Der Nephrologe

, Volume 8, Issue 3, pp 258–264

Neues zur Anämiekorrektur durch erythropoesestimulierende Faktoren (ESF) bei Kindern unter chronischer Peritonealdialyse

Authors

  • F. Schaefer
    • Sektion Pädiatrische NephrologieZentrum für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg
  • für das Register des International Pediatric Peritoneal Dialysis Network (IPPN)
Pädiatrische Nephrologie

DOI: 10.1007/s11560-012-0702-3

Cite this article as:
Müller-Wiefel, D., Schaefer, F. & für das Register des International Pediatric Peritoneal Dialysis Network (IPPN) Nephrologe (2013) 8: 258. doi:10.1007/s11560-012-0702-3
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Zusammenfassung

Während die Zielbereiche der Anämiekorrektur kürzlich auf dem Boden von Interventionsstudien bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung neu formuliert wurden, gibt es wenig Information bezüglich Effektivität, Einflussparametern und Ergebnissen zur Anämiebehandlung bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz. Wir berichten über die praktische Durchführung, Einflussgrößen und Ergebnisse pädiatrischer Anämiebehandlung bei 1394 Peritonealdialyse (PD)-Patienten, die vom Internationalen Pädiatrischen PD-Netzwerk (IPPN) in 30 Ländern prospektiv verfolgt und aktuell publiziert wurden. Die wesentlichen Ergebnisse werden in komprimierter Weise dargestellt: Ein Hämoglobin (Hb)-Wert unter dem Zielbereich (<10/9,5 g/dl bei Kindern älter/jünger als 2 Jahre) wurde bei 25% der Patienten nachgewiesen mit signifikanten regionalen Unterschieden (höchste Hb-Werte in Nordamerika und Europa, niedrigste in Asien und der Türkei). Sie waren assoziiert mit niedriger Restdiurese, niedrigem Albumin, hohem PTH und hohem Serumferritin sowie dem Gebrauch von bioinkompatiblen PD-Lösungen. 92% der Patienten erhielten erythropoesestimulierende Faktoren (ESF), wobei sich keine Wirkunterschiede zwischen den einzelnen ESF zeigten. Die ESF-Sensitivität korrelierte positiv mit der Restdiurese und dem Serumalbumin und invers mit dem Serum-PTH und dem Ferritin. Die Prävalenz von Hypertonie und linksventrikulärer Hypertrophie nahm mit dem Ausmaß der Anämie zu. Insgesamt hing die ESF-Resistenz zusammen mit Markern für Inflammation, Flüssigkeitsretention, Malnutrition und Hyperparathyreoidismus. Das Patientenüberleben korrelierte positiv mit dem erzielten Hb, jedoch invers mit der ESF-Dosis. Sowohl mittlere Hb-Werte unter 11 g/dl als auch ESF-Dosen über 6000 IE/m2/Woche erwiesen sich als unabhängige Prediktoren für das Risiko, an der Dialyse zu versterben.

Schlüsselwörter

Renale AnämiePädiatrische PeritonealdialyseInflammationÜberwässerungHyperparathyreoidismus

New aspects of anemia correction by erythropoesis stimulating agents (ESA) in children under chronic peritoneal dialysis

Abstract

Whereas anemia correction targets have recently been revised for adult patients with chronic kidney disease (CKD) based on evidence from trials, little information exists regarding the efficacy, modifiers and outcome of anemia management in children with CKD or end stage renal disease (ESRD). We report on the practices, effectors and outcomes of anemia management in 1,394 pediatric peritoneal dialysis (PD) patients followed prospectively in 30 countries as currently presented by the International Pediatric Peritoneal Dialysis Network (IPPN). The essential results are presented in a compressed manner: sub-target hemoglobin (<10/9.5 g/dl in children older/younger than 2 years) was noted in 25% of patients with significant regional variation (highest hemoglobin in North America and Europe, lowest in Asia and Turkey) and was associated with low urine output, low serum albumin, high serum parathyroid hormone (PTH), high ferritin and the use of bioincompatible PD fluid. Erythropoesis stimulating agents (ESAs) were prescribed to 92% of patients with no efficacy differences related to ESA type but ESA sensitivity was positively associated with residual diuresis and serum albumin and inversely correlated to serum PTH and ferritin. The prevalence of hypertension and left ventricular hypertrophy increased with the degree of anemia. Patient survival was positively associated with the hemoglobin levels achieved and inversely correlated with ESA dose. In conclusion anemia control in children receiving chronic PD shows major regional variations and ESA resistance is associated with indicators of inflammation, fluid retention, malnutrition and hyperparathyroidism. Anemia and high ESA dose requirements independently predict the risk of death on dialysis.

Keywords

Renal anemiaPediatric peritoneal dialysisInflammationOverhydrationHyperparathyroidism

Im Laufe der Anwendung von erythropoesestimulierenden Faktoren (ESF) zur Anämiekorrektur von erwachsenen Hämodialyse-, aber auch präterminal niereninsuffizienten Patienten hat sich gezeigt, dass eine Normalisierung des Hämoglobin (Hb)-Spiegels mit einem erhöhten Risiko für vaskuläre Ereignisse und einer gesteigerten Mortalität einhergeht [6, 7, 8]. Entsprechend wurden internationale Therapieempfehlungen mit Hb-Werten um 11,0 g/dl vorgegeben [2]. Sie beruhen auf Daten, die an zumeist multimorbiden Erwachsenen mit mehr oder weniger arteriosklerotisch verändertem Gefäßbett erhoben wurden. Diese lassen sich allerdings nicht ohne Weiteres auf pädiatrische Patienten mit zumindest in den ersten beiden Lebensdekaden noch wenig verändertem Gefäßsystem und dementsprechend noch seltenen kardiovaskulären Ereignissen übertragen. Hinzu kommt, dass die meisten pädiatrischen Patienten mittels Peritonealdialyse (PD) behandelt werden und demzufolge keiner intermittierenden Hämokonzentration oder Aktivierung des Komplement- bzw. Gerinnungssystems durch einen Extrakorporalkreislauf, andererseits aber einem im täglichen Leben höheren körperlichen wie geistigen Leistungsanspruch bei Spiel und Sport sowie in der Schule ausgesetzt sind [10, 11]. Dennoch wurden die Empfehlungen zur Anämiebehandlung in Ermangelung zuverlässiger pädiatrischer Daten auch auf niereninsuffiziente Kinder übertragen [9].

Es ist das große Verdienst des Internationalen Pädiatrischen Peritonealdialyse-Netzwerks (IPPN), weltweit prospektiv-klinische, biochemische, dialyse- und medikamentenbezogene Daten inklusive verschiedener ESF-Formen und Dosierungen sowie der Art der Eisensupplementation in einem Ausmaß zu sammeln, wodurch für den pädiatrischen Bereich bislang nicht vorstellbare Fallzahlen erreicht werden, die eine robuste Analyse der renalen Anämie und ihrer Behandlung samt ESF-Resistenz und dem klinischen Verlauf ermöglichen. Diese Daten eignen sich damit weit besser als Basis für Therapieempfehlungen als solche, die an nicht vergleichbaren Kollektiven erhoben wurden. Die Einzeldaten werden aktuell von uns im Namen der IPPN-Registry in JASN publiziert [1] und sollen aufgrund ihrer klinischen Bedeutung hier komprimiert dargestellt werden.

Patienten

Es konnten insgesamt 3731 Beobachtungszeitpunkte von 1394 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und 20 Jahren (Median 10,2 Jahre) ausgewertet werden, die aus 81 Kinderdialysezentren in 30 Ländern von April 2007 bis April 2011 in das Register eingebracht wurden. Die Verteilung der Dialysemodalitäten, die Anwendung von ESF und die Form der Eisentherapie finden sich in Tab. 1. Weitere Patientencharakteristika sowie der Beobachtungsverlauf können samt detaillierter Darstellung der Methodik bezüglich Datensammlung und Statistik der Originalarbeit [1] entnommen werden. Ein Ausscheiden aus dem Register (n=684) ging hauptsächlich zu Lasten einer Nierentransplantation [2, 3], während Todesfälle nur 7% ausmachten.

Tab. 1

Behandlungsmodalitäten

Modalität

Patienten (insgesamt n=1394)

n

%

Peritonealdialyse

CAPD

341

24,5

CCPD

492

35,3

NIPD

538

38,6

IPD

23

1,6

PD-Lösungen

Konventionell

939

67,1

Biokompatibel

458

32,9

ESF-Anwendung (%)

Kein ESF

116

83

EPO α

575

41,5

EPO β

482

34,6

Darbepoietin

208

14,9

CERA

7

0,5

EPO δ

2

0,1

Eisengabe (%)

Kein Fe

225

16,1

Fe oral

975

69,9

Fe i.v.

154

11,0

Fe i.v. + oral

40

2,9

PD Peritonealdialyse, CAPD kontinuierliche ambulante PD, CCPD kontinuierliche zyklische PD, NIPD nächtliche intermittierende PD, IPD intermittierende PD, ESF erythropoesestimulierende Faktoren, EPO Erythropoetin, CERA „continuous erythropoietin receptor activator“, Fe Eisen.

Ergebnisse

Der mittlere Hb-Wert lag bei 11,0±1,1 g/dl. Werte unter 10 g/dl fanden sich in 25,5% und Werte über 13 g/dl in 10,5% der Messungen (Abb. 1). Die Hb-Verteilung erwies sich als weitgehend unabhängig von Alter und Geschlecht.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11560-012-0702-3/MediaObjects/11560_2012_702_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

Verteilung der mittleren Hb-Konzentrationen bei 1394 pädiatrischen Patienten an der Peritonealdialyse. (Adaptiert nach [1])

Die Anämiekorrektur variierte regional mit einem mittleren Hb von 11,2±1,1 g/dl in Nordamerika und Europa, 11,0±1,3 g/dl in Lateinamerika, 10,8±1,2 g/dl in Asien und 10,4±0,9 g/dl in der Türkei. Ebenso variierte der Anteil an Patienten mit Hb-Werten unterhalb des Zielbereichs (<10 g/dl bei Kindern ≥2 Jahre, <9,5 g/dl bei Kindern <2 Jahre; [30]) von Land zu Land, wie in Abb. 2 dargestellt und lag in Deutschland bei knapp 20%, wobei die höchsten ESF-Dosen in Ländern mit hohem Anteil an niedrigem Hb gefunden wurden (Indien, Mexiko; Abb. 2).

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11560-012-0702-3/MediaObjects/11560_2012_702_Fig2_HTML.gif
Abb. 2

Regionale Unterschiede der Anämiekorrektur [Säulen Anteil von Hb-Werten unterhalb des Zielbereichs (<10 g/dl ≥2 Jahre, <9,5 g/dl <2 Jahre); Rauten mediane wöchentliche ESF-Dosen in den verschiedenen Ländern]. (Adaptiert nach [1])

Eine Behandlung mit ESF erfolgte bei 91,7% der Kinder, und zwar ausschließlich s.c. mit Dosierungsintervallen von 4,8±2 Tagen bei Alpha-EPO, 6,2±2,0 Tagen bei Beta-EPO, 12,1±4,3 Tagen bei Darbepoietin und 25,1±5,0 Tagen bei CERA. Die erzielten Hb-Werte waren unabhängig vom verwendeten ESF-Typ. Bemerkenswerterweise wurde die ESF-Behandlung häufiger in Asien (97%) und Europa (95%) durchgeführt als in der Türkei (86%) und in Nordamerika (91%; Abb. 2).

Eisen wurde bei 84% der Kinder substituiert, und zwar zumeist oral (70%; Tab. 1). Die intravenöse Zufuhr wurde allerdings in den lateinamerikanischen Ländern (≤76%), aber auch in Italien (52%) bevorzugt.

Patienten mit den niedrigsten Hb-Werten (<8,5 g/dl, im Mittel 7,6±0,6 g/dl) hatten gegenüber solchen mit den höchsten Hb-Werten (>14,5, im Mittel 15,2±0,75 g/dl) eine signifikant niedrigere Restdiurese, eine stärkere klinisch geschätzte Überwässerung, häufiger eine arterielle Hypertension sowie linksventrikuläre Hypertrophie (LVH; [31]) und fielen darüber hinaus mit höheren Ferritin- und PTH-Spiegeln, jedoch niedrigeren Albuminspiegeln im Serum auf (Tab. 2). Sie zeichneten sich ebenfalls durch ein signifikant höheres Ultrafiltrationsvolumen aus und wurden seltener mit biokompatiblen Dialyselösungen (neutraler pH, niedriger Gehalt an Glukosedegradationsprodukten) versorgt (Tab. 2). Bemerkenswerterweise bedurften diese Patienten einer signifikant höheren ESF-Dosis; umgekehrt waren es diejenigen, die am häufigsten Eisen i.v. erhielten (Tab. 2). Die Ergebnisse der ESF-Sensitivitäts-Analyse werden durch Verwendung sämtlicher Daten bestätigt (siehe unten). Anurische Patienten und solche mit kongenitalen Stoffwechselstörungen wie Oxalose und Zystinose waren mit 10,7 bzw. 10,2 g/dl signifikant anämischer als der Rest (Hb 11,1 g/dl, p<0,005).

Tab. 2

Vergleich der Extremgruppen in der Anämiekorrektur, reduziert auf ihre signifikanten Unterschiede (p<0,05) in Klinik, Biochemie und Therapiemodalitäten mit Median, Mittela oder %

Beobachtungen

Hb (g/dl) <8,5

Hb (g/dl) >14,5

n=249

n=87

Restdiurese (l/m2/Tag)

0,40

0,73

Geschätzte Abweichung vom TG (%)

2,02

1,51

LVH (%)

62,5

43,8

Hypertension (%)

49,8

42,7

S-Albumin (g/l)a

33,1

39,1

S-Ferritin (µg/l)

262

128

S-PTH (pg/ml)

452

197

Biokompatible Dialyselösung (%)

22,1

35,6

ESF-Dosis (IE/m2/Woche)

7120

5830

Fe i.v. (%)

21,3

6,9

UF-Volumen (l/m2/Tag)

0,65

0,53

Hb Hämoglobin, TG Trockengewicht, LVH linksventrikuläre Hypertrophie, PTH Parathormon, ESF erythropoesestimulierende Faktoren, Fe Eisen, UF Ultrafiltration.

Als unabhängige Prädiktoren für einen Hb-Wert unter dem Zielbereich (<10,0 g/dl bei Kindern ≥2 J; <9,5 g/dl bei Kindern <2 J.) erwiesen sich in der Regressionsanalyse die bereits erwähnten biochemischen Parameter hohes Serumferritin, hohes Serum-PTH und niedriges Serumalbumin (Tab. 3). Im Gegensatz dazu waren hohe Restdiurese und der Gebrauch biokompatibler PD-Lösungen mit einem reduzierten Risiko für einen Hb-Spiegel unter dem Zielbereich assoziiert (Tab. 3).

Tab. 3

Gemischte logistische Multivarianzanalyse von Faktoren, die einen niedrigen Hb-Spiegel (Hb <10 g/dl bei Kindern ≥2 Jahre, Hb <9,5 g/dl bei Kindern <2 Jahre) vorhersagen

Odds-Ratio

p

Restdiurese (l/m2/Tag)↓

0,81

0,04

Biokompatible Dialyselösung ↓

0,70

0,01

S-PTH (log)↑

1,35

<0,001

S-Albumin (g/l) ↓

0,93

<0,001

S-Ferritin (log) ↑

1,43

<0,001

PTH Parathormon.

Zur Vorhersage der ESF-Sensitivität (Hb-Spiegel mittels 1000 IE/m2/Woche Äquivalenzdosis) wurden folgende Faktoren statistisch ermittelt: Restdiurese und Serumalbumin (positive Korrelation, p<0,001) und Serum-PTH sowie die Dialysedauer vor Studieneintritt (inverse Korrelation, p<0,001 bzw. <0,01) (Tab. 4).

Tab. 4

Multiregressionsanalyse („mixed linear model“) von Faktoren zur Vorhersage der ESF-Sensitivität (Hb-Spiegel pro 1000 E/m2/Woche Äquivalenzdosis)

Parameterschätzung ± SE

p

Alter

0,03±0,02

0,09

Dialysedauer vor Studie

-0,16±0,06

0,01

Restdiurese (l/m2/Tag)

0,46±0,12

<0,001

S-Albumin (g/l)

0,06±0,01

<0,001

S-Ferritin (log)

-0,11±0,07

0,07

S-PTH (log)

-0,18±0,05

<0,001

Biokompatible Dialyselösung

-0,18±0,20

0,36

Insgesamt starben 46 Kinder während der Beobachtungszeit, zumeist an Infektionen (n=17) sowie infolge kardiovaskulärer Ursachen (n=13), davon 26 von 617 Kindern mit einem mittleren Hb-Wert unter 11 g/dl (4,2%) und nur 20 von 777 Kindern mit einem Hb-Spiegel über 11 g/dl (2,6%). Das aktuelle Überleben betrug bei Letzteren 98, 96 und 90% nach 12, 24 und 36 Behandlungsmonaten, während es bei den Patienten mit einem mittleren Hb unter 11 g/dl nur bei 95, 92 und 89% lag (p=0,03; Abb. 3).

Das aktuelle Überleben war bei Kindern mit einem Hb-Spiegel >11 g/dl länger als bei denen mit einem Hb-Spiegel <11 g/dl

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs11560-012-0702-3/MediaObjects/11560_2012_702_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Kaplan Meier-Überlebenskurven für Patienten mit mittlerem Hb über und unter 11 g/dl. (Adaptiert nach [1])

Von den 1.147 Patienten mit verfügbaren ESF-Dosen starben nur 17 von den 791 Patienten, die eine ESF-Dosis unter 6000 IE/m2/Woche erhielten, im Verlauf, verglichen mit insgesamt 19 von 356 Patienten, die eine höhere ESF-Dosis bekamen. Entsprechend wurde ein Überleben nach 1, 2 und 3 Jahren bei Letzteren von 98, 96 und 94% ermittelt, während es in der Hochdosisgruppe nur bei 96, 92 und 77% lag (p=0,02; Abb. 4).

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Abb. 4

Kaplan-Meier-Überlebenskurven für Patienten mit ESF-Äquivalenzdosen über oder unter 6000 E/m2/Woche. (Adaptiert nach [1])

Insgesamt war das Risiko, unter der Dialysebehandlung zu versterben, in der Cox-Regressionsanalyse unabhängig invers mit dem Hb-Wert [Hazard-Ratio (HR): 0,23, p<0,003] sowie mit dem Serumalbuminspiegel (HR per g/l: 0,87, p<0,0001) und positiv mit dem Gebrauch hoher ESF-Dosen (HR per 1000 IE/m2/Woche: 1,33, p<0,01) assoziiert.

Diskussion

Die dargestellten Daten der weltweiten Analyse zur Anämiebehandlung mit Verlauf bei Kindern an der PD eröffnen neue Aspekte mit dem Potenzial für neue Behandlungsrichtlinien. Für die Auswertung erwies sich eine breite Verteilung der Hb-Werte als hilfreich. Der liberal gehaltene Zielbereich zwischen 10 und 13 g/dl wurde in mehr als einem Viertel der Fälle unterschritten, in 10 % aber auch überschritten (Abb. 1).

Die Daten der weltweiten Analyse zur Anämiebehandlung mit Verlauf bei Kindern an der PD eröffnen neue Aspekte mit Potenzial für neue Behandlungsrichtlinien

Darüber hinaus wurde eine signifikante regionale Variation beobachtet, wobei die europäischen und nordamerikanischen Zentren im Allgemeinen höhere Hb-Werte erreichten als Zentren in Asien, in der Türkei sowie in Lateinamerika (Abb. 2). Es war kein Einfluss einer Verfügbarkeit von ESF ersichtlich, im Gegenteil: In Ländern mit den niedrigsten Hb-Werten bestand die Tendenz zur Applikation der höchsten ESF-Dosen. Ebenso war keine feste Beziehung des Hb-Werts mit der Form der Eisensupplementation ersichtlich. Entsprechend lassen die Daten eher vermuten, dass von der Anämie unabhängige Einflüsse für die regionalen Unterschiede verantwortlich zu machen sind.

In der Tat weist die Risikofaktorenanalyse auf eine Reihe von Faktoren hin, die einen Einfluss auf die Anämiekontrolle ausüben. Insgesamt tendierten Patienten mit Hb-Werten unterhalb des Zielbereichs dazu, höhere ESF-Dosen zu bekommen, was auf die ESF-Resistenz und nicht auf eine ESF-Unterdosierung als Hauptproblem in der Anämiekorrektur hindeutet (Abb. 2; Tab. 2). Die Rolle eines Eisenmangels als Ursache für ESF-Resistenz erweist sich allerdings als schwierig zu interpretieren, da keine Daten zur Transferrinsättigung gesammelt wurden. Obwohl keine Beziehung zwischen Hb-Werten und Eisensupplementation zu sehen war, erhielten die am stärksten anämischen Patienten häufiger Eisen intravenös (Tab. 2). Bemerkenswerterweise korrelierte das Hb invers mit dem Serumferritin, und zwar in dessen gesamter Verteilungsbreite. Es ließ sich also kein Grenzwert für einen kritischen Eisenmangel ermitteln. Hierdurch wird die eingeschränkte Wertigkeit des Serumferritins als Indikator der Eisenverfügbarkeit bei Kindern an der PD deutlich, wodurch die Interpretation gestützt wird, dass dieser Parameter im Wesentlichen als Akutphaseprotein einen Gradmesser für die Inflammation darstellt, dem diese Patientengruppe ausgesetzt ist. Als Inflammationsparameter zählt der erhöhte Ferritinspiegel zum einen zu den Faktoren, die einen niedrigen Hb-Wert vorhersagen (Tab. 3) und lässt darüber hinaus Rückschlüsse auf die ESF-Sensitivität des Patienten zu (Tab. 4).

Des Weiteren war die schwere Anämie assoziiert mit Flüssigkeitsüberladung, gemessen an niedriger Restdiurese, der geschätzten Abweichung vom Trockengewicht sowie der Prävalenz linksventrikulärer Hypertrophie und arterieller Hypertonie (Tab. 2). Die Beziehung zwischen Anämie und Hypertonie war unabhängig vom Gebrauch von RAS-Antagonisten. Die konsistente inverse Korrelation zwischen Hb und Blutdruck muss im Zusammenhang mit der bekannten Tatsache, dass höhere Hb-Werte sonst mit höheren Blutdruckwerten einhergehen, zur Überlegung Anlass geben, dass Flüssigkeitsretention an der PD sowohl für die Hypertonie als auch für die refraktäre Anämie entscheidend mitverantwortlich ist (Tab. 2, Tab. 3, Tab. 4).

Auch die signifikante positive Korrelation zwischen Hb und Albumin lässt sich grundsätzlich durch Dilution beider Parameter bei Flüssigkeitsüberladung erklären. Zum anderen können niedrige Albuminspiegel aber auch auf eine Malnutrition hinweisen, die wiederum ursächlich für ESF-Resistenz sein kann. Darüber hinaus mag die enge Assoziation zwischen Hb und Albumin auch über die Inflammation zu erklären sein, die sich auf beide Parameter negativ auswirkt. Die statistischen Daten lassen sich somit gut mit negativen Einflüssen von Inflammation, Überwässerung und Malnutrition auf die ESF-Sensitivität der Kinder in Einklang bringen.

Die statistischen Daten lassen sich gut mit negativen Einflüssen von Inflammation, Überwässerung und Malnutrition auf die ESF-Sensitivität der Kinder in Einklang bringen

In diesem Zusammenhang erscheint bemerkenswert, dass die Verwendung biokompatibler Dialyselösungen vor niedrigen Hb-Werten schützte – vermutlich deshalb, weil bioinkompatible Lösungen der Sklerosierung und Neovaskularisierung der Peritonealmembran Vorschub leisten und somit zur Überwässerung beitragen, andererseits aber durch toxische Glukosemetabolite einen chronischen Inflammationsstatus unterhalten [12, 13, 14, 15]. Die Verwendung biokompatibler PD-Lösungen könnte demnach einen sinnvollen Therapieansatz darstellen, der durch Reduktion von Inflammation und Überwässerung zur Verbesserung der Anämiekorrektur beiträgt. Andererseits prädizierten in der Multivarianzanalyse biokompatible Dialyselösungen die ESF-Sensitivität nicht, wohl aber die Dialysedauer vor Studieneintritt als Ausdruck bereits stattgefundener Peritonealschädigung (Tab. 4).

Als weiterer Risikofaktor einer ESF-resistenten Anämie erwies sich der Hyperparathyreoidismus, wodurch frühere Beobachtungen sowohl bei Erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten bestätigt werden [16, 17, 18, 19]. Mögliche Erklärungen dieser in allen Analysen signifikanten inversen Beziehung zwischen Hb und PTH-Spiegeln könnten direkte toxische Wirkungen auf verschiedene Zellentwicklungsstufen der roten Reihe sein, auf die Erythropoietinsekretion oder die Fibrosierung des Knochenmarks [20]. Der Mechanismus der Knochenmarkfibrose könnte in Analogie zur Zystinose und Oxalose gesehen werden [21, 22], bei denen durch Verdrängung des roten Markraums die stärkste Anämie nachgewiesen werden konnte. Mit klinischer Relevanz ist für diese Pathomechanismen ab PTH-Spiegeln im Serum von über 500 pg/ml zu rechnen.

Schließlich trägt die Studie dazu bei, Überlegungen zum optimalen Ziel-Hb anzustellen, vor allem vor dem Hintergrund der Mortalität. Diese ist im pädiatrischen Bereich erfreulicherweise niedrig, dennoch ließ sich ein signifikanter Unterschied in der Mortalität in der Kaplan-Meier-Analyse nachweisen, mit einer deutlich besseren Patientenüberlebensrate bei mittleren erzielten Hb-Werten über 11 g/dl (Abb. 3). Dieses Ergebnis entspricht vorausgegangenen Beobachtungsstudien bei Erwachsenen wie bei Kindern [3, 4, 5]. Im Gegensatz dazu zeigten interventionelle Studien bei erwachsenen Hämodialysepatienten und diabetischen niereninsuffizienten Patienten ein gesteigertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignissen und Mortalität im Zusammenhang mit hohen Hb-Werten [6, 7, 8], wobei Thromboembolien in einem sklerotischen Gefäßbett bei kompletter Anämiekorrektur pathogenetisch eine Rolle zu spielen scheinen. Nicht auszuschließen sind darüberhinaus ESF-Überdosierungs-Effekte. In der Tat wiesen hohe ESF-Dosen auf eine erhöhte Mortalität in Beobachtungsstudien [23] wie auch in Sekundäranalysen der TREAT- und CHOIR-Studien hin [24, 25], was mit einer direkt toxischen Wirkung von überdosiertem ESF in Form einer Aktivierung von Endothelzellen sowie einer Stimulation der Produktion von Endothelin und PAI-1 in Zusammenhang stehen könnte. Es ist bekannt, dass ESF einen direkt vasokonstriktiven Effekt auf isolierte renale und mesenteriale Widerstandsgefäße ausübt und in hohen Konzentrationen bei Ratten mesangiale und aortale glatte Muskelzellen kontrahiert. Darüber hinaus können ESF Thrombozyten aktivieren und damit thrombogen wirken, was allerdings vorwiegend Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung gefährden sollte [26, 27, 28]. Entsprechend war die Überlebensrate bei unseren pädiatrischen Patienten im Zusammenhang mit hoher ESF-Dosis (>6000 IE/m2/Woche) deutlich geringer als bei den Patienten, die weniger als 6000 IE/m2/Woche erhielten. Unter Berücksichtigung der Überlebenszeiten der Patienten der Studie scheint ein Hb-Zielbereich über 11 g/dl sinnvoll zu sein, der allerdings nicht mit Dosen über 6000 IE/m2/Woche erkauft werden sollte. Darüber hinaus könnte durch Reduktion von Überwässerung, Inflammation und Malnutrition die Sensitivität für ESF verbessert werden, wobei die Anwendung biokompatibler PD-Lösungen hilfreich sein könnte. Insgesamt scheint die überdosierte ESF-Therapie gefährlich, nicht aber der normale Hb-Spiegel per se, bei dem auch keine erhöhte Mortalität beschrieben wurde [29]. Andererseits ist aber auch nicht auszuschließen, dass hohe ESF-Dosen einen Surrogatmarker für Prozesse darstellen, die zu erhöhter Mortalität führen wie Infektionen, Überwässerung oder Malnutrition.

Fazit für die Praxis

  • Die Sensitivität gegenüber ESF wird negativ beeinflusst durch Inflammation, Flüssigkeitsretention, Malnutrition und Hyperparathyreoidismus.

  • ESF-Resistenz mit sich ergebenden hohen ESF-Dosen (>6000 IE/m2/Woche) geht im Verlauf mit einer erhöhten Mortalität einher.

  • Mit dem zunehmendem Ausmaß der Anämie ist eine Zunahme von arterieller Hypertension und linksventrikulärer Hypertrophie verbunden, und das Patientenüberleben korreliert positiv mit dem Hämoglobin.

  • Bei Kindern an der Peritonealdialyse ist die Beseitigung der Anämie (Hb >11 g/dl) mit einem Überlebensvorteil verbunden, andererseits sind hohe ESF-Dosen zu vermeiden.

  • Zur Steigerung der ESF-Wirksamkeit könnten Vermeidung von Überwässerung, Inflammation und Malnutrition sowie die Beseitigung eines Hyperparathyreoidismus unter Verwendung biokompatibler Peritonealdialyselösungen beitragen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seinen Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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