Der Diabetologe

, Volume 4, Issue 4, pp 266–271

Nutzen und Risiko der medikamentösen Adipositastherapie

Authors

    • Diabetes Klinik Bad Nauheim GmbH, Kerckhoff-Campus für Herz- und Gefäßmedizin
    • Abteilung Innere Medizin I und Klinische ChemieUniversitätsklinikum Heidelberg
  • J. Tafel
    • Abteilung Innere Medizin I und Klinische ChemieUniversitätsklinikum Heidelberg
    • Medizinische Klinik II, Main-Taunus-Kliniken
Leitthema

DOI: 10.1007/s11428-008-0224-9

Cite this article as:
Hamann, A. & Tafel, J. Diabetologe (2008) 4: 266. doi:10.1007/s11428-008-0224-9
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Zusammenfassung

Entsprechend den aktuellen Leitlinien sind Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie Grundlage einer Behandlung von Adipositas. Wird damit innerhalb von 3–6 Monaten das angestrebte Ziel einer Gewichtsabnahme von zunächst 5% nicht erreicht, so kann zusätzlich eine adjuvante Pharmakotherapie in Erwägung gezogen werden. Dies setzt bei den zu behandelnden Patienten einen BMI ≥30 kg/m2 oder einen BMI ≥27 kg/m2 bei gleichzeitig vorhandenen Komorbiditäten, wie Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie oder Hypertonie, voraus. Gegenwärtig stellen Orlistat, Sibutramin und Rimonabant die möglichen Optionen für eine medikamentöse Adipositastherapie dar. Diese Substanzen bewirken eine moderate Gewichtsabnahme und eine Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils. Langzeitdaten zu Nutzen und Risiko existieren bisher nicht. Unterschiedliche Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen sind von wesentlicher Bedeutung für den differenzialtherapeutischen Einsatz. Weitere neue Substanzgruppen befinden sich in klinischer oder präklinischer Entwicklung.

Schlüsselwörter

AdipositasDiabetesPharmakotherapieOrlistatSibutraminRimonabant

Benefits and risks of pharmacotherapy of obesity

Abstract

According to current guidelines, diet, exercise and behavioral therapy are the basics for any treatment of obesity. If this does not result in a weight loss of 5% within 3--6 months, specific pharmacotherapy can be used in addition to lifestyle intervention. Treated patients should have a BMI ≥30 kg/m2 or at least a BMI ≥27 kg/m2 plus accompanying comorbidities, such as type 2 diabetes, dyslipidemia or hypertension. Orlistat, sibutramine and rimonabant are presently available options for the pharmacotherapy of obesity. These compounds result in moderate weight reduction and improvement of cardiovascular risk profile. No long-term data regarding benefit and risk are available to date. Different side effect profiles of the various compounds need to be considered before their use. Other potential new drugs for the pharmacotherapy of obesity are currently in clinical or preclinical development.

Keywords

ObesityDiabetesPharmacotherapyOrlistatSibutramineRimonabant

In Deutschland sind etwa 2/3 der erwachsenen Bevölkerung übergewichtig (BMI ≥25 kg/m2), bei etwa 20% besteht eine Adipositas (BMI ≥30 kg/m2). Das relative Risiko für Begleiterkrankungen bzw. Mortalität steigt mit zunehmendem BMI sowie insbesondere dem Vorhandensein einer abdominalen Adipositas. Die Kriterien für die Initiierung einer Gewichtsreduktion sind in den aktuellen evidenzbasierten Leitlinien festgehalten, die unter Federführung von Experten der Deutschen Adipositas-Gesellschaft (DAG) und der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) erstellt wurden [5] (Tab. 1).

Bereits ein Gewichtsverlust von 5–10% verringert signifikant Risikofaktoren und Komorbiditäten

Nicht die meist unrealistische Normalisierung des Körpergewichts ist Ziel einer Adipositastherapie, sondern bei den meisten Patienten wird zunächst ein moderater Verlust von 5–10% des Ausgangsgewichtes angestrebt. Daraus resultiert zumeist schon eine signifikante Verbesserung begleitender Risikofaktoren bzw. eine Linderung von Komorbiditäten. Da unter den zahlreichen Begleiterkrankungen der Adipositas die engste Assoziation zum Typ-2-Diabetes besteht, wird eine diabetische Stoffwechsellage bzw. das Risiko für die Manifestation eines Typ-2-Diabetes besonders von einer Gewichtsreduktion profitieren, was durch entsprechende Studien gut dokumentiert ist [8, 9, 16].

Tab. 1

Indikationen für die Therapie von Adipositas [5]

Indikationen für eine Behandlung übergewichtiger/adipöser Menschen sind:

– BMI ≥30 kg/m2 oder

– Übergewicht mit einem BMI zwischen 25 und 29,9 kg/m2 und gleichzeitiges Vorliegen

     übergewichtsbedingter Gesundheitsstörungen (z. B. Typ-2-Diabetes, Hypertonie) oder

     eines abdominalen Fettverteilungsmuster oder

     von Erkrankungen, die durch Übergewicht verschlimmert werden, oder

     eines hohen psychosozialen Leidensdrucks

Strategien und Qualitätskriterien für die Therapie von Adipositas

Basis jeder Therapie sind Beratung und Schulung bezüglich kalorienreduzierter Ernährung mit vermindertem Fettanteil, Anleitung und Motivation zu vermehrter körperlicher Bewegung sowie verhaltenstherapeutische Hilfestellungen zur langfristigen Stabilisierung von veränderter Lebensweise und erzielter Gewichtsreduktion [5]. Beträgt die mit einem solchen Basisprogramm erzielte Gewichtsabnahme nicht mindestens 5% in 3–6 Monaten, so kann alternativ zu rigideren Methoden der Ernährungstherapie, z. B. dem Einsatz einer Formuladiät, die adjuvante Gabe eines Medikaments in Erwägung gezogen werden (Tab. 2).

Tab. 2

Indikationen für die medikamentöse Therapie von Adipositas [5]

Die Indikation für eine zusätzliche Pharmakotherapie zur Gewichtssenkung kann unter folgenden Voraussetzungen gestellt werden:

–   Patienten mit BMI ≥30 kg/m2, die mit dem Basisprogramm keinen ausreichenden Erfolg hatten, d. h. keine Gewichtsabnahme >5% innerhalb von 3–6 Monaten oder Wiederzunahme des Gewichts in dieser Zeit

–   Patienten mit BMI ≥27 kg/m2, die zusätzlich gravierende Risikofaktoren und/oder Komorbiditäten aufweisen und bei denen die Basistherapie nicht erfolgreich war

Auch pharmakologische Therapiestrategien sollten an Qualitätskriterien gemessen werden, wie sie für ambulante Behandlungsprogramme formuliert wurden [6]. Bezogen auf die Ergebnisqualität ist daher zu fordern, dass unter einer Kombination von Lebensstilintervention und pharmakologischer Therapie ein Jahr nach Beginn mindestens 50% der Patienten eine Gewichtsabnahme von wenigstens 5% und mindestens 20% der Patienten eine Gewichtsabnahme von wenigstens 10% aufweisen sollten. Dieses sollte sich analog zu einer „Intention-to-treat-“ (ITT-)Analyse bei klinischen Studien nicht nur auf diejenigen Patienten beziehen, die ein Medikament über die gesamte Beobachtungszeit einnehmen, sondern alle Patienten beinhalten, bei denen die Pharmakotherapie begonnen wurde. Nur so wird das Verhältnis von therapeutischem Nutzen, Nebenwirkungen und Therapieabbrüchen bzw. Therapieversagen adäquat abgebildet. Neben der Gewichtssenkung sollte die pharmakologische Therapie ebenso wie jedes andere Adipositasprogramm zu eine Verbesserung assoziierter Risikofaktoren, wie Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie und Hypertonie, führen.

Medikamente mit günstigem Effekt auf das Körpergewicht

Zahlreichen Medikamente greifen in ungünstiger Weise in die Regulation des Körpergewichts ein, beispielsweise durch eine Steigerung des Appetits, durch eine Verminderung des Energieverbrauchs oder durch die Förderung von Lipogenese bzw. Fettzelldifferenzierung. Hierzu zählen trizyklische Antidepressiva, atypische Neuroleptika, verschiedene Betablocker sowie aus der Gruppe der Antidiabetika Insulin, Sulfonylharnstoffe, Glinide und Glitazone. Ebenso gibt es aber auch Präparate, die eine Verminderung des Körpergewichts begünstigen, obgleich ihr Einsatz nicht primär für die Behandlung von Adipositas indiziert ist. Hierzu zählen die Antidepressiva Fluoxetin und Bupropion sowie das Antiepileptikum Topiramat.

Unter den oralen Antidiabetika wird bei der Gabe von Metformin bzw. Acarbose häufig eine leichte Gewichtsreduktion beobachtet.

Der Effekt von Metformin auf die Prävention des Diabetes im „Diabetes Prevention Program“ (DPP) fiel insbesondere bei Individuen mit einem BMI ≥35 kg/m2 besonders günstig aus, verbunden mit einer leichten Gewichtsabnahme [8]. Formal besteht jedoch keine Zulassung von Metformin für die Indikationen Prädiabetes oder Adipositas, sodass die Verordnung von Metformin mit dem vornehmlichen Ziel der Gewichtsreduktion bei Nicht-Diabetespatienten als „Off-label-Einsatz“ zu werten ist. Dieses gilt sinngemäß auch für das subkutan zu applizierende Antidiabetikum Exenatide, das nicht nur über den Inkretin-Effekt eine Absenkung von Blutglukose und HbA1c, sondern infolge der hemmenden Effekte auf Appetit und Magenentleerung auch eine Gewichtsreduktion von 2–5 kg bewirkt. Interessanterweise deutet die vorhandene Datenlage auf eine kontinuierliche Verringerung des Körpergewichts auch über 6–12 Monate hinaus hin, während es bei den für die Indikation Adipositas zugelassenen Pharmaka nach dieser Zeit zumeist zu keiner weiteren Gewichtsabnahme kommt [2].

Orlistat

Unter den aktuellen Optionen in der medikamentösen Adipositastherapie führt der Lipaseinhibitor Orlistat zu einer verminderten Resorption von Fett aus dem Darmlumen und fördert so die Gewichtsabnahme. Dieser Wirkmechanismus geht bei erhöhtem Fettverzehr zwangsläufig mit vermehrten gastrointestinalen Nebenwirkungen einher, wie gesteigerter Stuhldrang, Steatorrhö und Meteorismus. Darüber hinaus kann die Substanz eine verminderte Resorption der fettlöslichen Vitamine (A/D/E/K) verursachen.

Ein Vergleich des Effekts einer hypokalorischen Ernährung und zusätzlicher Gabe von Orlistat 3-mal 120 mg oder Placebo zeigte in einer ersten großen Studie 1998 bei den mit Orlistat behandelten Personen einen zusätzlicher Gewichtsverlust von 4,2 kg über ein Jahr [14]. Die Gewichtsreduktion nach 12 Monaten unterscheidet sich nur marginal von dem Effekt, der bereits nach 6 Monaten erzielt war. Die Stabilisierung des reduzierten Körpergewichts unter einer im weiteren Verlauf eukalorischen Ernährung wird durch Orlistat ebenfalls begünstigt.

Eine aktuelle Metaanalyse zeigt unter der Behandlung mit Orlistat im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche Gewichtsabnahme von 2,9 kg bzw. 2,9% des Ausgangsgewichtes [11]. In der XENDOS-Studie konnte durch die Gabe von Orlistat das Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes bei adipösen Individuen um 37% gesenkt werden [14]. Bei manifesten Diabetespatienten fällt in einer Metaanalyse die Gewichtsabnahme mit 2,3 kg bzw. 2,6% unter der Einnahme von Orlistat etwas geringer aus als bei Nicht-Diabetespatienten [11]. Trotz dieser im Vergleich zu den unten genannten Substanzen geringeren Wirkung auf das Körpergewicht bei Diabetes lässt sich dennoch im Mittel ein klinisch relevanter Effekt auf den HbA1c beobachten, welcher bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit mindestens 5 kg Gewichtsabnahme unter der Einnahme von Orlistat sogar um über 1% gesenkt wird [12].

Bei den publizierten Studien findet sich unter Orlistat bei ITT-Analyse jedoch eine mittlere Gewichtsreduktion von mindestens 5% bei deutlich weniger als 50% der behandelten Patienten. Die publizierten Daten zeigen ebenso wie bei anderen Antiadiposita auch für Orlistat eine erhebliche individuelle Variabilität der therapeutischen Effekte.

Grundsätzlich kommt der Gewichtsreduktion im ersten Monat der medikamentösen Therapie eine hohe prädiktive Bedeutung für den Effekt nach 6 oder 12 Monaten zu.

Nach einem Monat Therapie mit Orlistat können Responder schon recht zuverlässig von Non-Respondern unterschieden werden. Entsprechend findet sich auch in der Leitlinie zur Therapie der Adipositas der Hinweis, dass die medikamentöse Therapie nur fortgesetzt werden sollte, wenn die Gewichtsreduktion in den ersten 4 Wochen der Behandlung mindestens 2 kg beträgt [5]. Diese Empfehlung betrifft insbesondere den Einsatz von Pharmaka mit dem alleinigen Ziel der Gewichtsreduktion.

Die günstige Beeinflussung anderer Risikofaktoren ist bei den einzelnen Substanzen nicht in gleicher Weise an das Ausmaß der Gewichtsreduktion gekoppelt. Insofern muss im Hinblick auf den Effekt von Orlistat und anderen Antiadiposita auf assoziierte Risikofaktoren eine individuelle Nutzenabwägung getroffen werden, wenn die Gewichtsabnahme nicht nach 4 Wochen das in der Leitlinie geforderte Ausmaß erreicht. Trotz der Dauer von 4 Jahren war die oben genannte XENDOS-Studie nicht auf die Untersuchung des Effekts von Orlistat auf harte Endpunkte, wie kardiovaskuläre Ereignisse oder Tod ausgelegt, sodass hierdurch keine verlässlichen Aussagen zur Sicherheit und zum Langzeitnutzen von Orlistat getroffen werden können.

Sibutramin

Im Gegensatz zu Orlistat wirkt Sibutramin zentral. Es ist ein Wiederaufnahmehemmer von Serotonin und Noradrenalin, was zu einer Verstärkung des Sättigungsgefühls und einer Steigerung des Energieverbrauchs führt. In den zugelassenen Dosen von 10 und 15 mg einmal täglich beträgt die mittlere zusätzliche Gewichtsabnahme im Vergleich zu Placebo 4,2 kg bzw. 4,3% des Ausgangsgewichtes [11].

Sibutramin scheint bei Diabetespatienten ähnlich effektiv zu sein wie bei Nicht-Diabetespatienten. Dies wurde in einer Metaanalyse von Studien bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit einer mittleren zusätzlichen Gewichtsabnahme von 4,9 kg (5,0%) im Vergleich zu Placebo deutlich gezeigt [5]. Allerdings führt die im Vergleich zu Orlistat stärkere Gewichtsreduktion nicht zu einem ebenfalls überlegenen Effekt auf den HbA1c, der für Sibutramin bei Typ-2-Diabetes-Patienten im Mittel nur einer Verminderung um 0,28% entspricht [18] und somit niedriger ausfällt als unter der Therapie mit Orlistat [12].

In einer Studie mit Sibutramin in Kombination mit verschiedenen Strategien der Lebensstiländerung konnte nachgewiesen werden, dass die Gabe des Medikaments das Ausmaß der Gewichtsreduktion infolge Ernährungs- und Bewegungstherapie deutlich zu steigern vermag (–12,1 kg bei Sibutramin plus Lebensstilintervention, –6,7 kg bei alleiniger Lebensstilintervention) und insbesondere der alleinigen Gabe des Medikaments ohne begleitendes Programm (hier –5,0 kg) deutlich überlegen ist [19]. Aufgrund des spezifischen Wirkmechanismus ist der Einsatz von Sibutramin zur Stabilisierung einer zuvor mit anderen Strategien erreichten Gewichtsabnahme sinnvoll [1, 5]. So kann nach deutlicher Gewichtsreduktion mit Hilfe einer Formuladiät die häufig beobachtete erneute Gewichtszunahme (Yo-Yo-Effekt) durch Sibutramin gut verhindert werden [1].

Sibutramin kann verbunden mit einer Lebensstiländerung das Ausmaß der Gewichtsreduktion deutlich steigern

Sibutramin führt auch zur Verbesserung einer Dyslipidämie infolge Senkung der Triglyzeride und Steigerung des HDL-Cholesterins. Zu den Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Obstipation und Schlafstörungen. Infolge seiner stimulierenden Wirkung auf das sympathische Nervensystem führt Sibutramin zu einer leichten Erhöhung von Blutdruck und Herzfrequenz. Die Blutdrucksteigerung wird in der Regel durch die antihypertensive Wirkung der Gewichtsreduktion neutralisiert. Die Steigerung der Herzfrequenz um 3–7 Schläge/min persistiert hingegen zumeist für die Dauer der Einnahme von Sibutramin.

Ob sich das Wirkprofil von Sibutramin langfristig günstig auf kardiovaskuläre Endpunkte auswirkt, wird in der laufenden SCOUT-Studie untersucht. In diese multinationale Studie wurden über 9000 übergewichtige und adipöse Patienten mit bereits vorhandenen makrovaskulären Komplikationen oder mit Typ-2-Diabetes und mindestens einem weiteren Risikofaktor aufgenommen. SCOUT ist damit die erste prospektiv-randomisierte Langzeitstudie mit dem Ziel, den Effekt einer medikamentös unterstützten Gewichtsreduktion auf harte Endpunkte zu untersuchen.

Rimonabant

Rimonabant ist ein selektiver Antagonist am Cannabinoid-1- (CB1-)Rezeptor und vermag somit das Endocannabinoid-System zu modulieren, dessen Bedeutung für Gewichtsregulation und Stoffwechsel mit der Charakterisierung dieser neuen Substanzgruppe in den Fokus des Interesses gelangte. CB1-Rezeptoren finden sich außer im ZNS auch in vielen peripheren Organen bzw. Geweben, wie Fettgewebe, Muskulatur, Leber und Gastrointestinaltrakt. Die relative Bedeutung zentraler und peripherer Effekte für die einzelnen Teilwirkungen der Substanz ist gegenwärtig noch unzureichend charakterisiert. Grundlage für die Zulassung von Rimonabant zur Behandlung von Adipositas bzw. Übergewicht mit assoziierten Risikofaktoren war die Datenlage aus 4 großen Phase-III-Studien (RIO-Studien).

In der RIO-Europe-Studie an adipösen Patienten mit Dyslipidämie und/oder Hypertonie war die mittlere Gewichtsabnahme über ein Jahr unter 20 mg Rimonabant mit –6,6 kg sowie unter 5 mg mit –3,4 kg signifikant größer als unter Placebo mit –1,8 kg [17]. Damit ging eine Verbesserung von Taillenumfang, HDL-Cholesterin, Triglyzeriden, Insulinresistenz sowie Prävalenz des metabolischen Syndroms einher. In RIO-Europe, ebenso wie in den anderen RIO-Studien, fand sich eine deutliche Überlegenheit der Dosierung von 20 mg gegenüber 5 mg.

In der RIO-Lipids-Studie an adipösen Patienten mit unbehandelter Dyslipidämie führte die Gabe von 20 mg Rimonabant über ein Jahr zu einer mittleren zusätzlichen Gewichtsabnahme gegenüber Placebo von –6,7 kg, begleitet von einer Abnahme des Taillenumfangs (–5,8 cm; [3]). Damit gingen signifikante günstige Effekte auf andere Parameter des metabolischen Syndroms einher.

RIO-North America untersuchte Patienten 2 Jahre und wies als Besonderheit eine Re-Randomisierung der mit 20 mg Rimonabant behandelten Patienten nach einem Jahr auf. [10]. Zu diesem Zeitpunkt fand sich in dieser Gruppe eine Abnahme des Gewichts um –6,3 kg unter 20 mg Rimonabant im Vergleich zu –1,6 kg unter Placebo. Bei den im ersten Jahr mit Rimonabant behandelten Patienten stieg unter der Einnahme von Placebo im zweiten Jahr der Studie das vorher reduzierte Körpergewicht wieder auf das Niveau derjenigen Patienten an, die kontinuierlich mit Placebo behandelt wurden. Erhielten die Patienten hingegen auch im zweiten Jahr Rimonabant, so wurde der zuvor erreichte Gewichtsverlust ebenso gehalten wie die günstigen Effekte auf verschiedene metabolische Parameter.

In die zuletzt veröffentlichte Studie RIO-Diabetes wurden 1047 Typ-2-Diabetes-Patienten eingeschlossen, die unter der antidiabetischen Monotherapie mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff einen mittleren HbA1c von 7,3% aufwiesen [13]. Unter der Einnahme von 20 mg Rimonabant kam es über ein Jahr bei einer mittleren Gewichtsdifferenz von –3,9 kg zu einer Placebo-korrigierten Abnahme des HbA1c um 0,7%.

Rimonabant bewirkt in einer Dosierung von 20 mg eine deutliche Reduktion von Gewicht und HbA1c

In der SERENADE-Studie wurde über 6 Monate Rimonabant im Vergleich zu Placebo bei Typ-2-Diabetes-Patienten eingesetzt, die bisher noch keine antidiabetische Pharmakotherapie erhalten hatten. Die Ergebnisse weisen eine gute Übereinstimmung mit RIO-Diabetes auf. Der Ausgangs-HbA1c von 7,9% wurde durch 20 mg Rimonabant um 0,8% und durch Placebo um 0,3% gesenkt, entsprechend einem Nettoeffekt von –0,5%. Daten zum Blutdruck liegen ebenfalls aus allen Studien vor, wobei sich nur in RIO-Lipids und RIO-Diabetes eine signifikante Abnahme des systolischen Blutdrucks um –1,7 bzw. –2,3 mmHg fand. In der Gruppe von hypertensiven Patienten fiel die Blutdrucksenkung deutlicher aus.

In allen genannten Studien fanden sich bei Hinweise für gewichtsunabhängige Effekte von Rimonabant auf die einzelnen Stoffwechselparameter. Danach sollte die Verbesserung des Risikoprofils nicht alleine auf die Gewichtsreduktion zurückzuführen sein, was jedoch noch mittels eines prospektiven Studiendesigns zu belegen ist. Ein Charakteristikum aller RIO-Studien – ähnlich anderen Studien zur medikamentösen Adipositastherapie – ist die hohe Abbrecherquote, wobei dieses nicht nur die Verumgruppen infolge spezifischer Nebenwirkungen der untersuchten Medikamente betrifft, sondern auch die mit Placebo behandelten Individuen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Rimonabant in den RIO-Studien zählten jeweils Übelkeit, Schwindel, Arthralgie und Diarrhö sowie Stimmungsveränderungen. Hierzu zählen insbesondere depressive Störungen, Angst, Reizbarkeit sowie aggressives Verhalten. Aus diesem Grunde wurde bereits bei Zulassung darauf hingewiesen, dass das Präparat insbesondere bei depressiven Patienten nicht eingesetzt werden sollte.

Aufgrund des vermehrten Auftretens depressiver Symptome sowie von Suizidgedanken bei Patienten mit depressiven Störungen erfolgte inzwischen eine Neubewertung der Substanz durch die Zulassungsbehörden in den USA und Europa, infolge derer der Hersteller den Zulassungsantrag für Rimonabant in den USA zurückzog. In Europa, speziell in Deutschland, erfolgte aufgrund der veränderten Datenlage eine entsprechende Warnung der Ärzteschaft sowie eine Änderung der Fachinformation. In der bereits initiierten CRESCENDO-Studie soll an etwa 17.000 randomisierten Individuen mit hohem kardiovaskulären Risiko der Effekt von Rimonabant auf harte Endpunkte untersucht werden, wobei nunmehr besonderes Augenmerk auch den Nebenwirkungen auf die Psyche gelten dürfte.

Neue Strategien und aktuelle Forschung

Eine medikamentöse Senkung des Körpergewichts um deutlich mehr als 10 kg zusätzlich zur nichtmedikamentösen Therapie, was für viele Adipöse sogar noch eher dem unteren Bereich der meist überzogenen Erwartungshaltung entspricht, ist gegenwärtig nicht in Sicht. Zahlreiche Substanzen befinden sich in der präklinischen oder klinischen Entwicklung. In etlichen Phase-II- und Phase-III-Studien musste in den vergangenen Jahren jedoch bereits für mehrere Präparate entweder ein unzureichender Therapieeffekt oder aber ein nicht akzeptables Nebenwirkungsprofil festgestellt werden, sodass die Weiterentwicklung gestoppt wurde. Der Bedarf für weitere Optionen in der medikamentösen Adipositastherapie ist jedoch eindeutig gegeben.

Mehrere Hersteller haben CB1-Rezeptor-Antagonisten in der Entwicklung, wobei jedoch bisher nicht absehbar ist, ob eine der untersuchten Substanzen klinisch relevante Vorteile in Wirksamkeit oder Nebenwirkungsprofil gegenüber Rimonabant hat. Taranabant, der zur Zeit am weitesten in der Entwicklung befindliche nächste CB1-Blocker, scheint ebenso wie Rimonabant auch psychiatrische Nebenwirkungen zu verursachen. Bei der Suche nach weiteren neuen Optionen konzentriert sich die Forschung dennoch vorwiegend auf zentrale Mechanismen, mit denen Appetit und Nahrungsaufnahme vermindert werden sollen. Beispiele sind die Peptide Leptin, CNTF, PYY und Oxyntomodulin, die allesamt injiziert werden müssen [4].

Die Forschung konzentriert sich auf zentrale Mechanismen zur Verminderung von Appetit und Nahrungsaufnahme

Die bereits seit vielen Jahren verfolgten Strategien zur Steigerung der Thermogenese oder einer vermehrten Aktivierung der Lipolyse sind immer noch weit von einem klinischen Einsatz entfernt und haben vermutlich nur geringe Chancen, je als Pharmakotherapie für Adipositas zugelassen zu werden. So wird deutlich, dass es trotz aller Zurückhaltung bei der Bewertung des therapeutischen Potenzials von Orlistat, Sibutramin und Rimonabant offenbar sehr schwierig ist, potentere Pharmaka mit gleichzeitig günstigem Nebenwirkungsprofil zu entwickeln. Angesichts der oft limitierten Wirkung einer Monotherapie sollte zudem untersucht werden, welche Patienten von einer Kombination verschiedener Substanzen profitieren können. Hierzu sind bisher kaum Daten publiziert. Die z. T. erheblichen interindividuellen Unterschiede im Effekt auf das Körpergewicht könnten zudem die Forschung auf dem Gebiet der Pharmakogenetik von Adipositas motivieren. Neben den genetischen Grundlagen für die Wirksamkeit einer medikamentösen Therapie sollte schließlich auch die bessere Charakterisierung der verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten adipöser Personen Gegenstand von Studien sein.

Fazit für die Praxis

Eine Pharmakotherapie der Adipositas ist nur sinnvoll, wenn sie in ein Gesamtkonzept von Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie eingebettet ist. Durch eine adjuvante medikamentöse Therapie wird die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer Gewichtsreduktion um 5–10% signifikant erhöht. Angesichts des Nebenwirkungsprofils der einzelnen Substanzen ist eine sorgfältige Indikationsstellung und regelmäßige Überwachung der Patienten geboten. Bei Ansprechen der Therapie ist davon auszugehen, dass eine Senkung des Ausgangsgewichts um etwa 5% innerhalb von 3–6 Monaten eintritt. Dieses kann grundsätzlich mit Orlistat, Sibutramin oder Rimonabant erreicht werden, wobei das Ansprechen auf eine der medikamentösen Optionen interindividuell große Unterschiede aufweisen kann. Bei Orlistat muss insbesondere die gastrointestinale Verträglichkeit, bei Sibutramin die mögliche Wirkung auf Puls und Blutdruck und bei Rimonabant mögliche psychiatrische Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen in die differenzialtherapeutischen Überlegungen einbezogen werden. Ein möglichst zeitnahes Vorliegen von Daten aus großen Endpunktstudien zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit der medikamentösen Adipositastherapie ist für jegliche weitere Diskussion zum Nutzen dieser Strategie eine unverzichtbare Grundlage.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor hat im Rahmen von Beratertätigkeit, Durchführung klinischer Studien und/oder Vortragstätigkeit Verbindungen zu den folgenden Firmen, deren Produkte in dieser Übersicht erwähnt werden: Sanofi-Aventis, Abbott, Lilly, Roche, MSD, Takeda, GlaxoSmithKline, Novo-Nordisk.

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