0,84–1,07) erkennbar, wohl aber waren das Risiko für invasiven Brustkrebs und für Wirbelfrakturen deutlich und hoch signifikant zurückgegangen (HR 0,56; KI 0,38–0,83 bzw. HR 0,65; KI 0,47–0,89). Venöse thromboembolische Ereignisse und das Risiko für letale Schlaganfälle waren angestiegen (HR 1,44; KI 1,06–1,95 bzw. HR 1,49; KI 1,00–2,24). Unerwünschte Wirkungen waren Hitzewallungen, Beinkrämpfe und periphere Ödeme, sie kamen signifikant häufiger in der Raloxifen-Gruppe vor. Aus diesen Ergebnissen lässt sich ableiten, dass auch der SERM Raloxifen keinen signifikanten Einfluss auf das koronare Risiko besitzt. Darüber hinaus muss der Nutzen eines verminderten Risikos für invasiven Brustkrebs und Wirbelfrakturen sorgfältig gegen das erhöhte Risiko für tödlichen Schlaganfall und für venöse Thromboembolien abgewogen werden.
Über einen Median von 5,6 Jahren Therapie war kein Einfluss der Raloxifen-Therapie auf die Inzidenz koronarer Ereignisse erkennbar
Venöse thromboembolische Ereignisse und das Risiko für letale Schlaganfälle waren unter Raloxifen angestiegen

KEEPS-Studie (Kronos Early Estrogen Prevention Study, USA)

Die mit der Arteriosklerose einhergehenden Veränderungen der Arterienwand sind mit dem Alter fortschreitende Prozesse, deren Progression möglicherweise umso besser aufgehalten werden kann, je früher nach der Menopause mit einer Hormontherapie begonnen wird. Möglicherweise wirken Östrogene nur bei frühzeitiger Gabe primär präventiv gegen die KHK. Diese Hypothese soll in der KEEPS-Studie geprüft werden. Es ist geplant, randomisiert und prospektiv gesunde, kürzlich in die Menopause eingetretene Frauen (45–58 Jahre), mindestens 5 Jahre lang entweder oral mit konjugierten equinen Östrogenen oder transdermal mit E2 zu behandeln und die Progression arteriosklerotischer Manifestationen anhand der Intimadicke der A. carotis zu erfassen [11]. Beginn der Rekrutierung war 2005.

ELITE-Studie (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol)

In dieser 2004 begonnen Studie soll die Hypothese getestet werden, dass 17β-Östradiol das Fortschreiten von arteriosklerotischen Veränderungen nach der Menopause aufhalten kann, wenn die Therapie zu einem möglichst frühen Zeitpunkt, wenn das Endothel noch seine volle Empfindlichkeit gegenüber Östrogen besitzt, begonnen wird. Primärer Endpunkt ist die Wanddicke der distalen A. carotis, die Dicke wird mit Ultraschall gemessen. Sekundäre Endpunkte sind kognitive Funktion. Die Studie soll 2009 abgeschlossen werden (http://www.clinicaltrials.gov).

Was ist die momentane Evidenz für Östrogene und primäre Prävention von KHK?

Keine der prospektiven klinischen Studien konnte bisher den Nachweis erbringen, dass eine Hormonersatztherapie in der Postmenopause vor kardiovaskulären Erkrankungen schützt, aber immerhin wird die Gesamtmortalität durch HET nicht erhöht [19]. Deshalb gibt es zurzeit keine prognostische Indikation für die Hormonersatztherapie. Allerdings legen Hinweise aus Grundlagenforschung, epidemiologischen Untersuchungen und klinischen Studien nahe, dass eine Hormonbehandlung mit Östrogenen die im Laufe des Lebens kumulativ entstehenden kardiovaskulären Erkrankungen bei Frauen in der Postmenopause verlangsamen könnte, wenn die Therapie möglichst früh nach der Menopause begonnen wird. Dieser Frage wird zurzeit in 2 Studien nachgegangen, mit deren Ergebnissen frühestens 2010 zu rechnen ist. In den meisten klinischen Studien wurde jedoch etwa 1 Jahrzehnt später mit der Hormontherapie begonnen als in den Anwendungsbeobachtungen, deshalb sind die Frauen weder nach Alter noch nach Symptomen vergleichbar. Trotz dieser berechtigten Kritik haben die Studien aber wichtige Erkenntnisse hinsichtlich Wirksamkeit, Dosierung und Applikationsweise gebracht. Angesichts der nachgewiesenen Risiken für Mammakarzinom, Schlaganfall und venöse Thromboembolien sollte die Indikation für eine HET nur mit großer Zurückhaltung gestellt werden.
Zurzeit gibt es keine prognostische Indikation für die Hormonersatztherapie
Angesichts der Risiken für Mammakarzinom, Schlaganfall und venöse Thromboembolien sollte die Indikation für eine HET mit großer Zurückhaltung gestellt werden

Zum Abschluss sei Marcia L. Stefanick aus einem Editorial des New England Journal of Medicine (2006) zitiert [27]: „Es gibt derzeit kein ‚Magic Bullet’, das die mit sistierender Östrogenproduktion und dem Alter auftretenden größeren gesundheitlichen Probleme ohne das Auftreten anderer, schwerer Beeinträchtigungen der Gesundheit verhindern könnte.“

Fazit für die Praxis

  • Die Östrogene wirken auf nahezu alle Zellen im Organismus. Sie vermitteln ihre Effekte über intrazelluläre Rezeptoren, die die Transkription von Genen unter Rekrutierung weiterer Koaktivatoren bzw. Korepressoren modulieren, oder als rasch eintretende nicht-genomische Wirkungen.

  • Eine Hormonersatztherapie (HET) in der Postmenopause lindert klimakterische Beschwerden. Auch synthetische Steroide mit östrogener Wirkung (z. B. Tibolon) sind effektiv, während die Wirkung von Phytoöstrogenen fraglich oder zumindest schwer nachweisbar ist.

  • Trotz der Hinweise aus epidemiologischen Studien auf einen möglichen kardioprotektiven Effekt der HET konnten diese günstigen Effekte in randomisierten Interventionsstudien nicht bestätigt werden. Die langfristige Therapie mit einer Kombination aus Östrogenen und Gestagenen erhöht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, plötzlicher Herztod, Schlaganfall, venöse Thromboembolien), obwohl das Verhältnis des LDL- zu HDL-Cholesterin eher günstig beeinflusst wird. Das Mammakarzinomrisiko ist erhöht, die Inzidenz an Schenkelhalsfrakturen nimmt ab.

  • Mit den selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERM), die in gewebespezifischer Weise entweder Agonisten oder Antagonisten sein können, lassen sich positive und negative Effekte möglicherweise voneinander trennen. Allerdings ist auch der SERM Raloxifen keineswegs kardioprotektiv.

CME-Fragebogen

Welche der folgenden Aussagen über das Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Frauen ist falsch?

Das Risiko bei Frauen vor der Menopause ist geringer als bei Männern.

Bei alleiniger Östrogensubstitution bleibt das Risiko lebenslang erniedrigt.

Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko auch bei Frauen an.

In epidemiologischen Untersuchungen geht die Hormonersatztherapie mit Östrogen und Progesteron mit einer protektiven Wirkung gegenüber kardiovaskulären Ereignissen einher.

Das Risiko in der Postmenopause lässt sich durch sportliche Aktivität senken.

Welches der folgenden Symptome gehört nicht zu den typischen klimakterischen Beschwerden?

Thrombose.

Hitzewallungen.

Nächtliche Schweißausbrüche.

Schlafstörungen.

Depressive Verstimmungen.

Welche der folgenden Aussagen über die Applikationsarten von Östrogenen zur Hormonersatztherapie in der Postmenopause trifft nichtzu?

Nach transdermaler Applikation von Östrogenen sind thromboembolische Komplikationen seltener als nach oraler Gabe.

Das Risiko für Brustkrebs ist nach langfristiger transdermaler Applikation von Östrogenen erhöht.

Nach oraler Applikation unterliegen Östrogene einem hohen „First-pass-Effekt“ in der Leber.

Bei transdermaler Gabe senkt Östrogen das LDL-Cholesterin und erhöht das HDL-Cholesterin.

Bei transdermaler Applikation muss 17β-Östradiol niedriger dosiert werden als bei oraler Gabe.

Welche Aussage zu selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs; z. B. Raloxifen) trifft zu?

SERMs können je nach Gewebe die Gentranskription fördern oder hemmen.

SERMs stimulieren selektiv Östrogenrezeptoren im Brustdrüsenepithel.

SERMs fördern den Knochenabbau in der Postmenopause.

SERMs vermindern das Thromboserisiko.

SERMs schützen das Herz vor KHK.

In der WHI-Studie (Women’s Health Initiative) wurde an mehr als 10.000 Frauen untersucht, ob eine Hormonersatztherapie das Risiko für KHK und andere kardiovaskuläre Erkrankungen reduziert. Welche der folgenden Aussagen kann durch die Studienergebnisse nicht belegt werden?

Die WHI-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil das Brustkrebsrisiko unter der Hormonersatztherapie eindeutig erhöht ist.

Weder bei alleiniger Östrogensubstitution noch bei kombinierter Östrogen-Gestagen-Gabe lässt sich eine kardioprotektive Wirkung nachweisen.

In der Sekundäranalyse der WHI-Studie ist das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei postmenopausalen Frauen im Alter von 50–59 Jahren nicht erhöht.

In der Gruppe der 60- bis 69-jährigen Frauen ist das Schlaganfallrisiko erhöht.

Besonders Frauen, bei denen die Menopause >19 Jahre zurückliegt, profitieren von einer Hormonersatztherapie.

Die HERS-Studie (Heart and Estrogen/Progesteron Replacement Study) sollte die Frage beantworten, ob postmenopausale Frauen, die bereits eine koronare Herzerkrankung haben, von einer Therapie mit konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat profitieren. Welches Ergebnis ist richtig?

In der mit Hormonen behandelten Gruppe verschlechterte sich der Lipidstatus, d. h. LDL-Cholesterin nahm zu und HDL-Cholesterin nahm ab.

Die Hormontherapie erhöhte das thromboembolische Risiko signifikant.

In dieser Studie ließ sich eine schwache kardioprotektive Wirkung nachweisen.

Die Gesamtmortalität war in der Gruppe der mit Hormonen behandelten Frauen vermindert.

Die Hormontherapie wirkte sich günstig auf Gallenblasenerkrankungen aus.

In der RUTH-Studie (Raloxifene Use for The Heart) wurde untersucht, ob Raloxifen bei postmenopausalen Frauen, die bereits ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben, kardioprotektiv wirkt. Die mittlere Behandlungsdauer der Patientinnen betrug 5,6 Jahre. Welche Aussage ist nicht durch die Ergebnisse dieser Studie gedeckt?

Raloxifen hat keinen erkennbaren Einfluss auf die Inzidenz von schweren koronarbedingten Ereignissen.

Unter der Behandlung mit Raloxifen nimmt die Gesamtcholesterinkonzentration im Blut ab.

Das Risiko für venöse Thrombosen nimmt bei Behandlung mit Raloxifen zu.

Die Behandlung mit Raloxifen senkt das Risiko für osteoporosebedingte Wirbelfrakturen.

Raloxifen erleichtert die üblichen klimakterischen Beschwerden.

Welche Aussage über das venöse thromboembolische Risiko in der Postmenopause ist richtig?

Tibolon erhöht das thromboembolische Risiko.

Östrogen-Medroxyprogesteronacetat-Kombinationstherapie senkt die Gefahr venöser thromboembolischer Komplikationen.

Oral applizierte konjugierte equine Östrogene in Kombination mit Gestagenen sind die HET der Wahl bei Frauen mit Varizen.

Transdermal appliziertes 17β-Östradiol hat wenig Einfluss auf das Risiko für Thrombosen.

Raloxifen schützt vor venösen Thrombosen.

Welche Aussage über pharmakologische Merkmale von Östrogen trifft nicht zu?

Das wirksame Östrogen 17β-Östradiol kann lokal aus Testosteron entstehen.

Die Verteilung von Östrogenrezeptoren ist auf die geschlechtsspezifischen Organe der Frau beschränkt.

Östrogenrezeptordimere funktionieren als Transkriptionsfaktoren.

Nicht-genomische Östrogenwirkungen sind rasch eintretende, über Ionenkanäle oder G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelte Effekte.

Aus den Östrogenmetaboliten Östron und Östronsulfat kann in den Geweben wieder das aktive 17β-Östradiol gebildet werden.

Die Million-Women’s-Studie untersuchte den Einfluss einer Hormonersatztherapie auf Brustkrebsrisiko und -mortalität bei Frauen zwischen 50 und 64 Jahren. Verglichen wurde das relative Risiko gegenüber Frauen, die keine Hormone eingenommen hatten. Welche Aussage ist nicht durch die Ergebnisse dieser Studie gedeckt?

Eine orale Hormonersatztherapie mit Östrogen-Gestagen-Kombinationen erhöht das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken.

Das Risiko, an Brustkrebs zu sterben, ist nach oraler Therapie mit Östrogenen erhöht.

Die transdermale HET mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination geht nicht mit einem erhöhten Risiko für Mammakarzinom einher.

Die HET mit Tibolon erhöht das Risiko für Brustkrebs.

Bei einer mehr als 3 Monate zurückliegenden HET ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, nicht verschieden von Frauen, die keine HET hatten.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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