Der Nephrologe

, Volume 6, Issue 2, pp 149–154

Plasmapherese und Immunadsorption auf der Intensivstation

Authors

    • Sektion NephrologieMedizinische Universitätsklinik Heidelberg
  • V. Schwenger
    • Sektion NephrologieMedizinische Universitätsklinik Heidelberg
Leitthema

DOI: 10.1007/s11560-010-0457-7

Cite this article as:
Kihm, L. & Schwenger, V. Nephrologe (2011) 6: 149. doi:10.1007/s11560-010-0457-7

Zusammenfassung

In den letzten 40 Jahren haben sich die Technologie und die Indikationsstellung des therapeutischen Plasmaaustausches kontinuierlich weiterentwickelt. Mit zunehmender Inzidenz von Autoimmunerkrankungen, wegen mangelnder Therapieoptionen und auch aufgrund ökonomischer Überlegungen wurden immer selektivere Techniken des Plasmaaustausches entwickelt. Die Immunadsorption ermöglicht heute die spezifische extrakorporale Elimination pathogener Immunglobuline. Für den Einsatz der Plasmapherese und der Immunadsorption liegen zunehmend Daten für diverse Autoimmunerkrankungen auch und gerade bei kritisch kranken Patienten vor. Diese Evidenz stützt sich zum Teil auf Fallbeschreibungen und kleine Fallserien; randomisierte, kontrollierte Studien fehlen bisher bei vielen Krankheitsbildern. Dennoch werden die Plasmapherese und insbesondere die Immunadsorption zunehmend auch auf der Intensivstation eingesetzt, da sie eine große therapeutische Chance für kritisch kranke Patienten implizieren und in der Anwendung relativ sicher und nebenwirkungsarm sind, wenn eine ausreichende fachliche Expertise und ein adäquates Monitoring sichergestellt sind.

Schlüsselwörter

PlasmaphereseImmunadsorptionIntensivstationExtrakorporalSepsis

Plasmapheresis and immunoadsorption in the intensive care unit

Abstract

Over the last 40 years plasmapheresis technology and its indications for use have been continually evolving. With the growing incidence for autoimmune diseases, unsatisfactory therapeutic options, side-effects of drug therapy, economic relevance and apheresis, clinicians have been tending more towards selective plasmapheresis techniques through the use of immunoadsorption columns. Immunoadsorption is used to target specific disease-producing pathogens for removal during extracorporeal therapy. Evidence is accumulating for the use of plasmapheresis and immunoadsorption in several immune-mediated conditions in critically ill patients. The outlook for some emergencies continues to be desolate, however, and various therapies are used based on evidence from case reports and small case series even if randomized, controlled studies are still lacking for many diseases. The new therapies are relatively safe but careful monitoring is needed, because there is a potential for serious adverse events.

Keywords

PlasmapheresisImmunoadsorptionIntensive care unitExtracorporealSepsis

Plasmapherese und Immunadsorption sind extrakorporale Therapieverfahren, die aufgrund der vorhandenen Expertise und der apparativen Ausrüstung in der Regel von nephrologischen Abteilungen durchgeführt werden. Diese Behandlungsformen werden eingesetzt, wenn zirkulierende, krankheitsauslösende Faktoren identifiziert sind, die durch Plasmapherese oder Immunadsorption signifikant reduziert werden können. Der Einsatz beider Therapien auf der Intensivstation bei kritisch kranken Patienten erfordert ein hohes Maß an interdisziplinärer Zusammenarbeit und vor allem eine differenzierte Indikationsstellung, beinhaltet aber auch eine große therapeutische Chance.

Prinzipiell unterscheidet man die eigentliche Plasmapherese, d. h. die Entfernung von Plasma aus der Blutzirkulation mit Substitution von Nichtplasmabestandteilen wie z. B. 5% Humanalbumin- oder Elektrolytlösung, vom Plasmaaustausch. Im medizinischen Sprachgebrauch erfolgt oftmals eine Vermischung der Begriffe Plasmaseparation, Plasmapherese und Plasmaaustausch. Beim therapeutischen Plasmaaustausch werden in einem extrakorporalen Blutreinigungsverfahren großmolekulare Substanzen aus dem Plasma durch Plasmaseparation oder Zentrifugation entfernt. Es werden extrakorporal entfernte Plasmabestandteile durch große Mengen Frischplasma (FFP) ersetzt. Mit der Immunadsorption steht mittlerweile auch eine extrakorporale Therapiealternative zur Verfügung, bei der spezifisch pathogene Substanzen wie Immunglobuline aus dem Blut entfernt werden können. Da hierbei auf eine begleitende Substitution von Plasma verzichtet werden kann, findet dieses Verfahren zunehmend Verbreitung.

Unselektiver Plasmaaustausch – Plasmapherese

Die Substitution erfolgt in Abhängigkeit der Grunderkrankung mit 5%igem Humanalbumin (eigentliche Plasmapherese) oder mit FFP (eigentlicher Plasmaaustausch) bzw. mit einer Kombination aus beidem. Neben der Elimination pathogener Substanzen ist wie z. B. bei der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) ein Teil des therapeutischen Effekts auf die Substitution von FFP zurückzuführen, in dem ADAMTS 13 enthalten ist.

Da abgesehen von den potenziell pathogenen Faktoren auch Albumin, Fibrinogen und andere Gerinnungsfaktoren eliminiert werden, muss damit gerechnet werden, dass Gerinnungsstörungen auftreten, die dann die Substitution von Plasmaprodukten erforderlich machen. Zu beachten ist dabei, dass FFP teilweise unphysiologische Konzentrationen an Glukose (etwa 500 mg/dl), Elektrolyten (Natrium 171 mmol/l; Chlorid 73 mmol/l) und Lipoproteinen enthalten (Triglyzeride bis 521 mg/dl). Durch die Gabe von Frischplasmen treten nicht selten systemische Reaktionen wie Hypotonie, Dyspnoe, Temperaturanstieg, Hypokalziämie und metabolische Alkalose und selten Infektionserkrankungen wie Hepatitits B und C auf. Pro Behandlung werden etwa 50 ml/kg Körpergewicht Plasma ausgetauscht (3–5 l pro Behandlung). Das extrakorporale Volumen beträgt etwa 250 ml. Dies ist vor allem bei hämodynamisch instabilen Patienten relevant. Zwar ist ein peripher-venöser Zugang möglich, bei Patienten auf der Intensivstation sollte jedoch ein doppellumiger zentralvenöser Shaldon-Katheter verwendet werden. Die Antikoagulation erfolgt extrakorporal mit Zitrat oder mit unfraktioniertem Heparin oder auch durch Kombination beider Substanzen.

Selektiver Plasmaaustausch – Immunadsorption

Mit der Immunadsorption ist eine Entfernung von pathogenen Substanzen wie z. B. Immunglobulinen ohne Substitution von Plasma möglich. Bei der Immunadsorption wird durch Zentrifugation (oder ggf. durch Kapillarseparation) eine Plasmatrennung durchgeführt. Dieses Verfahren erfolgt in der Regel als sog. Primärseparation, d. h. es wird konsekutiv nach der Plasmaseparation eine Immunadsorption durchgeführt. Hierbei wird in Abhängigkeit des Systems das separierte Plasma über 2 Immunadsorptionssäulen geleitet. In der Regel wird etwa das 2,5-Fache des errechneten Plasmavolumens ausgetauscht. Bei 3 bis 4 Immunadsorptionen hintereinander können die Immunglobulinspiegel um mehr als 90% abgesenkt werden. Da die Immunadsorptionssäulen kostenintensive Systeme sind, kommt der adäquaten Antikoagulation insbesondere bei den Mehrfachsystemen eine besondere Bedeutung zu. Diese wird in der Regel mit einer Kombination aus Heparin- und Zitratantikoagulation durchgeführt. Bei der Behandlung von blutungsgefährdeten Patienten (Hemmkörperhämophilie, frisch operierte Patienten) kommt eine reine extrakorporale Antikoagulation (Antagonisierung von Heparin durch Protamin vor der Rückführung) zur Anwendung [23].

Indikationen

Über die extrakorporale Plasmatherapie findet man nur eine begrenzte Anzahl an prospektiv und kontrolliert durchgeführten Studien; häufig wurden nur Vergleiche mit historischen Kontrollen durchgeführt. Oft wurden Plasmapherese oder Immunadsorption erst dann eingesetzt, wenn alle konventionellen Therapieoptionen genutzt worden waren und die Patienten eine extrem schlechte Prognose aufwiesen. Die einzelnen Studien sind meist schwer vergleichbar, da in der Regel Patienten mit unterschiedlicher Schwere der Erkrankung und völlig differenten Schemata behandelt wurden. Dennoch lassen sich einige Indikationen und Empfehlungen ableiten. Die folgenden Ausführungen sind keineswegs vollständig, sondern es werden im Wesentlichen nur Krankheitsbilder behandelt, die oftmals den Einsatz einer Plasmatherapie oder einer Immunadsorption auf der Intensivstation notwendig machen. Auf Therapieoptionen wie z. B. der Desensibilisierung hochimmunisierter Nierentransplantatempfänger, der ABO-inkompatiblen Nierentransplantation oder der Therapie bei humoralen Rejektionen sei hier nicht näher eingegangen, da diese in der Regel, obwohl in der Routine etabliert, nicht auf Intensivstationen durchgeführt werden.

Hämatologische Erkrankungen

Thrombotisch thrombozytopenische Purpura – hämolytisch urämisches Syndrom

Die TTP ist eine Erkrankung, die charakterisiert ist durch Mikrothromben in der Mikrozirkulation, die zur Organdysfunktion in Gehirn, Nieren, Herz und Lunge führen. Zusätzlich kommt es zu Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie und Nierenversagen. Pathogenetisch findet sich bei der TTP in der Regel ein Mangel der von-Willebrand-Faktor (vWF)-spaltenden Esterase (ADAMTS 13). Dadurch bilden sich Von-Willebrand-Faktor-Multimere die eine intravasale Plättchenaggregation fördern [8]. Nach aktueller Datenlage ist der Plasmaaustausch die Therapie der Wahl. Erfolgversprechend sind bei dieser Indikation frühzeitige, hochfrequente und großvolumige Behandlungen, bis eine komplette Response erzielt ist. Als Substituat wird ausschließlich FFP verwendet. Typischerweise zeigt sich unter Plasmaaustauschtherapie bereits in der ersten Behandlungswoche ein Ansprechen auf die Therapie. Das Ansprechen auf eine Therapie (bis 80%) korreliert mit der LDH-Ratio (Serum-LDH am Tag 3 dividiert durch initiale LDH-Konzentration). Ein Wert unter 0,6 ist prognostisch günstig [16]. Eine Ausnahme stellen hier die Antikörper (AK)-vermittelten TTP-Erkrankungen dar (AK gegen ADAMTS 13): Hier kann die Immunadsorption durchaus eine Therapiealternative zum Plasmaaustausch sein. Im eigenen Kollektiv haben wir mehrere Patienten mit antikörpervermittelter TTP erfolgreich mit Immunadsorption und begleitender immunsuppressiver Therapie behandelt.

Hemmkörperhämophilie

Die Entwicklung von gegen Gerinnungsfaktoren (Faktor VIII, Faktor IX) gerichteten inaktivierenden AK zählt zu den am meisten gefürchteten Störungen der Blutgerinnung. Die angeborene Hämophilie betrifft weltweit etwa 1 von 10.000 Menschen. Am häufigsten ist die Hämophilie A mit Mangel an Faktor VIII, gefolgt von der Hämophilie B mit Mangel an Faktor IX. Die Inzidenz von Alloantikörpern wird bei schwerer Hämophilie A mit rund 30% angegeben, bei schwerer Hämophilie B mit etwa 3 bis 6%. Erworbene Hemmkörperhämophilien können spontan oder im Zusammenhang mit Ereignissen und Erkrankungen auftreten [15]. Die Immunadsorption erreicht durch hochfrequente und großvolumige Therapie eine hohe Elimination der AK (>99%), wodurch die Gerinnungsfaktorensubstitution nicht nur verringert, sondern je nach individueller klinischer Situation sogar komplett vermieden werden kann [30].

Nephrologische Erkrankungen

Goodpasture-Syndrom

Bei mehr als 90% der Patienten mit Goodpasture-Syndrom sind passager Anti-GBM-AK in der Zirkulation nachweisbar. Vor dem Einsatz von Cyclophosphamid sind mehr als 90% dieser Patienten niereninsuffizient geworden und in einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren verstorben. Obwohl es, basierend auf der Seltenheit der Erkrankung, nur kleine Studien zur Therapie der Anti-GBM-AK-Glomerulonephritis mittels Plasmapherese gibt, gilt diese doch als Goldstandard zur Therapie der Anti-GBM-AK-Glomerulonephritis mit Nierenversagen und pulmonalen Hämorrhagien, zusätzlich zu einer effektiven Immunsuppression. Die positiven Effekte einer Plasmapheresetherapie wurden in einer retrospektiven Analyse an 71 Patienten mit Anti-GBM-AK-Glomerulonephritis belegt [12]. Zum Einatz der Immunadsorption gibt es wenig Evidenz; Einzelfallberichte zeigen zum Teil noch widersprüchliche Ergebnisse [11]. Wir haben in unserem Zentrum mit der Immunadsorption sehr gute Erfahrungen in der Therapie des Goodpasture-Syndroms gemacht. Zu beachten ist unabhängig vom angewandten Aphereseverfahren eine initial aggressive Therapie mit täglichen Apheresebehandlungen mit einem hohen ausgetauschten Plasmavolumen (2,5facher Umsatz) über eine Dauer von etwa 14 Tagen.

ANCA-assoziierte Vaskulitiden

Frühere Studien zum Einsatz der Plasmapherese bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden konnten keinen entscheidenden Vorteil bei zusätzlichem Einsatz zur konventionellen immunsuppressiven Therapie zeigen. Allerdings gibt es inzwischen Hinweise darauf, dass zumindest bei Patienten mit schwerer renaler Beteiligung die Plasmapherese die Chance auf die Erholung der Nierenfunktion vergrößert [9]. Im Einzelfall können Patienten mit sehr schweren klinischen Verläufen (pulmorenales Syndrom, alveoläre Hämorrhagien) zum Teil erheblich von einer Plasmapherese profitieren [10]. Ähnlich wie die Plasmapherese hat möglicherweise auch die Immunadsorption positive Effekte bei Patienten mit schwer verlaufender ANCA-assoziierter Vaskulitis. Eine Untersuchung von Stegmayr et al. verglich Plasmapherese und Immunadsorption bei Patienten mit RPGN, wobei 33 von 44 Patienten die RPGN auf dem Boden einer ANCA-assoziierten Vaskulitis hatten. Unabhängig von der Behandlungsmodalität (Plasmapherese oder Immunadsorption) zeigten die meisten Patienten ein gutes klinisches Ansprechen auf diese Therapien [24].

Systemischer Lupus erythematodes

Autoantikörper wie z. B. AK gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) sowie zirkulierende Immunkomplexe spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und korrelieren zumindest teilweise mit der Krankheitsaktivität. Daher erscheint, zusätzlich zur immunsuppressiven Therapie, eine Elimination dieser Faktoren mittels eines Aphereseverfahrens sinnvoll. Eine große multizentrische Studie konnte jedoch hinsichtlich klinischer Endpunkte keine Überlegenheit der Plasmapherese zusätzlich zu konventioneller Immunsuppression zeigen [13]. Ein positiver Effekt der Plasmapheresetherapie scheint aber bei einzelnen Untergruppen zu bestehen, nämlich bei Patienten mit rapid-progredienter Glomerulonephritis (RPGN), pulmonalen Hämorrhagien oder schwerem Antiphospholipidantikörpersyndrom sowie bei solchen, die auf konventionelle Immunsuppression nicht angesprochen haben [19]. Zur Immunadsorption bei SLE gibt es nur Einzelfallberichte oder kleine Fallserien von einzelnen Zentren. Diese Berichte zeigen zumeist eine effektive Reduktion der jeweiligen AK sowie ein gutes klinisches Ansprechen. Eine randomisierte Studie bei 20 Patienten mit SLE verglich die Wirksamkeit zweier verschiedener Adsorptionssäulen (Immunosorba® vs. Ig-Therasorb®). Beide Gruppen zeigten in 80% der Fälle ein klinisches Ansprechen nach einem Monat [7]. Obwohl keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vorliegen, muss die Immunadsorption aufgrund dieser positiven Fallserien bei Patienten mit SLE und lebensbedrohlichem Verlauf, bei schwerer Nierenbeteiligung, bei diffuser pulmonaler Hämorrhagie, schwerer neurologischer Beteiligung, schwerem Antiphospholipidantikörpersyndrom sowie bei solchen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen entweder Kontraindikationen gegen eine konventionelle immunsuppressive Therapie bestehen oder bei denen die konventionelle immunsuppressive Therapie versagt hat [26].

Neurologische Erkrankungen

Guillain-Barré-Syndrom

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist charakterisiert durch eine akut bzw. subakut verlaufende entzündliche, demyelinisierende periphere Polyneuropathie, die mit einer Tetraparese einhergeht und in 20 bis 25% der Fälle eine maschinelle Langzeitbeatmung erforderlich macht. Die Mortalität liegt bei 5 bis 10%. Die Pathogenese ist noch weitgehend unklar; verschiedene humorale Faktoren werden als Auslöser der Erkrankung vermutet. Durch Plasmaaustausch kommt es zu einem rascheren Abklingen der neurologischen Symptome und zu einer kürzeren Beatmungsdauer [20]. Ein Vergleich von Plasmaaustausch mit intravenöser Immunglobulingabe (IVIG) ergab, dass beide Therapieverfahren nicht nur ähnliche Kosten verursachen, sondern in der Regel auch in einer vergleichbaren Frequenz zur Besserung der neurologischen Symptomatik führen [25]. Beim akuten GBS sollte möglichst frühzeitig mit dem Plasmaaustausch begonnen werden. Zusätzlich sollten mindestens 50 ml Plasma pro kg Körpergewicht initial im täglichen Intervall ausgetauscht werden. Galldiks et al. konnten bei 30 GBS-Patienten mit schwerem, intensivstationspflichtigem Verlauf verglichen mit IVIG eine gleichwertige Remmissionsrate unter Immunadsorption zeigen. Eine additive IVIG-Substitution zur Immunadsorption erbrachte hier ebenfalls keinen Benefit [6].

Myasthenia gravis

Die Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der bei 85% der Patienten AK gegen Acetylcholinrezeptoren nachweisbar sind [27]. Die Menge der vorliegenden AK korreliert für den einzelnen Patienten mit der klinischen Symptomatik; es bestehen aber enorme interindividuelle Unterschiede. Nach Versagen der konventionellen medikamentösen Therapie bzw. bei Auftreten eines krisenhaften Krankheitsverlaufs ist die Plasmapherese eine erfolgversprechende Therapieoption [3], wobei eine hohe Behandlungsfequenz mit einem entsprechenden Austauschvolumen überlegen ist. Positive Erfahrungen wurden auch mit der Immunadsorption gemacht. Insbesondere zeigt sich eine Überlegenheit der Verfahren gegenüber der Gabe von IVIG: Liu et al. Konnten gegenüber IVIG-behandelten Patienten in 40 Fällen eine schnellere Remission und weniger Beatmungspflichtigkeit bei den mit Plasmapherese oder Immunadsorption behandelten Patienten zeigen [14].

Multiple Sklerose

Wenige Daten von unkontrollierten Studien lassen einen positiven Effekt von Plasmapheresebehandlungen auf den Verlauf der Multiplen Sklerose (MS) vermuten [28]. Zur Immunadsorption bei MS gibt es keine klaren Daten. Einzelne Studien konnten einen Benefit insbesondere bei steroidrefraktärer MS zeigen [17]. Eine interessante Indikation für die Immunadsorption wurde von Wenning et al. beschrieben: Sie behandelten einen Patienten mit Multipler Sklerose, der nach 12-monatiger Therapie mit Natalizumab, einem monoklanelem α4-Integrin-Inhibitor, eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) entwickelte, erfolgreich mit Immunadsorption [29]. Die PML ist eine unter Therapie mit monoklonalen AK auftretende Erkrankung, die durch das JC-Virus ausgelöst wird.

Kardiologische Erkrankungen

Dilatative Kardiomyopathie

Die Indikation zur Immunadsorption bei dilatativer Kardiomyopathie (DCM) wird kontrovers diskutiert. Bei Patienten mit DCM lassen sich Auto-AK gegen den β1-Adrenorezeptor (30–90%), muskarinerge Rezeptoren (M2, 35%) oder gegen beide Rezeptoren (57%) nachweisen. Klinische Studien mit limitierter Fallzahl zeigen eine therapeutische Wirksamkeit der Immunadsorption mit initialer Besserung der kardialen Pumpfunktion [5]. Müller et al. konnten eine Steigerung der Ejektionsfraktion bei gleichzeitigem Abfall der β1-Auto-AK um 93,2% innerhalb von 3 Monaten unter Immunadsorption zeigen [18]. Optimaler Zeitpunkt und Patientenselektion sind letztlich noch unklar.

Sepsis

Der Einsatz von Plasmapherese und mehr noch Immunadsorption bei Sepsis und septischem Schock wird aufgrund der unübersichtlichen Studienlage kontrovers diskutiert. Sowohl erste Tierversuche als auch erste Applikationen am Menschen lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Zwar konnten inflammatorische Mediatoren (z. B. TNF) signifikant reduziert werden – das Outcome der Patienten blieb jedoch nahezu unverändert [2]. Einige Autoren beschreiben eine Verbesserung der Hämodynamik [21], während andere Studien keinen Unterschied in der hämodynamischen Stabilität zeigen konnten [1]. Es gibt Hinweise für eine Verbesserung der dissiminierten intravasalen Gerinnung. Eine randomisiert kontrollierte prospektive Studie mit insgesamt 106 Patienten zeigte keinen signifikanten Mortalitätsunterschied zwischen Standardtherapie und additiver Plasmapherese [4]. Eine ausreichende Evidenz, die Plasmapherese als Teil der Sepsistherapie zu empfehlen, kann demzufolge bisher nicht abgeleitet werden.

Zur Immunadsorption gibt es fast keine Daten. Eine prospektive randomisierte Studie mit 33 Patienten zeigt zumindest eine hämodynamische Verbesserung und eine Abnahme der Entzündungsmediatoren (z. B. Interleukin 6) nach kurzer Behandlungsdauer [22].

Fazit

Mit der Plasmapherese und mit der immer spezifischer werdenden Immunadsorption ist es möglich, Erkrankungen zu therapieren, die auf herkömmliche Immunsuppression nur vermindert ansprechen. Neben den klassischen Indikationen wie z. B. GBS, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), TTP, Hemmkörperhämophilie kommt dem therapeutischen Plasmaaustausch auch bei der Behandlung kritisch kranker Patienten mit schweren oder therapierefraktären Verläufen bei Autoimmunerkrankungen wie z. B. dem pulmorenalen Syndrom bei Vaskulitiden wachsende Bedeutung zu. Mit der Immunadsorption steht nun auch eine spezifischere Therapie z. B. für die dilatative Kardiomyopathie, die myasthene Krise oder das Goodpasture-Syndrom zur Verfügung.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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