Der Diabetologe

, Volume 8, Issue 5, pp 377–385

Typ-1-Diabetes

Topics 2011

Authors

    • Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und AngiologieStädt. Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen
Leitthema

DOI: 10.1007/s11428-011-0854-1

Cite this article as:
Siegmund, T. Diabetologe (2012) 8: 377. doi:10.1007/s11428-011-0854-1
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Zusammenfassung

Im Jahr 2011 und Anfang 2012 wurde eine Reihe hoch interessanter Beiträge zum Thema Typ-1-Diabetes veröffentlicht. In der vorliegenden Übersicht werden „Top-Publikationen“ aus den Bereichen Epidemiologie, Prävention, Insulintherapie, Insulinpumpentherapie, sensorunterstützte Pumpentherapie (SUP) und neue Therapieoptionen vorgestellt. Die hohe Zahl wegweisender Publikationen war in den Themenbereichen Prävention und SUP auffällig. Zum Thema Prävention wurden überwiegend Arbeiten auf dem Gebiet der Tertiärprävention publiziert. Die Ergebnisse zeigten keine Heilung, jedoch häufig eine Progressionshemmung. Die Publikationen im Bereich der SUP belegen die Überlegenheit dieser Therapieform im Vergleich zur klassischen intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) bzw. Pumpentherapie ohne Sensor, wenn der Sensor möglichst häufig getragen wird. Die Gesamtheit der vorliegenden Studien deutet darauf hin, dass sich diese Therapieform zum neuen Goldstandard bei Typ-1-Diabetes entwickeln kann.

Schlüsselwörter

HbA1cInsulinAutoantikörperInfusionspumpenMonitoring

Type 1 diabetes

Topics 2011

Abstract

In 2011 and the beginning of 2012 several exciting papers in the field of type 1 diabetes were published. This review selects the top publications in the fields of epidemiology, prevention, insulin therapy, insulin pump therapy, sensor-augmented pump therapy and new therapeutic options. Especially in the areas of type 1 diabetes prevention and sensor-augmented pump therapy, 2011 was a year with groundbreaking publications. Most papers in the prevention field were published on tertiary prevention projects. The results revealed a slowing down of disease progression but not healing of the disease. Publications in the field of sensor-augmented pump therapy showed superiority compared to multiple daily injections or classic pump therapy in cases where the sensor wear times were high. The currently available studies indicate that sensor-augmented pump therapy could be the future gold standard therapy for patients with type 1 diabetes.

Keywords

HbA1cInsulinAutoantibodiesInfusion pumpsMonitoring

Der Typ-1-Diabetes betrifft als Autoimmunerkrankung mehrere Millionen Menschen weltweit. Ist die Diagnose gestellt, bedarf es der lebenslangen Insulintherapie. Auch Häufigkeit und Schwere der möglichen Folgeerkrankungen haben immense Bedeutung. Weitreichende neue Einsichten in die Ursachen sowie neue Ansätze bei der Therapie, am Menschen und insbesondere auch am Tiermodell entwickelt, können die Zukunft des Patienten mit Typ-1-Diabetes maßgeblich beeinflussen.

Epidemiologie

Die zurzeit relevanteste Arbeit zur Inzidenz des Typ-1-Diabetes stammt aus 2009 [21]. Analysiert wurden neue Typ-1-Diabetesfälle in 17 europäischen Ländern über einen Zeitraum von 15 Jahren (1989–2003) mit dem Ziel, weiterführende Inzidenztrends ableiten zu können, d. h., Prognosen für die Jahre 2005, 2010, 2015 und 2020 abgeben zu können (Abb. 1). Die Kernaussagen der Publikationen betreffen die deutliche Zunahme der Inzidenz des Typ-1-Diabetes um ca. 3,9% pro Jahr. Weiterhin fällt auf, dass die Zunahme in bisherigen Niedriginzidenzländern stärker ausgeprägt ist. Sie verläuft nicht linear, sondern eher exponential. Besonders betroffen sind Kinder <5 Jahren, was sich z. T. durch eine raschere Progression der Autoimmunreaktion erklären lässt. In der Diskussion stehen insbesondere fetale und postnatale „Umweltfaktoren“, die Einfluss auf Entstehung und Progression von Inselzellautoimmunität haben könnten, hierzu gehören u. a.:
  • Sektio,

  • (früh-)kindliche Ernährung,

  • Hyperglykämien in der Schwangerschaft oder

  • mütterlicher Antikörpertransfer.

Erschwerend kommt das Problem der Gewichtszunahme auch bei Kindern hinzu, sodass man in manchen Fällen überspitzt von einem „Doppeldiabetes“ (Typ-1- kombiniert mit Typ-2-Diabetes) sprechen kann, d. h., der Faktor Insulinresistenz spielt oftmals schon eine zusätzliche pathophysiologische Rolle.

In Deutschland werden sich die Neuerkrankungen pro Jahr mehr als verdoppeln

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Abb. 1

Jährliche Inzidenzraten des Typ-1-Diabetes in unterschiedlichen europäischen Ländern mit inverser Assoziation zwischen Erkrankungszunahme und bisheriger durchschnittlicher Inzidenz. (Adaptiert nach [29])

In 2011 folgte eine aktuelle Beleuchtung der Situation aus Deutschland [8]. Auf der Basis des Baden-Württemberger Diabetes-Inzidenz-Registers (DIARY) wurde anhand der zur Verfügung stehenden Daten der letzten 20 Jahre ein mathematisches Modell entwickelt, das die aktuellen Daten in Baden-Württemberg darstellen lässt, die Diabetesinzidenz vorhersagt und weitere detailliertere Einblicke in die Epidemiologie des Typ-1-Diabetes durch die Anwendung kohortenspezifischer Analysen ermöglicht. Das DIARY nimmt Kinder und Jugendliche bis zu einem Alter von 15 Jahren auf (1987–2006, n = 5108). Die mittlere nach Geschlecht und Alter standardisierte Inzidenzrate beträgt aktuell 15,3 Fälle/100.000/Jahr [95%-Konfidenzintervall (95%-KI) 14,8–15,7] in der Gruppe der unter 15-Jährigen. Die jährliche Zunahme wird mit 4,4% (95%-KI 3,9–4,9%) angegeben. Innerhalb der nächsten 20 Jahre (2007–2026) wird die Zunahme in allen Alterssubgruppen im Quadrat einer linearen Funktion ansteigen. Im Jahr 2006 betrug die gemessene Inzidenz 0,126% (95%-KI 0,121–0,132%), für 2026 wird eine Inzidenzrate von 0,265% (95%-KI 0,25–0,28%) prognostiziert. Dies bedeutet, dass es zu mehr als einer Verdoppelung der Neuerkrankungen pro Jahr kommen wird. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Zunahme der Typ-1-Diabetes-Erkrankung stärker ausfallen wird, als in der Vergangenheit angenommen. Im Speziellen steigt auch in Deutschland die Zahl der an Typ-1-Diabetes Erkrankten, insbesondere betont in den jüngeren Subaltersgruppen.

Prävention

Während des letzten Jahrzehnts hat es weitreichende neue Einsichten in die Ursachen sowie neue Ansätze bei der Therapie, am Menschen und insbesondere auch am Tiermodell entwickelt, gegeben. Diese Fortschritte werden es zukünftig ermöglichen, das Gleichgewicht zwischen regulatorischen und Effektor-T-Zellen, die das Erkrankungsrisiko, die Aktivierungsdauer und die Erkrankungsgeschwindigkeit bestimmen, weiterzuverstehen. Zusammenhänge und aktuelle Ansätze werden in der herausragenden Übersichtsarbeit von Bluestone et al. [2] dargestellt.

Im Bereich des Typ-1-Diabetes können folgende vorbeugende Maßnahmen unterschieden werden:
  • Primärprävention,

  • Sekundärprävention und

  • Tertiärprävention.

Bei der Primärprävention erfolgt die Maßnahme an genetisch prädisponierten Personen ohne bisherigen Autoantikörpernachweis, bei der Sekundärprävention an Risikopersonen mit einem positiven Nachweis von Typ-1-assoziierten Autoantikörpern, und bei der Tertiärprävention wird die Intervention bei bereits manifestierter Erkrankung vorgenommen. Ideal wären die Möglichkeiten der Primär- oder Sekundärprävention, da hier die Chance auf „Vermeidung“ der Erkrankung am größten ist [17].

Im „Diabetes Prevention Trial of Type 1 Diabetes“ wurde der Langzeiteffekt einer oralen Insulingabe auf die Entwicklung/Manifestationsverzögerung eines Typ-1-Diabetes überprüft [27]. Die jährliche Rate an Diabetesmanifestationen betrug in der Insulingesamtkohorte 7,4%/Jahr, in der Kontrollgesamtkohorte 8,2%/Jahr [“hazard ratio“ (HR) 1,125, 95%-KI 0,837–1,511; p = 0,436). In der Hochrisikosubgruppe [Insulinautoantikörper (IAA) ≥ 80 nU/ml] betrug die Manifestationsrate 7,7%/Jahr, in der Kontrollgruppe 10,1%/Jahr (HR 1,384, 95%-KI 0,995–1,925; p = 0,052). Der absolute Benefit der oralen Insulinbehandlung bezüglich der Manifestationsverzögerung betrug 2,2 Jahre bei den antikörperpositiven Hochrisikopatienten. Wird jedoch isoliert die Zeitspanne nach Beendigung der Behandlung betrachtet, ergibt sich eine zunehmende Annäherung der Manifestationsrate beider Gruppen; am Ende geht die Signifikanz verloren. Problem der Studie war, dass aufgrund von Rekrutierungsschwierigkeiten der Antikörpereinschlussschwellenwert von initial IAA > 80 nU/ml abgesenkt wurde. Der angedeutete Benefit ging somit in der Gesamtgruppe verloren. Daher kann nur spekuliert werden, ob dieser Ansatz zumindest bei Subgruppen erfolgreich sein könnte.

In der BABYDIET-Studie [11] wurde der Frage nachgegangen, ob eine „Ernährungsintervention“ in Form einer späten Einführung von Gluten bei genetisch prädisponierten Personen zu einer reduzierten β-Zell-Autoimmunität führen kann. Während der ersten 3 Jahre entwickelten sich die Kinder in beiden Gruppen (Kontrollgruppe: frühe vs. späte Exposition) in Bezug auf Größe und Gewicht vergleichbar. Die Entwicklung von Transglutaminaseantikörpern betrug in der Kontrollgruppe 14%, in der Interventionsgruppe 4%, p = 0,1. Elf Kinder in der Kontrollgruppe und 13 Kinder in der Interventionsgruppe entwickelten Inselzellantikörper (Dreijahrerisiko 12 vs. 13%, p = 0,6). Drei Kinder in der Kontroll- und 4 Kinder in der Interventionsgruppe (späte Exposition) entwickelten einen Typ-1-Diabetes, somit ergab sich kein signifikanter Unterschied. Eine späte Glutenexposition ist zwar sicher, zeigte somit jedoch keinen Benefit in Bezug auf ein reduziertes Diabetesrisiko im genetischen Hochrisikokollektiv.

Medikamentenstudien beziehen sich aktuell auf die Tertiärprävention. Die Publikationsliste in 2011 wurde überwiegend durch Studien, bei denen mithilfe antientzündlicher, gegen Immunzellen gerichteter Ansätze eine Progressionshemmung erreicht werden sollte, angeführt. In keiner Studie konnte das Fortschreiten gestoppt werden. Lediglich zeigte sich eine Progressionshemmung der bereits manifestierten Erkrankung; in wenigen Fällen konnte für manche Therapieoptionen auch gar kein Nutzen nachgewiesen werden.

Ein interessanter Ansatz wird aktuell mit Abatacept, einem ein sog. selektiven T-Zell-Kostimulationsmodulator, verfolgt [19]. Naive T-Zellen (Tn) erkennen β-Zell-Antigene der antigenpräsentierenden Zelle (APC), um Effektorzellen zu werden (Th1). Dies erfolgt durch Kostimulation von CD28 auf T-Zellen mit CD80 oder CD86 auf APC. Aktivierte Th-1-Zellen aktivieren wiederum B-Zellen und die Antikörperproduktion. Abatacept (CTLA-4-Lg) verhindert das „priming“ naiver T-Zellen, indem es die Kostimulation mit CTLA-4 moduliert (Kompetition mit CD28). In eine doppelblinde randomisierte kontrollierte Studie wurden manifestierte Typ-1-Diabetiker aufgenommen. Die Teilnehmer erhielten Abatacept oder Placabo i.v. an den Tagen 1, 14, 28 und dann monatlich, insgesamt 27-mal über 2 Jahre. Primärer Endpunkt waren C-Peptid-Konzentrationen („area under the curve“, AUC) nach einem „Mixed-meal“-Toleranztest nach 2-jähriger Studiendauer. Insgesamt nahmen 112 Patienten teil. Die C-Peptid-Konzentration unter Abatacept, verglichen mit Placebo, war nach 2 Jahren um 59% erhöht (95%-KI 6,1–11,2). Der Vorteil war über die gesamte Studiendauer nachweisbar. Umgerechnet in die zeitliche Verzögerung der Progression ließen sich somit 9,6 Monate „Zeitgewinn“ nachweisen (95%-KI 3, 47–15, 6; Abb. 2). Nebenwirkungen waren selten, insbesondere keine erhöhte Infektrate. Insgesamt zeigte sich eine klare Progressionsverzögerung der Erkrankung.

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Abb. 2

Verlauf der mittleren C-Peptid-Konzentration im „Mahlzeitenbelastungstest“ in der Abatacept- (blau) und in der Placebogruppe (rot). (Adaptiert nach [19])

In einer weiteren Studie in der Tertiärprävention wurde mithilfe des Anti-CD3-Antikörpers Teplizumab überprüft, ob die Substanz die Fähigkeit bei neu manifestierten Typ-1-Diabetikern besitzt, den Insulinbedarf effektiv und sicher zu reduzieren [25]. Allerdings ergaben sich hier nach 1 Jahr keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Lediglich in der Subgruppe der Kinder fand sich hinsichtlich der C-Peptid-Konzentration eine verzögerte Progression der Erkrankung. Darüber hinaus wurden weitere Medikamentenstudien publiziert [5, 28].

Die CTLA4-Modulation ist eine vielversprechende Therapieoption

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass beim Einsatz von Anti-CD3-Antikörpern der größte Effekt bei frühem Therapiebeginn, bei Kindern und in höheren Dosen zu verzeichnen war. Vielversprechend scheint die neue Therapieoption der CTLA4-Modulation. Hier ergaben sich positive Ansätze mit signifikant verzögertem C-Peptid-Verlust. Eine immunspezifische Intervention, die sog. GAD65-Antigentherapie zeigte sich ebenso nicht oder nicht ausreichend effektiv [14] wie die Exposition zu Insulin (oral oder auch nasal); hier sind allenfalls nur mäßige Erfolge zu verzeichnen [10]. Somit ist man von einer Heilung noch weit entfernt. Es bestehen jedoch Hoffnungen, dass der Einsatz in einem früheren Stadium, d. h. zunächst bei der Sekundärintervention, oder aber auch die Kombination verschiedener Therapieoptionen deutlich bessere Ergebnisse bringen wird.

Insulintherapie

In einer Übersichtsarbeit über zukünftige Optionen basaler Insulinsubstitution wurden aktuelle Entwicklungen im Basalinsulinsegment vorgestellt [26]. Als Erstes dieser Insuline ist die Zulassung von Insulin degludec (IDeg, NovoNordisk) Ende 2012 zu erwarten. IDeg hat eine deutlich längere Wirkdauer als bisher verfügbare Insuline. Phase-2-Studien zeigten eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit wie Insulin glargin bei reduzierter Hypoglykämierate (Typ-1-Diabetes). Phase-3-Studien scheinen dies zu bestätigen, insbesondere bei Typ-1-, z. T. auch bei Typ-2-Diabetes. Die Fa. Biodel hat 2 lang wirksame Insuline in präklinischer Erprobung. Eines davon ist eine modifizierte Form des Insulin glargin, ein „BIOD-adjustable insulin“ in einer lang-, mittel- und kurz wirksamen Variante (auch mischbar). Das zweite Insulin ist ein „BIOD-smart basal insulin“, ein „intelligentes“ Insulin, das abhängig von der Blutglukosekonzentration wirken soll. Die Fa. Eli Lilly entwickelt ebenfalls ein neues Basalinsulin (Phase-2-Studie), dessen Ergebnisse bisher noch nicht publiziert wurden. Eine neue Basaloption des Herstellers Sanofi, SAR161271 scheint in der weiteren Entwicklung gestoppt worden zu sein. Als komplett neue Option sind die „Patch“-Pumpen der Fa. CeQur zu beachten, die neben einer fixen Basalrate auch „einfache“ Boli ermöglichen (Reservoir maximal 300 E, tragbar 3 Tage). Dieser Pumpentyp ist zunächst für Patienten mit Typ-2-Diabetes, bisher mit der intensivierten konventionellen Insulintherapie (ICT) behandelt, gedacht. Dieser Ansatz scheint vielversprechend, da diese Pumpen nicht mit bisherigen Pumpen vergleichbar sind. Der bessere Begriff ist Infusor mit Bolusoption, ohne komplexe Technik. Somit ist denkbar, dass manche Patienten mit Typ-2-Diabetes von einer solchen „günstigen“ Pumpenvariante profitieren könnten. Erste Zulassungsstudien haben 2011 begonnen.

Hinsichtlich der neuen „Basaloptionen“ sind weitere Studien notwendig, um einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu den bisherigen Optionen nachzuweisen. Insbesondere spannend werden die Analysen und Ergebnisse zum Kosten-Nutzen-Effekt sein.

Insulinpumpentherapie

Zum Thema Pumpentherapie scheint besonders eine Publikation von großem klinischen Interesse, die sich mit dem Problem unklar erhöhter, stark schwankender oder nichtvorhersagbarer Nüchternblutzuckerwerte primär bei Patienten mit Typ-1-Diabetes befasst. Vor einigen Jahren stand die nächtliche Hypoglykämie an erster Stelle der „vermuteten“ Ursachen morgendlich schwankender oder erhöhter Blutzuckerwerte. Zunehmend rücken jedoch Zusammensetzung und Menge des Abendessens hinsichtlich Kohlenhydrat(KH)-, Fett- und Eiweißanteil in den Vordergrund.

In einem neuen Ansatz wird den 3 Hauptnahrungsbestandteilen KH, Fette und Eiweiß ein blutzuckersteigernder Effekt eingeräumt [20]. So gibt es nicht mehr nur Brot- bzw. Kohlenhydrateinheiten (BE/KE), sondern auch sog. Fett-Protein-Einheiten (FPE). Die Ergebnisse einer Studie, die dieser Therapieoption nachgeht, kommt aus dem pädiatrischen Bereich. Hierbei wurden 26 junge Pumpenträger mit Typ-1-Diabetes (Alter ∅ 15 Jahre) randomisiert in eine Interventionsgruppe (Insulindosisberechnung nach KH sowie nach FPE) oder eine Kontrollgruppe (Insulindosisberechnung nach KH-Menge). Eine standardisierte Pizzamahlzeit (45 g KH= 180 kcal, Fett/Protein= 400 kcal) wurde gegessen, und über 6 h wurden die Konzentrationen von Glukose, C-Peptid sowie Glukagon bestimmt. Die Insulindosis in der Kontrollgruppe wurde klassisch nach BE-Faktoren BE berechnet und als Standardbolus abgegeben. In der Interventionsgruppe wurde die Insulindosis nach −BE-Faktoren BE+BE-Faktoren FPE berechnet, das Insulin für die KH sofort abgegeben, für das Fett/Protein verzögert über 6 h. Folgender Algorithmus wurde vorgeschlagen:

1 FPE= 100 kcal wird bezüglich der Insulindosierung wie eine BE/KE berechnet: 1 FPE= 100 kcal = 3-h-Bolusverzögerung,

2 FPE= 200 kcal = 4-h-Bolusverzögerung,

3 FPE= 300 kcal = 5-h-Bolusverzögerung,

4 FPE= 400 kcal = 8-h-Bolusverzögerung.

In der Kontrollgruppe (nur KH-Berechung) kam es nach 120–360 min zu einem Blutzuckeranstieg, das Maximum lag bei 240 min: 60,2 vs. −3,0 mg/dl (p = 0,04), ohne signifikante Unterscheide bei C-Peptid oder Glukagon.

Die Autoren folgern, dass eine gemischte Mahlzeit zu einem effektiven Blutzuckeranstieg 4–6 h nach Nahrungsaufnahme führt, der bei der Insulindosisberechnung in Form der Berücksichtigung durch sog. FPE optimiert werden kann. Wenngleich die Studie und auch die Interpretation der Ergebnisse kritisch hinterfragt werden können, scheint dieser Ansatz für nicht wenige Patienten viel versprechend. Weitere Studien werden benötigt, um die Wertigkeit der Insulinberechnung gerade auch beim Erwachsenen zu überprüfen.

In der Praxis zeigt die Berücksichtung der Fett-Protein-Einheiten bei „Problempatienten“ außerordentliche Erfolge.

Idealerweise zu steuern/prüfen ist das Vorgehen mit einer kontinuierlichen Glukosemessung. Voraussetzung ist die Insulinpumpentherapie, da nur hier die Möglichkeit besteht, einen „dualen“ Bolus über viele Stunden verabreichen zu können; dies ist ein wichtiger Vorteil gegenüber der ICT. Auch Anfang dieses Jahres wurde eine Arbeit publiziert, in der die Insulinmenge „automatisiert“ anhand eines Algorithmus berechnet wird, da der zu betreibende Aufwand deutlich höher ist als eine reine Insulinberechnung nach BE [1].

Sensorunterstützte Pumpentherapie

Seit nun mittlerweile über 10 Jahren ist das kontinuierliche Glukosemonitoring verfügbar. Breites Wissen hierüber und regelhafte Anwendung sind in Deutschland allerdings noch immer erstaunlich selten. Seit Kurzem steht auch Literatur zur praktischen Anwendung zur Verfügung [24]. Die Zahl der Daueranwender wächst stetig, ist mit aktuell ca. 500 überwiegend Typ-1-Diabetikern in Deutschland jedoch noch recht gering. Hauptursache für die aktuelle Situation ist sicherlich die nur seltene Kostenübernahme durch die Krankenkassen. Die Studien der letzten Jahre, beginnend in 2006, haben zunehmend mehr Evidenz hinsichtlich einer Verbesserung des HbA1c erbracht [7, 12, 15, 23]. Die HbA1c-Verbesserung ist umso ausgeprägter, je höher der Ausgangs-HbA1c-Wert und je höher die Tragefrequenz des Sensors sind.

Der „reine“ Sensoreffekt bei einem Ausgangs-HbA1c-Wert von 10% beträgt ca. 0,9%.

Bei besseren HbA1c-Werten nimmt zwar die Effektivität bezüglich der HbA1c-Senkung ab (z. B. noch ca. 0,3% bei einem Ausgangs-HbA1c-Wert von 6,7%), der günstige Effekt auf die Glukosevariabilität beleibt jedoch bestehen. Im normnahen HbA1c-Bereich wird ein großer Vorteil bei der Reduktion der Hypoglykämierate, auch der schweren Hypoglykämien, deutlich. Diese Daten werden in einer ersten großen Metaanalyse unterstrichen [22]. Weiterhin gibt es erste Hinweise, dass die kontinuierliche Glukosesensormessung zumindest bei Patienten mit Typ-1-Diabetes auch kosteneffektiv sein dürfte [16].

Aus 2011 sind insbesondere 3 weitere interessante Publikation folgende Themen betreffend zu erwähnen: Effektivität der SUP im Vergleich zur ICT, weiterer Schritt in Richtung des „closed-loop“ durch eine schwellenwertglukosegetriggerte Basalratenabschaltung und erste effektive Ansätze eines Closed-loop bei schwangeren Patientinnen mit Typ-1-Diabetes.

Die erste Studie ist die Sensor-Augmented Pump Therapy for A1c Reduction (STAR3) Trial, deren erste Daten 2010 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden [3]. Es handelt sich um eine zunächst für 1 Jahr geplante Studie, in die 485 Patienten (329 Erwachsene and 156 Kinder) aufgenommen worden waren. Die Vortherapie war eine ICT; die Randomisierung erfolgte dann in eine SUP-Gruppe, bzw. die Kontrollgruppe führte die ICT fort. Unter der SUP kam zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c ohne Zunahme der Hypoglykämierate. Die hier vorgestellte Arbeit [4] berichtet nun über die Daten der Verlängerung der Studie um weitere 6 Monate, bei der die ehemalige Kontrollgruppe (ICT-Patienten) per „cross-over“ nun auf eine SUP eingestellt wurde. Als Ergebnis zeigte sich zum einen, dass die bisherige Interventionsgruppe (SUP-Patienten) das Niveau des verbesserten HbA1c-Werts behielt und zum anderen dass die von ICT auf SUP per Cross-over „geswitchten“ Patienten nun ebenfalls eine signifikante Verbesserung des HbA1c erreichten (8,0 ≥ 7,6%, p < 0,001; Abb. 3).

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Abb. 3

HbA1c-Werte im Verlauf der ersten 12 Monate mit anschließendem „cross-over“ der ICT-Patienten auf sensorunterstützte Pumpentherapie (Monate 12 bis 18). MDI „multiple daily injection“ (mehrfache tägliche Injektionen), SAT „sensor-augmented pump“ (sensorunterstützte Pumpentherapie). (Adaptiert nach [30])

Der positive Effekt einer SUP hält mindestens 18 Monate an. Zudem zeigt sich, dass trotz optimierter ICT die Umstellung auf SUP eine weitere signifikante Verbesserung der Stoffwechsellage nach sich zieht.

Die zweite Studie beschäftigt sich mit der sog. Insulinbasalratenabschaltung unter SUP. Die schwere Hypoglykämie stellt nach wie vor eine große Hürde bei der Erreichung glykämischer Ziele dar. Unter der Insulinpumpentherapie ist es möglich, die Rate an schweren Hypoglykämien im Vergleich zur ICT deutlich zu reduzieren. Eine weitere Reduktion wird durch die Anwendung einer kontinuierlichen Glukosemessung möglich. Die neueste Generation von Insulinpumpen verfügt über die Möglichkeit, die Insulinzufuhr abhängig von einem zuvor definierten Glukoseschwellenwert zu stoppen, besser gesagt: für 2 h zu pausieren. Diese Option wird „low glucose suspend“ (LGS) genannt. Die hier vorgestellte Studie ist die erste zu diesem Thema publizierte Untersuchung, die mit 21 Patienten (Alter 10,8 ± 3,8 Jahre, HbA1c 7,8 ± 1,1%) den aktuellen Algorithmus einer Paradigm®-Veo-Insulinpumpe überprüfte [6]. Zwei Wochen ohne LGS-Funktion folgten 6 Wochen mit LGS-Funktion. Ziel war die Erfassung hypoglykämischer Ereignisse [Gewebeglukosekonzentration <3,9 mmol/l (<70 mg/dl), LGS-Schwellenwert, Insulinunterbrechung über 2 h]. Insgesamt wurden 1298 LGS-Alarme/Aktivierungen registriert, wovon 853 Alarme <5 min andauerten. Es wurden 42% der Alarme > 5 min nach weniger als 30 min beendet, während 24% der Alarme die vollen 2 h andauerten. Während der Phase SUP+LGS wurde die Anzahl an Hypoglykämien signifikant reduziert [<3,9 mmol/l (< 70 mg/dl), 1,27 ± 0,75 vs. 0,95 ± 0,49, p = 0,01; ≤2,2 mmol/l (≤ 40 mg/dl), 0,28 ± 0,18 vs. 0,13 ± 0,14, p= 0,005). Die mittlere Gewebeglukosekonzentration änderte sich nicht [8,05±1,28 vs. 8,21±1,05 mmol/l (145 ± 23 vs. 148 ± 19 mg/dl)]. Schwere Hypoglykämien oder Ketoacidosen traten nicht auf. Die Studie belegt, dass die Rate an Hypoglykämien mithilfe einer LGS-Funktion weiter reduziert werden kann, ohne die Komplikationsrate zu erhöhen.

Mit der „abschaltbaren Basalrate“ bei zu niedrigen Gewebeglukosewerten ist ein weiterer Schritt in Richtung eines „closed loop“ erfolgt.

Im letzten Jahr fand sich auch eine Zunahme an Publikationen zu in Erprobung befindlichen Closed-loop-Algorithmen. Hierzu wurde z. B. mit dem „Model-predictive-control“(MPC)-Algorithmus ein Closed-loop-System an schwangeren Typ-1-Patientinnen (n = 10, durchschnittliches Alter 31 Jahre, durchschnittliche Diabetesdauer 19 Jahre, durchschnittlicher Body-Mass-Index 24 kg/m2) getestet und zwar sowohl in der Frühschwangerschaft (12–16 SSW) wie auch in der Spätschwangerschaft (28–32 SSW, [18]). Hierbei wurde der per kontinuierlichem Glukosemonitoring bestimmte Wert alle 15 min von einer „study nurse“ in den MPC-Algorithmus eingegeben und die basale Insulinabgabe entsprechend der Vorgaben umgesetzt.

Gemessen wurde die Zeit, die im Blutglukosezielbereich [3,5–7,8 mmol/l (63–140 mg/dl)], darüber [>7,8 mmol/l, >10 mmol/l (> 140 mg/dl, > 180 mg/dl)] und darunter [<3,5 mmol/l, <2,8 mmol/l (< 63 mg/dl, < 50 mg/dl)] verbracht wurde. Während der Closed-loop-Insulinabgabe betrug die durchschnittliche Plasmaglukosekonzentration 117 mg/dl [6,5 mmol/l, Variationsbreite 5,59–8,59 mmol/ (100,8–154,8 mg/dl)] in der Frühschwangerschaft und bei 126 mg/dl [6,99 mmol/l, Variationsbreite 6,09–7,79 mmol/l (109,8–140,4)] in der Spätschwangerschaft. Es befanden sich 84% der nächtlichen Blutzuckerwerte in der Frühschwangerschaft und 100% in der Spätschwangerschaft im Zielbereich. In der Frühschwangerschaft waren 7% der nächtlichen Werte >7,8 mmol/l (> 140 mg/dl), in der Spätschwangerschaft 0%. Glukosewerte <3,5 mmol/l (<63 mg/dl) traten praktisch nicht auf.

Mit dem MPC-Algorithmus konnte während der Schwangerschaft in der Nachtphase unter Closed-loop-Bedingungen der Blutzucker sicher im Zielbereich geführt werden. Allerdings bedarf es noch großer Anstrengungen, auch postprandiale Blutzuckerverläufe optimal zu gestalten (Abb. 4).

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Abb. 4

Plasmaglukosekonzentrationsraten und Insulininfusionsraten in der frühen (schwarz) und späten Schwangerschaft (grau). (Adaptiert nach [31])

Weitere Therapieoptionen

Therapieeffekte bei Typ-2-Diabetes sind mittlerweile für die verschiedenen Optionen aus dem Bereich der Inkretintherapie zunehmend besser erforscht. Der Nutzen bei Typ-1-Diabetes hingegen ist zum Großteil noch unklar. In Publikationen, einschließlich Übersichtarbeiten, werden die potenziellen Effekte mithilfe verschiedener Studienansätze beleuchtet. Neben tierexperimentellen Arbeiten an der „Non-obese-diabetic“(NOD)-Maus mit Hinweisen auf immunomodulatorische, antiinflammatorische und β-Zell-regeneratorische Effekte ergaben sich auch Hinweise für mögliche günstige Effekte beim Menschen, wie z. B. Verzögerung der Manifestation, Progressionshemmung bis hin zur Reversion eines neu manifestierten Diabetes. Auch gibt es Hinweise auf positive Effekte von „Glucagon-like-peptide-1“(GLP1)-Analoga bzw. Dipeptidylpeptidase-4(DPP4)-Hemmern bei inselzelltransplantierten Patienten.

Exemplarisch werden 2 Arbeiten vorgestellt. Bei der Ersten wurde eine 4-wöchige Therapie mit Liraglutid zusätzlich zu Insulin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mit (positives C-Peptid, n = 10) und ohne β-Zell-Restfunktion (n = 19) durchgeführt [13]. Alle C-Peptid-positiven Patienten erhielten Insulin+Liraglutid, die C-Peptid-negativen Teilnehmer wurden per Zufall in 2 Gruppen (Insulin+Liraglutid und Insulinmonotherapie) randomisiert. Vor Therapiebeginn und am Ende der Studie erfolgten Messungen mithilfe eines kontinuierlichen Glukosemonitorings. Mahlzeiten und körperliche Aktivität wurden standardisiert durchgeführt. Unter anderem wurden die Insulindosis, HbA1c-Wert, Zeitdauer der Blutglukosekonzentration < 3,9 mmol/l (< 70 mg/dl), > 10 mmol/l (> 180 mg/dl) sowie zwischen 3,9–10 mmol/l (70–180 mg/dl) evaluiert. Bei C-Peptid-positiven Patienten reduzierte sich die Insulindosis von 0,50 ± 0,06–0,31 ± 0,08 E/kgKG pro Tag (p < 0,001), bei C-Peptid-negativen Patienten von 0,72 ± 0,08 auf 0,59 ± 0,06 E/kgKG pro Tag (p < 0,01). Unter der Insulinmonotherapie blieb die Insulindosis unverändert. Die Insulindosisreduktion korrelierte mit der β-Zell-Restfunktion. In beiden Liraglutidgruppen verbesserte sich der HbA1c-Wert, jedoch im Vergleich zur Insulinmonotherapie nicht signifikant (−0,26 ± 0,1 und − 0,47 ± 0,15 vs. − 0,18 ± 0,1%; p = 0,7 und p = 0,12). Bei den C-Peptid-positiven Patienten konnte die Zeit mit Blutzuckerwerten < 3,9 mmol/l von 3 auf 1 h reduziert werden (p < 0,03). Achtzehn von 19 Patienten verzeichneten eine Gewichtsabnahme von 2,3 ± 0,3 kgKG; p < 0,001). Nahezu alle Liraglutidpatienten gaben gastroenterologische Nebenwirkungen an. Die Therapie mit Liraglutid bei Typ-1-Diabetes verbesserte die HbA1c-Kontrolle nicht signifikant und reduzierte den Insulinbedarf.

In der zweiten Arbeit wurde erstmals die Effektivität von Sitagliptin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes überprüft [9]. In einer Publikation aus 2008 gab es erste Hinweise, dass unter einem DPP4-Hemmer günstige Effekte auf den Blutzucker nachweisbar sind und auch postprandiale Glukagonspiegel (hier unter Vildagliptintherapie) niedriger ausfallen. An dieser 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Pilot-cross-over-Studie nahmen 20 Erwachsene mit Typ-1-Diabetes teil; sie erhielten jeweils über 4 Wochen Sitagliptin oder Placebo. Dann wurde auf die jeweils andere Substanz gewechselt. Überprüft wurden die 2-h-postprandialen Blutzuckerwerte sowie die 24-h-AUC in einer kontinuierlichen Sensormessung, HbA1c-Wert, Fructosamingehalt und die Insulindosis.

Beide Glukoseparameter (2-h-Glukose und AUC) zeigten unter Sitagliptingabe trotz reduzierter Gesamtinsulindosis signifikante Verbesserungen. Auch andere Glukoseparameter verbesserten sich. Hierzu gehörten die mittlere Blutglukosekonzentration (− 0,6 mmol/l, −11 mg/dl, p < 0,012) und die verbrachte Zeit im Bereich des Zielglukosebereichs zwischen 4,4 und 7,8 mmol/l (80 und 140 mg/dl).

Sitagliptin wies günstige Effekte auf verschiedene Parameter der Blutzuckereinstellung auf. Größere Studien sind jedoch notwendig, um Mechanismen und auch das klinische Outcome besser beurteilen zu können.

Fazit für die Praxis

  • Im Gebiet des Typ-1-Diabetes sind die aktuell größten Veränderungen bzw. Innovationen in Teilbereichen erkennbar, die die Zukunft des Patienten mit Typ-1-Diabetes bestimmen werden.

  • Dies sind die Weiterentwicklungen im Bereich der Glukosesensorik bis hin zu ersten vielversprechenden Ergebnissen mit Closed-loop-Systemen.

  • Ein großes Problem betrifft die Pharmakokinetik der aktuell verfügbaren kurz wirksamen Insuline, die zwar eine adäquate Glukosesteuerung ohne Nahrungsaufnahme ermöglicht, jedoch weiterhin ein erhebliches Problem nach Nahrungsaufnahme darstellt. Doch auch hier sind neue Therapieoptionen bereits in der Vorbereitung, sodass in den nächsten 5 Jahren weitere erhebliche Verbesserungen erwarten werden können.

  • Etwas länger wird es für durchschlagende Erfolge in der Prävention der Erkrankung dauern. Zwar sind Teilerfolge nachweisbar, jedoch wird der Einsatz von Immunmodulatoren voraussichtlich früher stattfinden zu müssen als im Stadium der Tertiärprävention. Zudem werden möglicherweise erst die Kombinationen verschiedener dieser Therapieoptionen den Durchbruch bringen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor führt für verschiedene nationale und internationale Pharmaunternehmen Forschungsvorhaben durch, hält Vorträge und nimmt an Advisory Boards teil.

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