Date: 19 Feb 2013

Sex differences and sex hormone effects in long-QT syndrome: what can we learn from rabbit models?

Abstract

Patients with inherited long-QT syndrome (LQTS) exhibit pronounced sex differences in cardiac repolarization and in the incidence of arrhythmias: Adult women have longer QT intervals and a higher risk to develop potentially lethal torsade-de-pointes (TdP) ventricular tachycardia and sudden cardiac death (SCD) than men. Rabbit models exhibit similar sex differences with longer QT intervals and a higher propensity to additional drug-induced QT prolongation and drug-induced TdP in females. Since rabbits also have similar cardiac repolarizing currents as human subjects, they provide a useful system to explore sex differences in cardiac repolarization and arrhythmogenesis in LQTS and to reveal the underlying molecular mechanisms. This review article summarizes clinical observations on sex differences and sex hormone effects on cardiac repolarization and arrhythmogenesis in patients with LQTS and recapitulates findings on underlying mechanisms (sex hormone effects on ion channels and Ca2+-cycling proteins) and their clinical implications in drug-induced and transgenic rabbit models of LQTS.

Zusammenfassung

Long-QT Syndrom (LQTS) Patienten zeigen ausgeprägte Geschlechtsunterschiede in der Dauer ihrer kardialen Repolarisationsphase und ihres Arrhythmierisikos. So haben erwachsene LQTS-Patientinnen nicht nur längere QT Intervalle im Oberflächen-EKG, sondern sind auch einem höheren Risiko für das Entstehen von ventrikulären torsade-de-pointes Tachykardien (TdP) und dem daraus resultierenden plötzlichen Herztod ausgesetzt als Männer. Kaninchen zeigen ähnliche Geschlechtsunterschiede: Weibliche Kaninchen haben längere QT Intervalle, ein höheres Risiko für zusätzliche, medikamenten-induzierte QT-Verlängerungen und insbesondere eine höhere Inzidenz medikamenten-induzierter TdP-Arrhythmien als männliche Kaninchen. Da in Kaninchen zudem die gleichen repolarisierenden Ionenströme für die kardiale Repolarization verantwortlich sind wie beim Menschen, eignen sich Kaninchenmodelle sehr gut, um Geschlechtsunterschiede in der kardialen Repolarizationsphase und bei long-QT-assoziierten Arrhythmien näher zu untersuchen und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufzudecken. Dieser Review-Artikel fasst 1. klinische Beobachtungen zu Geschlechtsunterschieden und Geschlechtshormon-Effekten auf die kardiale Repolarization und das arrhythmogene Risiko bei LQTS Patienten zusammen und stellt 2. Forschungsergebnisse zu den zugrunde liegenden Mechanismen (Hormon-Wirkungen auf Ionenkanäle und Calcium-Transport-proteine) in medikamenten-induzierten und transgenen LQTS Kaninchenmodellen vor.