Der Diabetologe

, Volume 9, Issue 3, pp 210–216

„Post-stroke“-Hyperglykämie

Persistierende Hyperglykämie beim akuten Schlaganfall

Authors

    • Neurologische KlinikUniversitätsklinikum Erlangen
  • M. Köhrmann
    • Neurologische KlinikUniversitätsklinikum Erlangen
  • S. Schwab
    • Neurologische KlinikUniversitätsklinikum Erlangen
Leitthema

DOI: 10.1007/s11428-012-0950-x

Cite this article as:
Sauer, E., Köhrmann, M. & Schwab, S. Diabetologe (2013) 9: 210. doi:10.1007/s11428-012-0950-x
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Zusammenfassung

Bei Patienten mit ischämischem Hirninfarkt ist die Hyperglykämie in der Akutphase ein häufiges Phänomen, das bei 40–70 % der Betroffenen, auch ohne bekannten Diabetes mellitus, auftritt. Die Glukosedysregulation persistiert meist für etwa 24–72 h. Ursächlich sind u. a. eine relative Insulinresistenz und Stresshyperglykämie im Rahmen der akuten zerebralen Ischämie. Immer noch wird kontrovers diskutiert, ob diese „Post-stroke“-Hyperglykämie (PSH) Ursache oder Folge eines ungünstigen Schlaganfallverlaufs ist. Aktuell gilt die PSH als unabhängiger Prädiktor für schlechteres funktionelles Outcome und erhöhte Mortalität nach einem Schlaganfall. Aus diesem Grund rückt sie als therapeutisches „target“ immer mehr in den Vordergrund. Die Studienlage zur Therapie ist limitiert. Zudem gelang es bisher nicht, die Wirksamkeit einer schnellen, intensivierten Insulintherapie beim akuten Schlaganfall nachzuweisen, mitbedingt durch Mängel in der Methodik und auftretende iatrogene Hypoglykämien. Bis die Ergebnisse neuerer Studien vorliegen, wird in Zusammenschau der aktuellen Leitlinien zu einem vorsichtigen Blutzuckermanagement mit Toleranz von Werten bis etwa 7,8–10,0 mmol/l geraten.

Schlüsselwörter

Zerebraler InfarktIschämieDiabetes mellitusInsulinHypoglykämie

Post-stroke hyperglycemia

Persistent hyperglycemia in acute stroke

Abstract

Post-stroke hyperglycemia (PSH) occurs in 40–70 % of patients with acute ischemic stroke, even in patients without known diabetes mellitus. Glucose dysregulation persists for approximately 24–72 h after stroke onset and is probably caused by a relative insulin resistance and stress hyperglycemia due to acute ischemia. Controversy still exists whether PSH is the cause or result of an unfavourable stoke course but is currently held to be a predictor of worse stroke outcome. Most studies showed a deleterious effect of PSH as it was independently associated with increased mortality and poorer functional outcome. Until now randomized trial data remain limited and offer no strong support for aggressive insulin interventional therapy in stroke most likely because of different treatment regimens and the risk of hypoglycemic episodes without closed monitoring. Until further trial data are available consensus guidelines are generally conservative for blood glucose levels up to approximately 7.8–10.0 mmol/l.

Keywords

Cerebral infarctionIschemiaDiabetes mellitusInsulinHypoglycemia

Trotz aller Präventions- und Therapiestrategien steigen mit zunehmender Schlaganfallinzidenz aufgrund der sich verändernden Altersstruktur der Bevölkerung auch die Kosten für Akut- und Folgebehandlung. Daher sind neue Interventionen zur Reduktion des Infarktwachstums und zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses von immenser Bedeutung. Ein Faktor, der zu einer Verschlechterung des Outcomes nach ischämischem Schlaganfall entscheidend beizutragen scheint, ist die Hyperglykämie direkt nach dem Ereignis („Post-stroke-Hyperglykämie“, PSH). Diese ist sowohl bei Patienten mit zugrunde liegendem Diabetes mellitus als auch bei Patienten ohne Zuckerstoffwechselstörung zu beobachten.

Bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall bestehen zumeist multiple kardiovaskuläre Risikofaktoren. Ein Diabetes mellitus wird bei etwa 15–35 % der Betroffenen [1, 2] beobachtet. Die PSH-Inzidenz variiert in den verschiedenen Studien je nach verwendeten Grenzwerten (meist > 7,2 mmol/l) zwischen 40 und 70 % [3]. Bekannter Diabetes mellitus, insuläre Ischämie und erhöhtes Patientenalter gelten als unabhängige Prädiktoren für das Auftreten einer PSH [1].

Glukoseverlauf und -grenzwerte

Sämtliche Angaben zu Verlauf und Grenzwerten beruhen auf Studien mit teils stark divergierenden Messmethoden, Messintervallen und Definitionen einer Hyperglykämie. Die Glukosedysregulation persistiert meist für etwa 24–72 h nach dem Akutereignis [1, 4, 5]. Die wenigen Studien, die eine kontinuierliche s.c.-Glukose-Messung durchführten [1, 4], detektierten eine frühe und eine späte hyperglykämische Phase ≥ 7 mmol/l nach dem Schlaganfall (7–14 resp. 48–88 h nach Indexereignis, [1]). Der vermutete toxische Glukosegrenzwert liegt bei etwa 7(6–8) mmol/l [4].

Ursachen

Ursächlich für die PSH ist in erster Linie ein Diabetes mellitus, der meistens bekannt war. Daneben scheinen die im Rahmen der zerebrovaskulären Erkrankung ausgelöste neuroendokrine Stressreaktion und immunmodulatorische Effekte Rollen zu spielen (Abb. 1), die autonome, hormonelle und metabolische Veränderungen sowie eine Störung der glukoseregulierenden Zentren in Hypothalamus und Hirnstamm [3, 6] bedingen. Vor allem Ischämien im Inselkortex sind mit einer erhöhten PSH-Rate assoziiert [7]. Die genauen Hintergründe sind jedoch noch nicht bekannt [6]. In Abb. 1 sind mögliche Faktoren für das Auftreten einer PSH dargestellt.

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Abb. 1

Entwicklung einer Hyperglykämie beim akuten Schlaganfall. (Adaptiert nach [6])

Folgen

Das Gehirn ist ein stark glukoseabhängiges Organ; Glukoseschwankungen sollten beim akuten Schlaganfall also unbedingt vermieden werden.

Pathomechanismen

Der ungünstige Effekt einer PSH auf den Krankheitsverlauf beim akuten Schlaganfall wird über verschiedene pathomechanische Schritte vermittelt. Weder Ätiologie noch die genauen pathophysiologischen Abläufe der zerebralen Glukotoxizität sind vollständig verstanden; systemische und direkt neurotoxische Prozesse werden diskutiert [6]. Außerdem spielen bei einer Hyperglykämie erhöhter oxidativer Stress (Superoxidradikalanstieg), proinflammatorische Vorgänge [über „nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells“ (NF-κB) gesteigerte postkapilläre Leukozytenadhäsion und gestörter Blutfluss sowie Zytokinanstieg], abnorme Gefäßreaktivität und erhöhte Koagulationsneigung wichtige Rollen (Abb. 2; zusammengefasst in [6]).

Die Hyperglykämie verhindert die erfolgreiche Rekanalisation des zugrunde liegenden Gefäßverschlusses.

Diese stellt eine der wichtigsten Voraussetzungen für ein gutes Outcome dar ([8]; Abb. 2). So werden eine verminderte Wirkung nach systemischer Thrombolyse durch die direkte Antagonisierung von endogenem und rekombinantem gewebespezifischem Plasminogenaktivator sowie erhöhte Werte des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 vermittelt [8]. Eine Langzeitbelastung dagegen, gemessen am HbA1c, scheint die fibrinolytischen Prozesse nach Thrombolyse nicht negativ zu beeinflussen, jedoch durch chronische Gefäßschäden eine erhöhte Blutungsneigung z. B. nach Thrombolyse zu bedingen [8].

In der Ischämiezeit, also der Zeit, die großes Potenzial zur Neuroprotektion bietet und in der Hirngewebe durch entsprechende Therapiemaßnahmen geschützt werden kann, kommt es unter Hyperglykämie zu einer beeinträchtigten zerebralen Perfusion (Abnahme des zerebralen Blutvolumens, gestörte zerebrale Autoregulation und Mediatorenwirkung; Abb. 2; [4, 8]). Schon Tierstudien zeigten, dass durch diese Prozesse unter Hyperglykämie eine beschleunigte Umwandlung von Penumbra- in Infarktgewebe und somit ein schnelleres Infarktwachstum in der Ischämiephase auftritt [9]. Auch Magnetresonanztomographie(MRT)-Studien an Menschen fanden ein beschleunigtes Infarktwachstum [4]. Besonders Glukosewerte ≥ 7 mmol/l waren unabhängig mit einem größeren Infarktvolumen assoziiert [4].

Zusätzlich führt eine hyperglykämische Stoffwechsellage selbst nach erfolgreicher Reperfusion zu einer weiteren, paradoxen Vergrößerung der zerebralen Läsion. Direkte Zellschäden, Störung der Blut-Hirn-Schranke mit konsekutiver Ödemprogression und verstärkte Inflammationsprozesse tragen dazu bei (Abb. 2; [6]). Patienten mit höheren Glukosewerten bei Krankenhausaufnahme weisen im Verlauf zudem mehr hämorrhagisch-transformierte Ischämien auf [10].

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Abb. 2

Auswirkungen einer Hyperglykämie auf den Verlauf bei akuter zerebraler Ischämie. PSH „Post-stroke“-Hyperglykämie. (Adaptiert nach [6])

Einfluss auf das klinische Outcome

Immer wieder wird diskutiert, ob eine Hyperglykämie beim Schlaganfall wirklich Ursache für ein schlechteres Outcome ist oder eher ein Marker für die Schwere des Schlaganfalls an sich. Dennoch konnte in zahlreichen Arbeiten belegt werden, dass neben Schwere des Schlaganfalls, Alter und Vorerkrankungen des Patienten eine hyperglykämische Stoffwechsellage als unabhängiger Faktor maßgeblich zu höherer Morbidität und Mortalität nach zerebraler Ischämie beiträgt, selbst nach systemischer Thrombolyse [3, 10]. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und Outcome J-förmig verläuft; hierbei waren sowohl Werte von < 3,7 mmol/l als auch > 7,3 mmol/l ungünstig [11]. Besonders betroffen sind Patienten ohne bekannten Diabetes mellitus [3], mit andauernder Hyperglykämie oder kortikaler Ischämie [6].

Intensivierte Insulintherapie

Studienergebnisse

Basierend auf den oben beschriebenen Beobachtungen ist theoretisch für den positiven Verlauf nach einem akuten Schlaganfall das Erreichen einer schnellen und andauernden Normoglykämie, z. B. mit einer intensivierten Insulintherapie (IIT), essenziell. Wenn möglich, sollte diese noch vor der eigentlichen Schlaganfalltherapie und zu einem Zeitpunkt erreicht werden, an dem noch viel potenziell rettbares Gewebe vorhanden ist. Bisherige Arbeiten zur strikten Glukosesenkung bei zerebraler Ischämie lieferten jedoch kontroverse Ergebnisse, die aktuell keine einheitliche Empfehlung für eine IIT zulassen.

Schon früh bestätigten zwar einige randomisierte Studien die Sicherheit von Glukose-Kalium-Insulin(GKI)-Infusionen [12, 13]. Bruno et al. [14] behandelten 46 Schlaganfallpatienten nebenwirkungsarm und effektiv mit Insulin i.v. für 72 h [Treatment of hyperglycemia in ischemic stroke (THIS) Study]. Weitere kleinere Studien führten Insulininfusionen mit den Zielglukosewerten 5–7,8 mmol/l (für 48 h, n = 25, [15]), 3,9–6,1 mmol/l [für 24 h, n = 74, Glucose Regulation in Acute Stroke Patients (GRASP) Trial, [16]] oder 4,5–7 mmol/l (für 24 h, n = 50, [17]) durch. Die neuere Studie Efficacy and Safety of Continuous Intravenous Versus Usual Subcutaneous Insulin in Acute Ischemic Stroke (INSULINFARCT, n = 180), die über 24 h eine IIT mithilfe von Insulininfusionen (Zielglukosewert < 7 mmol/l) mit der s.c.-Standard-Insulingabe verglich, wies trotz effektiver Glukosekontrolle ein größeres MRT-detektiertes Infarktwachstum nach [18]. Funktionelles Outcome, Todesrate und Häufigkeit schwerer unerwünschter Ereignisse nach 3 Monaten waren nicht signifikant unterschiedlich. Für signifikante Effekte auf das klinische Outcome war die „power“, wie schon in den meisten Studien zur IIT zuvor, aber nicht ausreichend.

Die bisher größte, randomisierte prospektive Multizenterstudie (UK Glucose Insulin in Stroke Trial, GIST-UK, [19]), in der 933 Patienten für 24 h nach Schlaganfallbeginn mit einer GKI-Infusion vs. einer Natriumchloridinfusion behandelt wurden, konnte keine signifikanten Unterschiede bezüglich Mortalität oder funktionellem Outcome nach 90 Tagen belegen. Aufgrund der Mängel in Methodik und Design sind diese Ergebnisse jedoch mit Vorbehalt zu interpretieren. Kritikpunkte betreffen die schleppende Rekrutierung und den dadurch nötigen vorzeitigen Studienabbruch, den Ausschluss von Patienten mit Diabetes mellitus und vorbestehender Insulintherapie, die heterogene Population (Patienten mit zerebraler Ischämie und Blutung), den späten Therapiebeginn (etwa 13–14 h nach Schlaganfallbeginn), die kurze Therapiedauer (24 h) und die ineffiziente Glukosekontrolle (mittlere Differenz 0,57 mmol/l, p < 0,001). Möglicherweise spielte auch die signifikante Blutdruckreduktion in der Therapiegruppe als Störfaktor eine Rolle (mittlere Differenz 9 mmHg, p < 0,0001, [19]).

Ob eine IIT wirklich das klinische Outcome verbessert, ist weiterhin unklar. Ergebnisse noch laufender Studien bleiben abzuwarten. Zukünftig ist bei der Studienplanung auf eine effiziente Glukosekontrolle und einen frühen Therapiebeginn zu achten.

Risiken

Als größte Herausforderung in der akuten und längerfristigen Behandlung einer Hyperglykämie oder eines Diabetes mellitus gilt die Abwägung der strengen Glykämiekontrolle bei gleichzeitiger Vermeidung gefährlicher Hypoglykämien. Studienprotokolle variieren bezüglich ihrer Messintervalle (etwa alle 1–4 h) und Messmethoden (arteriell, venös oder kapillär). Hinzu kommen Mängel in Planung und Methodik sowie iatrogen ausgelöste Hypoglykämien, die das Outcome erheblich mitbeeinflussen können. Dies wird auch dadurch verdeutlicht, dass anfänglich positive Studienergebnisse (signifikante Reduktion der Mortalität unter IIT mit Glukosezielparametern von 4,4–6,1 mmol/l bei 1548 chirurgischen Intensivpatienten, [20]) durch andere, große, multinationale Studien an Intensivpatienten nicht bestätigt werden konnten [Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation(NICE-SUGAR) Study: n = 6104, unter IIT sogar Anstieg der Mortalität, mitbedingt durch das vermehrte Auftreten kritischer Hypoglykämieereignisse ≤ 2,2 mmol/l, 6,8 % vs. 0,5 %, p < 0,001, [21]).

Hypoglykämierisiko bei Schlaganfall und intensivierter Insulintherapie mindestens 30 %

Das Hypoglykämierisiko unter IIT speziell beim Schlaganfall wird in der Literatur im Durchschnitt mit mindestens 30 % angegeben, je nach verwendeten Grenzwerten (moderat < 3–3,5 mmol/l, schwer < 2,2 mmol/l, [6]). In der GIST-UK-Studie traten insgesamt 15,7 % Hypoglykämien (< 3,9 mmol/l, [19]) und in der GRASP-Studie 30 % (< 3,1 mmol/l, [16]) auf. Sämtliche Episoden verliefen hier zwar klinisch asymptomatisch; dies schließt einen Effekt auf das Outcome dennoch nicht aus [16]. In der INSULINFARCT-Studie wurde unter IIT trotz intensivmedizinischer Überwachungsbedingungen ebenfalls eine erhöhte Hypoglykämierate < 3 mmol/l detektiert (5,7 vs. 0 %, laut Autoren asymptomatische Episoden). Wird die Grenze bei ≤ 3,6 mmol/l gesetzt, waren es sogar 19,5 vs. 1,1 % (30 vs. 1 Episode, [18]).

McCormick et al. [22] fanden in ihrer randomisierten, placebokontrollierten Arbeit unter GKI-Infusion innerhalb 24 h (n = 40) bei persistierendem Gefäßverschluss ausgedehntere zerebrale Infarkte im MRT nach 7 Tagen. Allerdings war der durchschnittliche Therapiebeginn mit 20 h nach Indexereignis wohl zu spät, um einen positiven Effekt aufzuzeigen. Auch hier spielten iatrogene Hypoglykämien < 4 mmol/l (76 %, meist asymptomatisch) eine Rolle.

Die frühe, kontinuierliche und bevorzugt enterale Ernährung verbesserte beim akuten Schlaganfall die Wirksamkeit der glykämischen Kontrolle und reduzierte das Auftreten hypoglykämischer Episoden [23]. Die Befürchtung, unter IIT Hypoglykämien auszulösen, die im Rahmen des bisherigen Standardmonitorings oft unerkannt bleiben, führte dazu, dass größere Studien zur IIT bei Schlaganfall nicht mehr im erwünschten Maß initiiert wurden.

Kontinuierliches Glukosemonitoring

Punktuelle Messungen können weder den Hyperglykämieverlauf nach einem Schlaganfall noch Hypoglykämieepisoden während einer IIT adäquat überwachen. Bisher wurde in den meisten Studien keine kontinuierliche Glukoseüberwachung durchgeführt. Die minimal-invasive s.c.-Messung der interstitiellen Glukose wäre eine elegante und hilfreiche Methode, um Blutzuckerentgleisungen frühzeitig zu erkennen, behandeln und vielleicht sogar zu verhindern. Für ambulante Diabetespatienten [24] und im kleineren Maßstab für stationäre internistische Intensivpatienten [25] liegen bezüglich Sicherheit, Durchführbarkeit und Reliabilität bereits überzeugende Daten vor. Kleinere Studien beim akuten Schlaganfall bestätigten die Anwendbarkeit der Methode [1, 4], große Outcome-Untersuchungen gibt es allerdings noch nicht.

Praktische Empfehlungen

Internationale Leitlinien sind sich einig, dass eine schwere Hyperglykämie nach Schlaganfall behandelt werden sollte und iatrogene Hypoglykämieepisoden zu vermeiden sind (Tab. 1; [26, 27]). Ein Konsens bezüglich Häufigkeit der Glukosekontrollen, Grenzwerten zu Therapiebeginn bzw. -ende sowie der Art der Glukosesenkung (Glukoseinfusion, GKI-Infusion, s.c.-Glukose-Gabe) existiert nicht. Protokolle mit GKI-Infusionen [16, 19, 22], Insulininfusionen [5, 14, 17, 23] oder s.c.-Applikation werden beschrieben. Die GKI-Infusionen sind relativ unflexibel, möglicherweise per se eher ungünstig und wohl weniger wirksam als Insulininfusionen [5, 15]. Die s.c.-Gaben sind zwar einfacher zu handhaben, aber weniger schnell und effektiv als Infusionen. Einige Autoren empfehlen Zielwerte von 6,7–8,3 mmol/l für etwa 3 bis 5 Tage bei Patienten ohne Diabetes mellitus und mit nichtlakunärer Ischämie [28] oder präprandiale Werte von 4–6 mmol/l und postprandiale Werte von 5,5–8,0 mmol/l [29].

Insulininfusionen nur unter spezieller Überwachung durchführen

Für die optimale Umsetzung sämtlicher Regimes werden geschulte Mitarbeiter benötigt; vor allem Insulininfusionen sollten nur unter spezieller Überwachung (Blutzuckerkontrollen mindestens alle 1–2 h) durchgeführt werden.

Tab. 1

Empfehlungen der Leitlinien bei „Post-stroke“-Hyperglykämie

Deutsche Gesellschaft für Neurologie [30]

– Regelmäßige Blutzuckerkontrollen

– Insulingabe ab > 11,1 mmol/l, bevorzugt mit Altinsulin s.c. (ab 11,1 mmol/l: 4–6 IE; ab > 14 mmol/l: 6–8 IE; ab 16,7 mmol/l: 8–12 IE)

– Gabe über Perfusor (1–4 IE/h) „selten notwendig“; indiziert bei > 6 Bolusgaben/Tag mit 1- bis 2-stündlichen Blutzuckerkontrollen

Europäische Schlaganfallorganisation [27]

– Insulingabe ab > 10 mmol/l

– Vermeidung von Glukoseinfusionen in den ersten 24 h nach einem Schlaganfall

American Heart Association [26]

– Insulingabe ab > 7,8–10,2 mmol/l

– Engmaschige Glukosekontrollen, eventuell Glukose-/Kaliumzusatz erwägen

Fazit für die Praxis

  • Seit vielen Jahren ist der schädigende Einfluss einer PSH beim Schlaganfall bekannt; zahlreiche Studien bestätigten einen Zusammenhang mit schlechterem Outcome nach einem Schlaganfall. Die genauen pathophysiologischen Vorgänge sind größtenteils noch ungeklärt.

  • Prinzipiell ist eine rasche und andauernde Normoglykämie (24–72 h) sinnvoll. Bei Behandlung der Hyperglykämie, z. B. mit Insulininfusionen, muss besonders auf ausreichend häufige Kontrollen zur Vermeidung iatrogener, gefährlicher Hypoglykämien geachtet werden.

  • Weitere Studien sind nötig, um den tatsächlichen Einfluss einer strikten Glukosekontrolle auf das Outcome zu analysieren und bessere Aussagen zu Zielparametern (in der Zusammenschau aktueller Leitlinien etwa < 7,8–10 mmol/l) zu erhalten.

  • Das kontinuierliche Glukosemonitoring kann hier zukünftig einen entscheidenden Beitrag leisten.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin gibt für sich und ihre Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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