Der Diabetologe

, Volume 9, Issue 1, pp 25–32

Hypoglykämien und zentrales Nervensystem

Authors

    • Klinik für NeurologieKlinikum Nürnberg
Leitthema

DOI: 10.1007/s11428-012-0911-4

Cite this article as:
Erbguth, F. Diabetologe (2013) 9: 25. doi:10.1007/s11428-012-0911-4

Zusammenfassung

Aufgrund seines hohen Glukosebedarfs ist das menschliche Gehirn gegenüber Hypoglykämien sehr vulnerabel. Im Rahmen einer akuten Hypoglykämie kommt es bei Blutglukosewerten <2,78 mmol/l (<50 ml/dl) zu Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma und zu Krampfanfällen. Zerebrale Regulationsmechanismen tragen nach rezidivierenden Hypoglykämien zur Ausbildung einer Hypoglykämiewahrnehmungsstörung bei. Jede schwere Hypoglykämie mit Symptomen der Neuroglukopenie kann das Gehirn nachhaltig schädigen. Das Ausmaß, an dem Hypoglykämien an der Verdoppelung des Demenzrisikos bei Menschen mit Diabetes ursächlich beteiligt sind, ist nicht eindeutig zu bestimmen. Bei Typ-1-Diabetes-Patienten führen eher Hyper- als Hypoglykämien zu kognitiven Beeinträchtigungen; in Längsschnittuntersuchungen fand sich bis ins mittlere Lebensalter keine eindeutige kognitive Beeinträchtigung durch rezidivierende Hypoglykämien. Dies schließt nicht aus, dass erst im späteren Lebensalter eine erhöhte Demenzrate resultieren könnte. Bei älteren Typ-2-Diabetes-Patienten besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und Demenz: Schwere Hypoglykämieepisoden erhöhen wahrscheinlich das Risiko kognitiver Defizite, und gleichzeitig erhöhen kognitive Defizite bei älteren Typ-2-Diabetes-Patienten das Risiko für schwere Hypoglykämien.

Schlüsselwörter

DiabetesHirnfunktionDemenzKognitionAdaptation, physiologisch

Hypoglycemia and the central nervous system

Abstract

Due to its high energy demand the human brain is extremely vulnerable to hypoglycemia and below a blood sugar threshold of 2.78 mmol/l (50 mg/dl) impairment of consciousness and seizures occur. After recurrent episodes of hypoglycemia, changes in the counter regulation of cerebral processed hypoglycemia appear which are responsible for the development of disturbances in the perception of hypoglycemia. The causal role of hypoglycemia episodes for a doubling of the dementia rate in type 1 and type 2 diabetes cannot clearly be determined. In type 1 diabetes hyperglycemia is more responsible for cognitive impairment than hypoglycemia. Long-term studies did not identify hypoglycemia-related cognitive deterioration until the midlife decade; however, it cannot be excluded that the dementia risk in old age is increased. In type 2 diabetes there exists a bidirectional relationship between hypoglycemia and dementia: severe recurrent episodes of hypoglycemia increase the risk of cognitive impairment and simultaneously, cognitive dysfunction increases the risk of hypoglycemia episodes.

Keywords

DiabetesBrain functionDementiaCognitionAdaptation, physiological

Das Gehirn als komplexestes Organ mit etwa 100 Mrd. Nervenzellen beansprucht im körperlichen Ruhezustand ca. ein Viertel des Gesamtenergiebedarfs, obwohl seine Masse nur ca. 2% des Körpergewichts entspricht. Gleichzeitig verfügt es über keine eigenen Glukosespeicher oder Möglichkeiten der Glukoneogenese, sodass der funktions- und strukturerhaltende Stoffwechsel der Gehirnzellen, einschließlich der Bereitstellung von Neurotransmittern, unmittelbar von einer ausreichenden Glukoseversorgung im Rahmen der Hirnperfusion abhängt.

Sinkt der Blutglukosespiegel unter kritische Grenzbereiche, zeigen sich nacheinander die Hypoglykämiesymptome der autonomen sympathikoadrenergen Gegenregulation und der neuronalen Deprivation (Neuroglukopenie, [25]; s. Beitrag von Kern in diesem Heft).

Bei Kindern besteht in der Phase der Gehirnreifung zwischen dem 3. und 8. Lebensjahr ein doppelt so hoher zerebraler Glukosebedarf wie später ab dem 19. Lebensjahr. Daher können sich Hypoglykämien bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-1-Diabetes in der Phase der Gehirnreifung sowohl akut als auch langfristig besonders negativ auswirken.

Neben der Rolle des „Opferorgans“ ist das Gehirn „Melde- und Vermittlerorgan“

Neben der Rolle des vulnerablen „Opferorgans“ im Rahmen einzelner oder rezidivierender Hypoglykämien ist das Gehirn jedoch als neuronales „Melde- und Vermittlerorgan auch an der (Gegen-)Reaktion auf die Hypoglykämie“ beteiligt. Beispielsweise modifiziert das Gehirn unter Verarbeitung hormoneller Signale die Reaktionen auf rezidivierende Hypoglykämie im Sinne einer Glukosewahrnehmungsstörung [24]. Beteiligt sind die zerebralen Strukturen von Amygdala, Striatum, orbitofrontalem und motorischem Kortex, Hirnstamm und Hypothalamus [25].

Akute neuronale Schädigung (Neuroglukopenie)

Pathophysiogie

In der neuroglukopenischen Phase kommt es im Gehirn zunächst zu einer sich ausbreitenden Depolarisierung („spreading depression“) mit einer Beeinträchtigung neuronaler Funktionen. Bei weiter sinkendem Angebot von Glukose und energiereichen Phosphaten kumulieren exzitatorische Aminosäuren, sodass nach ca. 10–30 min irreversible nekrotische Parenchymschäden auftreten [2, 15]. Isoelektrizität im Elektroenzephalogramm („Nulllinie“ im EEG) tritt unterhalb von Glukosewerten um 1,39 mmol/l (25 mg/dl) auf. Bedeutsam für die Reversibilität der Schäden ist neben dem Ausmaß auch die Dauer der hypoglykämischen Exposition. Besonders hypoglykämiesensitive zerebrale Areale sind der Hippocampus, der Inselkortex, temporale und frontale Areale des Kortex, die Corona radiata, das Centrum semiovale und die Basalganglien, wo sich im Magnetresonanztomogramm (MRT) in der Hypoglykämie entsprechende Signalveränderungen zeigen können (s. Abschn. „Zerebrale Diagnostik bei akuter Hypoglykämie“).

Klinische Symptome

Die Symptome der Neuroglukopenie bzw. akuten hypoglykämischen Enzephalopathie treten erst unterhalb von Blutglukosekonzentrationen um 2,78 mmol/l (50 mg/dl) auf und bestehen aus Störungen von Konzentration, Koordination, Gleichgewicht, Sehfähigkeit, Sprache und Motorik. Bei weiterem Abfall oder Persistenz der Hypoglykämie kommt es zu fokalen oder generalisierte Anfällen sowie zu schweren Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma [19].

Medizinhistorisch ist die hypoglykämische Enzephalopathie bemerkenswert, weil sie Anfang des 20. Jh.s therapeutisch in Form des provozierten „Insulinschocks“ in der Behandlung von Psychosen unter ähnlichen pathophysiologischen Vorstellungen wie bei der späteren Elektrokrampfbehandlung im Sinne eines zerebralen „Neustarts“ eingesetzt wurde.

Fokale zerebrale Symptome können als primärer Schlaganfall fehldiagnostiziert werden

Angesichts des diffusen enzephalopathischen Schädigungsmechanismus der Hypoglykämie ist es erstaunlich, dass es nicht nur zu den beschriebenen generalisierten zerebralen Symptomen kommt, sondern auch zu fokalen zerebralen Symptomen – insbesondere Halbseitenlähmungen, Aphasien und Hirnstammsyndromen. Diese könnten auf lokale mikrozirkulatorische Komplikationen der Hypoglykämie zurückzuführen sein und werden nicht selten als primärer „Schlaganfall“ fehldiagnostiziert, zumal auch frühe MRT-Befunde des Gehirns bei Hypoglykämien ischämische Hirnparenchymschäden imitieren können (s. Abschn. „Zerebrale Diagnostik bei akuter Hypoglykämie“). Obwohl die Glukosebestimmung zur Routinediagnostik akuter neurologischer Symptome gehört, wird sie doch bei schlaganfallsuggestiven Konstellationen immer wieder vergessen.

Zerebrale Diagnostik

Differenzialdiagnostische Probleme bei der Zuordnung neurologischer Symptome – insbesondere schwerer Bewusstseinsstörungen – zu einer Hypoglykämie können auftreten, wenn beispielsweise Diabetespatienten nach unklarer Symptomdauer mit mittlerweile normalen Glukosewerten aufgefunden werden. Hier ist eine umfangreiche Ausschlussdiagnostik unter Einbeziehung von klinischem Befund und seiner Dynamik, EEG, Liquordiagnostik und zerebraler Bildgebung unumgänglich.

Im MRT lassen sich bei schwerer Hypoglykämie hyperintense Signalauffälligkeiten in den oben genannten vulnerablen Arealen v. a. in diffusionsgewichteten Sequenzen („diffusion-weighted imaging“, DWI; Abb. 1) als Ausdruck eines zytotoxischen Ödems nachweisen – bei gleichzeitig hypointensem „apparent diffusion coefficient (ADC) map“. In den T2-“fluid-attenuated-inversion-recovery“(FLAIR)-Sequenzen sind initial meist keine hyperintensen Demarkierungen sichtbar [1, 18, 21, 23].

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Abb. 1

Fokale hyperintense symmetrische Läsionen in den diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographieaufnahmen als Ausdruck eines zytotoxischen Ödems während schwerer Hypoglykämien im Hippocamus (a; mit freundlicher Genehmigung aus [21]) und hinterem Balken (b; mit freundlicher Genehmigung aus [23])

Neben kortikalen Läsionsmustern können im hypoglykämischen Koma auch flächige Schädigungsmuster der weißen Substanz gesehen werden, die denen von Enzephalopathien bei Anoxie, Methanol- oder Drogenintoxikation ähneln ([20, 21]; Abb. 2). Der Grund für die interindividuell unterschiedlichen pathologischen Läsionserscheinungen bei hypoglykämischer Exposition ist nicht geklärt.

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Abb. 2

Diffuse hyperintense Läsionen in den diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographieaufnahmen im Bereich der weißen Substanz als Ausdruck einer zytotoxischen Schädigung während schwerer Hypoglykämie. (Mit freundlicher Genehmigung aus [20])

Eine positive prognostische Bedeutung haben rückläufige Diffusionsrestriktionen bzw. die Nichtentwicklung von T2-FLAIR-Signalstörungen in MRT-Kontrollaufnahmen [1] und das Betroffensein von weniger als 3 Hirnarealen [18].

In der Hälfte der Fälle bilden sich parallel zur klinischen Besserung die Diffusionsrestriktionen im DWI-MRT weitgehend oder vollständig zurück [1, 9]. Nicht nur klinisch, sondern auch im MRT können Hypoglykämien einen ischämischen Schlaganfall imitieren: In der DWI-Aufnahme finden sich dann vereinzelt einseitige oder einseitig akzentuierte Diffusionsrestriktionen (Abb. 3; [5, 8]).

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Abb. 3

Leicht signalhyperintense Läsion (Pfeil) in der linken Capsula interna in der diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographieaufnahme (gleichzeitig hypointens im „apparent diffusion coefficient map“) bei ausgeprägter Hypoglykämie (1,33 mmol/l, 24 mg/dl) als Zeichen eines zytotoxischen Ödems. (Aus [8])

Prognose

Schwerste, länger anhaltende Hyopglykämien führen ähnlich wie eine generelle zerebrale Hypoxie z. B. nach kardiopulmonaler Reanimation zu zerebralen Defektzuständen mit persistierender reaktionsloser Wachheit („unresponsive wakefulness“), ein Zustand der bislang als „apallisches Syndrom“ oder „persistent vegetative state“ bezeichnet wurde.

Einzelne leichte Hypoglykämien führen nicht zu pathologischen Veränderungen in der klinischen Bildgebung und nicht zu neurologischen Residuen. Mit funktionellen Bildgebungsverfahren wie beispielsweise der MR-Spektroskopie oder der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) lassen sich jedoch auch hier regionale zerebrale Veränderungen von Perfusion und Metabolismus im Rahmen der Hypoglykämiegegenregulation darstellen, die bei rezidivierenden Hypoglykämien in längerfristig veränderten Regulationsmustern resultieren [27]. Beim Ausbleiben hypoglykämischer Stimulationen sind diese reversibel.

Auswirkungen von rezidivierenden Hypoglykämien

Grundsätzlich könnten rezidivierende Hypoglykämien zerebrale Adaptationsvorgänge mit klinischen Auswirkungen bedingen. Diese zeigen sich bei Vergleichen der Wirkung insulininduzierter Hypoglykämien bei Menschen mit und ohne Diabetes [12]. Einerseits induzieren rezidivierende moderate Hypoglykämien neuroprotektive Effekte durch einer höhere zerebrale Hypoglykämietoleranz und geringere neuronale Schäden bei nachfolgenden schweren Hypoglykämien [31]; andererseits geht dieser „Trainingseffekt“ mit einer niedrigeren Kalibrierung der Hypoglykämiewahrnehmungsschwelle einher, was zu vermehrten schweren „neurotoxischen“ Hypoglykämien führt [14].

Langfristiges Risiko für kognitive Störungen und Demenz

Allein wegen des gesicherten erhöhten mikro- und makroangiopathisch vermittelten zerebrovaskulären Risikos bei Diabetespatienten durch Hyperglykämien [“odds ratio“ (OR) 2–3] wäre die Entwicklung kognitiver Defizite bis hin zur vaskulären Demenz zu erwarten. Allerdings könnten auch rezidivierende Hypoglykämien – zumindest bei schwerer Ausprägung – durch additive neuronale Schäden z. B. im gedächtnisrelevanten Hippocampus durch die im Abschn. “Akute neuronale Schädigung (Neuroglukopenie)“ erläuterten Mechanismen einen solchen kognitiven Abbau verursachen. Diese grundsätzliche Schädigungsmöglichkeit wird durch Fallberichte bestätigt, bei denen häufige und schwere Hypoglykämien zu Veränderungen von Persönlichkeit und Kognition führten [13].

Neben den zytotoxischen Schädigungsmechanismen bei der Hypoglykämie könnten prothrombotische Veränderungen und Endothelschädigungen zerebrale Mikrozirkulationsstörungen bedingen und so auch mithilfe vaskulärer Pathomechanismen zur Demenzentwicklung beitragen [39]. Für diese Annahme spricht die erhöhte vaskuläre Morbiditätsrate unter Hypoglykämien in der Studie Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE, [40]). Die Überlappung von Mechanismen mit zerebralem Schädigungspotenzial unter Hyper- und Hypoglykämie macht es methodisch schwer, deren jeweils exklusiven Verursachungsanteil an kognitiven Defiziten in klinischen Studien zu erfassen. Dies erklärt möglicherweise widersprüchliche Studienergebnisse zum Zusammenhang zwischen Hypoglykämie und Demenz.

Generelle Assoziation zwischen Diabetes und Demenz

In Metaanalysen konnte weitgehend konsistent gezeigt werden, dass ältere Patienten mit einem Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes ein etwa doppelt so hohes Demenzrisiko aufwiesen [4, 6]. Dieser Zusammenhang zeigte sich sowohl für „unspezifizierte“ Demenzen ohne nähere bildgebende oder neuropathologische Charakterisierung als auch jeweils einzeln für die beiden häufigsten Demenzformen, nämlich für die vaskuläre Demenz (VaD) und überraschenderweise ebenso für die neurodegenerative Demenzform vom Alzheimer-Typ (DAT). Während die genannten zerebrovaskulären Schädigungsmechanismen durch die Hyperglykämie und Insulinresistenz beim Diabetes pathophysiologisch plausibel und auch belegbar sind, ist die neurodegenerative Schädigung des Diabetes nicht lückenlos geklärt. Diskutiert werden u. a. inflammatorische Mechanismen, oxidativer Stress, Erhöhung des Alzheimer-relevanten β-Amyloids durch „advanced glycation end products“ (AGE), Faltungs- und Abbauanomalien der in die Alzheimer-Krankheit involvierten Proteine durch eine erhöhte „zerebrale Insulinresistenz“ und eine erhöhte genetische Vulnerabilität [4].

Aus epidemiologischen Daten kann das dem Diabetes zuzuschreibende absolute Risiko für die Entwicklung einer Demenz bei Typ-2-Diabetes-Patienten je nach Ausprägung des Diabetes und dessen Komorbidität mit 4–25%, für die Unterformen der DAT mit 4–8% und der VaD mit 17–40% veranschlagt werden [6].

Verantwortlich für widersprüchliche Ergebnisse zum Thema Hypoglykämie und Demenz sind Probleme der wissenschaftlichen Evaluation kausaler Zusammenhänge zwischen Demenz und Diabetes v. a. durch die jeweiligen Komorbiditäten und vielfältigen Interaktionen beider Erkrankungen. So können Auswirkungen einer Demenz im Rahmen eines veränderten Ernährungs- und Bewegungsverhaltens mehr oder weniger diabetogen wirken. Zudem waren die kognitiven Messinstrumente und Evaluationen in den Studien sehr unterschiedlich differenziert und reichten von einfachen Befragungen über grobe Testverfahren (z. B. Mini Mental State Examination, MMSE) bis hin zu mehrdimensional differenzierten neuropsychologischen Testbatterien. Die Erfassung von Diabetes, Demenz und Hypoglykämien beruhte teilweise lediglich auf Patienten- oder Arztangaben in der Krankenakte. Was die Aussagekraft von Ergebnissen anlangt, ist es zudem wichtig, die Lebensphase und Dauer der hypoglykämischen Exposition zu berücksichtigen.

Hypoglykämie als ein weiterer potenzieller Faktor der Demenzentstehung

In etlichen Übersichtsarbeiten zum Zusammenhang zwischen Diabetes und Demenz wird meist nur die Rolle der Hyperglykämie und ihrer Faktoren an der Demenzentstehung differenziert betrachtet [4]. Hier ist die Hypoglykämie als verursachender Faktor einzufügen (Abb. 4).

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Abb. 4

Potenzielle Mechanismen der Demenzentstehung bei Diabetes mellitus. (Adaptiert nach [4])

Kognitiv relevante funktionelle und strukturelle zerebrale Veränderungen beim Typ-1-Diabetes

In den vielen Querschnitt- und wenigen Längsschnittstudien an Typ-1-Diabetes-Patienten in jugendlichem und mittlerem Alter musste versucht werden, die Frage funktioneller zerebraler Veränderungen durch Hypoglykämien mithilfe differenzierter neuropsychologischer Messungen unterschiedlicher Teilleistungsbereiche zu klären, da in diesem Alter kognitive Störungen vom klinisch beurteilbaren Ausmaß einer Demenz – anders als im späteren Manifestationsalter des Typ-2-Diabetes – so gut wie nicht vorkommen [26, 35]. Dabei fanden sich in einigen Leistungsbereichen Unterschiede, für die zunächst rezidivierende Hypoglykämien angeschuldigt wurden (Tab. 1). Mögliche strukturelle zerebrale Veränderungen wurden mithilfe von Bildgebungsverfahren erfasst.

Tab. 1

Beeinträchtigte kognitive und neuropsychologische Leistungsbereiche bei Typ-1-Diabetes-Patienten

Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit

Gedächtnisleistungen

Aufmerksamkeit

Psychomotorische Leistungen

Motorische Geschwindigkeit

Vokabular

Allgemeine Intelligenz

Visuokonstruktive Leistungen

Somatosensorische Funktionen

Exekutivfunktionen

Zerebrale Schädigungsmuster durch Hyperglykämie vs. Hypoglykämie

Einige Querschnittsstudien an Patienten in jungem und mittlerem Alter fanden bei vermehrten Hypoglykämien niedrigere Leistungen in der Intelligenz [28] und Aufmerksamkeit, im Kurzzeit- und räumlichen Gedächtnis [34] sowie im Problemlösungsverhalten [38]. Aus diesen und anderen Studien ließ sich errechnen, dass bei 5 oder mehr schweren Hypoglykämien mit einer am Intelligenzquotienten (IQ) gemessenen kognitiven Beeinträchtigung von 5 bis 6 Punkten zu rechnen sei [11, 22]. Allerdings lässt sich in der Interpretation von Querschnittsstudien die „umgekehrte“ kausale Beziehung nicht ausschließen, dass nämlich ein niedrigerer IQ zu mehr Hypoglykämien – beispielsweise durch schlechtere Therapie-Compliance – führen könnte.

Insgesamt waren jedoch kognitive Defizite und auffällige zerebrale MRT-Veränderungen wie niedrigere Hirnvolumina, Parenchymläsionen und Schädigungen der weißen Substanz weitaus deutlicher mit hyperglykämischen Organkomplikationen wie Polyneuropathie und Retinopathie assoziiert als mit hypoglykämischen Episoden [34]. Magnetresonanztomographieuntersuchungen mit morphometrischen Analysen der weißen und grauen Substanz bei diabetischen Kindern zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, u. a. auch zu den nichtdiabetischen Zwillingen, dass bei hyper- und hypoglykämischen Stoffwechselbelastungen mit unterschiedlichen morphologischen Veränderungen zu rechnen ist. Auch fanden sich zwischen Hyper- und Hypoglykämien unterschiedliche testpsychologische Beeinträchtigungsmuster: So waren bei 5- bis 16-jährigen Kindern mit Typ-1-Diabetes [29, 30] Hyperglykämien, aber nicht Hypoglykämien mit Defiziten verbaler Intelligenz assoziiert, während Hypoglykämien mit schlechterer Wiedergabe gelernter Informationen und Defiziten im räumlichen Vorstellungsvermögen einhergingen. Diese Beobachtungen sprechen dafür, dass Hyper- und Hypoglykämien unterschiedliche Hirnregionen schädigen, mit der Folge unterschiedlicher neuropsychologischer Schädigungsprofile und -muster. In den hirnmorphologischen Analysen fielen bei rezidivierenden Hypoglykämien interessanterweise nicht nur atrophische, sondern auch hypertrophische Veränderungen, beispielsweise im Hippocampus [16], auf. Diese könnten das Ergebnis reaktiver oder kompensatorischer neuronaler oder gliöser Veränderungen auf die Hypoglykämien oder Ausdruck einer vorgezogenen Entwicklungsakzeleration sein.

Fehlender Nachweis kognitiver Defizite in Langzeitlängsschnittstudien

Gegen eine Verursachung von kognitiven Defiziten durch Hypoglykämien bei Typ-1-Diabetes-Patienten sprechen die Ergebnisse der 3 Längsschnittstudien Stockholm Diabetes Intervention Study (SDIS, 1994), Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1993) und Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC, 2007).

In der schwedischen SDIS-Studie [33] an 102 Typ-1-Diabetes-Patienten zeigte sich nach 7,5 Jahren in der intensiv behandelten Gruppe trotz einer höheren Rate an schweren Hypoglykämien (1,1 vs. 0,4 Episoden/Jahr und Patient) kein Unterschied in den allerdings eher grobmaschig angelegten neuropsychologischen Tests. In der DCCT-Studie [36] an 1441 Patienten wurde im prospektiv nach 2, 5 und 7 Jahren in den mithilfe einer ausgefeilten neuropsychologischen Testbatterie mit 8 unterschiedlichen kognitiven Funktionsbereichen gemessenen kognitiven Leistungen ebenfalls kein Zusammenhang zu aufgetretenen schweren Hypoglykämien gefunden. Allerdings hatten nur wenige – nämlich 23 der Untersuchten – mehr als 5 schwere Hypoglykämien erlitten. Auch die Weiterverfolgung dieser Patienten im Rahmen der EDIC-Studie [17] fand über die Beobachtungszeit von 18 Jahren keinen Zusammenhang zwischen Hypoglykämien und kognitiven Defiziten. Während der gesamten Beobachtungszeit wurden insgesamt 1355 schwere Hypoglykämien dokumentiert, 896 davon bei 262 Patienten in der intensiv behandelten Gruppe und 459 in der konventionell behandelten Gruppe. Es fand sich eine Korrelation schlechterer neuropsychologischer Testergebnisse mit höheren HbA1c-Werten, sodass sich auch hieraus schlussfolgern ließe, dass nicht die Hypoglykämien, sondern eher die schlechtere Glykämiekontrolle zu kognitiven Defiziten führt.

Diese positiven Studienergebnisse, bei denen die Typ-1-Diabetes-Patienten nur bis in die maximal mittlere Lebensphase, in denen eine sehr niedrige Demenzprävalenz besteht, beobachtet werden, lassen es nicht ausschließen, dass sich in den typischen Phasen der Demenzmanifestation im höheren Lebensalter ein Zusammenhang mit Hypoglykämieepisoden in vorausgegangenen Lebensjahrzehnten nachweisen lässt.

Kognitive Auswirkung beim Typ-2-Diabetes

Bei Typ-2-Diabetes-Patienten sind die Mechanismen der zerebralen mikro- und makroangiopathischen Schädigung durch Hyperglykämie und Insulinresistenz morphologisch klar belegt. Über die Auswirkungen von Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes-Patienten könnte spekuliert werden,

- dass entweder die geringere Rate an schweren Hypoglykämien im Vergleich zu Typ-1-Diabetes-Patienten ein geringes dementogenes Potenzial hat,

- dass andererseits das Gehirn eines älteren Typ-2-Diabetes-Patienten allein schon aufgrund der häufiger vorhandenen zerebrovaskulären oder neurodegenerativen Vorschädigungen eine höhere Vulnerabilität gegenüber Hypogklykämien aufweisen könnte.

Einen Zusammenhang zwischen Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetes-Patienten und einer Demenzentwicklung postulieren die Autoren einer großen retrospektiven Beobachtungsstudie von Krankenversicherten über 2 Jahrzehnte an 16.667 Typ-2-Diabetes-Patienten [37]. Bei 8,8% der Patienten ereignete sich mindestens eine hypoglykämische Episode, und insgesamt erkrankten 11% an einer Demenz. Bei 250 Patienten lagen sowohl eine Demenz als auch mindestens eine Hypoglykämieepisode vor. Bereits das einmalige Auftreten einer Hypoglykämie erhöhte das Demenzrisiko signifikant. Bei 2 Episoden war das Risiko um 80% erhöht, und 3 oder mehr Ereignisse führten fast zu einer Demenzverdoppelung (Tab. 2). Das absolute Risiko, eine Demenz zu erleiden, stieg bei den Diabetespatienten rechnerisch nach einer schweren Hypoglykämieepisode jährlich um 2,4%. Auch unter Berücksichtigung von potenziell konfundierenden Faktoren wie HbA1c, Inanspruchnahme medizinischer Leistungen usw. sowie entsprechender statistischer Adjustierung änderten sich die Ergebnisse nicht. Ein positiver Zusammenhang zwischen Hypoglykämie und Demenz wurde auch aus der „Edinburgh Typ-2-Diabetes Studie“ [3] berichtet.

Tab. 2

Hypoglykämien und Demenzrisiko bei Typ-2-Diabetes-Patienten. (Nach [37])

Anzahl hypoglykämischer Episoden

„Hazard ratio“ (HR) für Demenz

95%-Konfidenzintervall

0

1

1

1,16

1,10–1,49

2

1,80

1,37–2,36

≥ 3

1,94

1,42–2,64

Auch wenn diese Studien auf den ersten Blick dafür sprechen, dass rezidivierende Hypoglykämien beim Typ-2-Diabetes-Patienten in einer kognitiven Beeinträchtigung resultieren, könnte die festgestellte statistische Assoziation anders oder sogar umgekehrt interpretiert werden:

1. Vermehrte Hypoglykämien in fortgeschrittenen Diabetesstadien könnten lediglich einen Surrogatparameter einer schlechten hyperglykämischen Stoffwechsellage darstellen, für die anerkanntermaßen ein Demenzrisiko besteht.

2. Subklinische oder diskrete kognitive Störungen im Vorfeld und bei der Entwicklung einer Demenz könnten zu einer Beeinträchtigung der „zerebralen Komponente“ der Hypoglykämiewahrnehmung und Gegenregulation führen, was die erhöhte Rate registrierter schwerer Hypoglykämien erklären könnte.

3. Die Demenz könnte die Diabetestherapie beeinträchtigen und z. B. durch schlechtere Patienten-Compliance in mehr Hypoglykämien münden.

Schlechtere Patienten-Compliance bei Demenz kann zu mehr Hypoglykämien führen

Die letztere Überlegung wird durch Ergebnisse aus 3 Studien gestützt. So traten bei den Teilnehmern der ADVANCE-Studie mit deutlicher initialer kognitiver Beeinträchtigung bis hin zur Demenz (MMSE-Score ≤ 23) Hypoglykämien mit 12% doppelt so häufig auf wie bei den kognitiv unbeeinträchtigten Patienten mit 6% [10]. Auch nach multiplen Adjustierungen blieb dieser Zusammenhang bestehen. In einer entsprechenden Analyse der Studie Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD, [32]) fanden sich ebenfalls bei Patienten im schlechtesten kognitiven Tertil im initialen Digital Symbol Substitution Test (DSST) Score mehr als doppelt so viele Hypoglykämieepisoden wie bei den Patienten im besten Tertil (2,9% pro Person und Jahr vs. 1,21%). Die Strenge der Diabeteseinstellung hatte keinen Einfluss auf diesen Zusammenhang.

Schließlich zeigte die prospektive Fremantle-Studie [7], dass sich bei zwei Dritteln der 33 Patienten mit kognitivem Abbau keine schwereren Hypoglykämieepisoden ereignet hatten und sich auch umgekehrt nur bei einem von 5 Patienten mit schwerer Hypoglykämie eine kognitive Verschlechterung einstellte. Eine vorbestehende Demenz dagegen verdreifachte das Risiko für eine Hypoglykämie und war 4-mal so häufig mit einer schlechten Medikamenten-Compliance korreliert.

Fazit für die Praxis

  • Jede schwere Hypoglykämie mit Symptomen der Neuroglukopenie kann das Gehirn im Einzelfall nachhaltig schaden.

  • Da bei Typ-1-Diabetes-Patienten eher Hyper- als Hypoglykämien langfristig zu kognitiven Beeinträchtigungen führen, ist die optimale Glykämiekontrolle anzustreben.

  • Ältere Patienten mit einem Typ-2-Diabetes weisen ein 1,5- bis 2-fach erhöhtes Demenzrisiko auf – sowohl für VaD als auch DAT.

  • Da vorbestehende kognitive Defizite bei älteren Typ-2-Diabetes-Patienten das Risiko für schwere Hypoglykämien erhöhen, sind Strategien zu deren Vermeidung anzustreben.

  • Eine Vermeidung von schweren Hypoglykämien bei Diabetespatienten ist nicht nur aus Gründen der Demenzprävention, sondern allein wegen der damit verbundenen erhöhten vaskulären Sterblichkeit anzustreben. Dies rechtfertigt jedoch keine „Laissez-faire-Einstellung“ in der Diabeteseinstellung, da Hyperglykämien sehr viel eindeutiger mit dem Risiko für einen kognitiven Abbau belastet sind.

  • Sowohl „zu wenig“ als auch „zu viel“ Glukose ist nachteilig für das Gehirn (U-Kurve).

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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